Glokom Cerrahisinde Biyoçözünür Kolajen Matriks İmplantının Enkapsülasyonu Sonrası Konjonktival Bleb Fibrozisinin Patolojik Anatomik Özellikleri ve Klinik Korelasyonu

Filtran cerrahi, glokom tedavisinde en yaygın kullanılan cerrahi girişim olmaya devam etmektedir.¹ Bu cerrahi girişim ile hümör aközün drenajını kolaylaştırmak ve göz içi basıncını (GİB) düşürmek amacıyla ön kamara ile subkonjonktival boşluk arasında bir fistül oluşturulması hedeflenmektedir. Böylece hümör aköz, filtrasyon blebi olarak adlandırılan subkonjonktival bir rezervuarda birikmektedir. Cerrahi başarısızlığın başlıca nedeni, yeni drenaj yolu çevresinde aşırı fibrotik doku oluşmasıdır.^{2, 3} Bu, blebin işlevini düzgün biçimde yerine getirmesini engellemektedir.

Glokom cerrahisi, sıklıkla uzun süreli topikal ilaç kullanımı, göz damlalarındaki prezervanlar, etken maddelere karşı aşırı duyarlılık ve kuru göz hastalığının yüksek prevalansı sonucunda oluşan kronik proenflamatuvar konjonktival ortam nedeniyle profibrotiktir.² Ayrıca postoperatif dönemde dokuların proenflamatuvar sitokinler açısından zengin olan hümör aköze maruz kalması, fibroblast aktivasyonunu artırmaktadır.⁴

Fibrotik skarlaşma, aşırı ekstraselüler matriks sentezi (başlıca yoğun, organize kolajen liflerinden oluşur³) ve normalde apoptoza uğraması gereken miyofibroblastların varlığını sürdürmesi nedeniyle gelişir.² Bu fibrotik yanıtın etkin biçimde modüle edilmesi, cerrahi sonuçların iyileştirilmesi açısından büyük önem taşımaktadır.

Doku mühendisliğindeki gelişmeler, glokom cerrahisi sonrasında yara iyileşmesini modüle etmek ve skar oluşumunu azaltmak için biyoçözünür implantlar gibi alternatif stratejiler sunmuştur. Hücre proliferasyonunu nonspesifik olarak inhibe ederek belirgin oküler toksisiteye yol açabilen antimetabolitlerin aksine, bu implantlar fonksiyonel filtrasyon bleblerinin oluşumunu desteklerken toksik olmayan yan ürünlere parçalanmakta ve böylece cerrahi olarak çıkarılmalarına gerek kalmamaktadır.⁵

Ologen^® (Aeon Astron Europe B.V., Leiden, Hollanda), kolajen (%90) ve glikozaminoglikandan (%10) oluşan biyouyumlu, biyoçözünür bir implanttır.^{5, 6} Bu bileşenler üç boyutlu bir sistem haline getirilerek, iyileşme sürecinde biyolojik iskele görevi gören %95 gözenekli bir yapı oluşturmaktadır.^{7, 8, 9} Bu yapı, implant içinde fibroblast büyümesini kolaylaştırmakta ve fibroblast göçünü yönlendirerek fizyolojik koşullardakine benzer, gevşek ve rastgele düzenlenmiş bağ dokusu depozitlerinin oluşmasını sağlamaktadır.^{6, 7, 8, 9} İmplantın yara iyileşmesini modüle etmesinin altında yatan mekanizma budur.^{8, 10, 11, 12} Bununla birlikte, implantın kendisinin antifibrotik özellik taşımadığı ve bu nedenle teorik olarak subkonjonktival aralıkta sekonder bir doku reaksiyonuna yol açabileceği vurgulanmalıdır.¹³ Bu reaksiyonu önlemek ve immünojenisiteyi modüle etmek için kolajen, molekülün antijenisitesinden sorumlu N- ve C-terminal amino asit dizileri olan telopeptitleri parçalayan pepsinlerle saflaştırılmaktadır.^{10, 11, 14, 15}

İmplant kullanılarak ve kullanılmadan cerrahi yapılan hastaları karşılaştıran çeşitli olgu serilerinde, implantın diğer tekniklerin antifibrotik etkisini artırma potansiyeline ilişkin kesin sonuçlara ulaşılamamıştır (Tablo 1^{3, 7, 8, 9, 16-27} ve Tablo 2’de^{12, 15, 28-41} özetlenmiştir). Bu olgu serisinde, söz konusu biyoçözünür kolajen-glikozaminoglikan implantının fibrozisi önleyemediği ve implant çevresinde gelişen enkapsüle edici fibrotik yanıtın sonuçta cerrahi başarıyı olumsuz etkilediği dört glokom olgusu sunulmaktadır.

Olgu 1

Orta evre primer açık açılı glokomu (PAAG) olan 56 yaşındaki kadın hastaya, intraskleral Esnoper V Clip implantasyonu, subkonjonktival Ologen^® implantasyonu (6 mm×2 mm) ve subkonjonktival 0,1 mL %0,01 mitomisin C (MMC) enjeksiyonu ile birlikte non-penetran derin sklerektomi (NPDS) yapıldı. Postoperatif takipte blebte progresif düzleşme izlendi. Buna bağlı olarak GİB yükseldi ve ek antiglokom tıbbi tedavi gerekti. İlk cerrahiden bir yıl sonra hastaya cerrahi bleb revizyonu yapıldı. İntraoperatif olarak, bütünlüğü bozulmamış olan Ologen^® implantının fibrotik konjonktiva ve Tenon kapsülü ile sarılmış olduğu görüldü. Histopatolojik incelemede, kolajen matriks içinde yoğun fibrozis odakları (Şekil 1), düzensiz kolajen demetleri ve dağınık enflamatuvar hücre infiltrasyonu saptandı. Bu bulgular kronik yabancı cisim reaksiyonuna işaret ediyordu. Ayrıca implantta belirgin bir degradasyon yoktu.

Olgu 2

İleri evre PAAG tanılı 85 yaşındaki kadın hasta, tolere edilebilen maksimum topikal tedaviye rağmen GİB’in yeterince kontrol altına alınamaması nedeniyle başvurdu. Hastaya subkonjonktival MMC enjeksiyonu ve Ologen^® implantasyonu (6 mm×2 mm) ile birlikte NPDS yapıldı. Postoperatif süreçte bleb avasküler bir görünüm aldı. Kistik boşluklar gelişti ve floresein sızıntısı olduğu saptandı (Şekil 2A). Bu nedenle hastaya cerrahi bleb revizyonu planlandı. İntraoperatif olarak, Ologen^® implantının implantasyondan 18 ay sonra bütünlüğünü koruduğu ve “ring of steel” (çelik çember) reaksiyonunu andıran yoğun bir fibrotik kapsülle çevrelendiği görüldü. Bu durum Tenon kapsülünde retraksiyona yol açarak ince, avasküler bir limbal konjonktiva alanı oluşmasına neden olmuştu. Histopatolojik incelemede (Şekil 2B), Ologen^®’de çözünme olmadığı, iskele içine fibroblast göçünün minimal düzeyde kaldığı ve implant çevresinde düzenli kolajen birikiminden oluşan kalın bir duvar geliştiği doğrulandı.

Olgu 3

Diyabetik retinopati öyküsü olan 56 yaşındaki kadın hasta, primer açı kapanması glokomu nedeniyle başvurdu. Hastada antiglokom tedaviye bağlı toksisite gelişmişti ve sol gözde glokomun progrese olduğu saptandı. Bu nedenle MMC enjeksiyonu ve Ologen^® implantasyonu (6 mm×2 mm) ile birlikte NPDS yapıldı. Postoperatif dönemde bleb giderek fibrotik hale geldi ve glokom tedavisinin artırılması gerekti. İlk cerrahiden üç yıl sonra bleb revizyonu yapıldı. İntraoperatif olarak, Tenon kapsülünde meydana gelen ciddi retraksiyonun geçen üç yılda bütünlüğü bozulmayan Ologen^® matriksinin çevresinde blebi sıkıştırdığı görüldü (Şekil 3A). Histopatolojik değerlendirmede (Şekil 3B), eksojen ağ benzeri materyali (Ologen^®) çevreleyen yoğun fibrotik doku saptandı.

Olgu 4

Pigmenter glokom tanılı 53 yaşındaki kadın hasta, uzun süreli topikal antiglokom tedavi öyküsü ile başvurdu. Görme alanı progresyonu nedeniyle MMC ve Ologen^® implantasyonu (6 mm×2 mm) ile birlikte NPDS ve fakoemülsifikasyon yapıldı. Cerrahiden bir yıl sonra GİB kontrolü yeterli değildi ve hedef GİB’e ulaşmak için fibrotik blebe iki ayrı seansta iğneleme yapılması gerekmişti. Cerrahi bleb revizyonu sırasında, skleral flep ve Ologen^® implantı çevresinde yoğun bir skarlaşma reaksiyonu gözlendi. İmplant, yabancı cisim reaksiyonuna benzer biçimde enkapsüle olmuştu. Fibröz dokunun debridmanı ve rezidüel Ologen^® matriksinin çıkarılmasından sonra skleral flebi güçlendirmek amacıyla tek katlı perikard grefti kullanıldı. Histolojik incelemede, Ologen^® materyalinin çok az sayıda fibroblast içeren hiyalinize kolajenöz matriks içinde gömülü olduğu görüldü (Şekil 4).

Bleb revizyonundan sonra tüm hastalarda bleb işlevi iyileşti ve GİB kontrolü sağlandı. Takip sırasında ek cerrahi girişim gerekmedi ve olguya göre adjuvan tıbbi tedaviyle veya ek tedavi verilmeden GİB stabil seyretti.

Çok sayıda çalışmada Ologen^®’in çeşitli glokom cerrahilerindeki etkinliği incelenmiştir (Tablo 1^{3, 7, 8, 9, 16-27} ve Tablo 2’de^{12, 13, 14, 15, 28-41} yer almaktadır). Ancak çalışma tasarımlarındaki farklılıklar, örneklem büyüklüklerinin sınırlı olması ve MMC’nin uygulama zamanı ile dozu gibi cerrahi tekniklerdeki farklar bulguların yorumlanmasını güçleştirmektedir. Randomize çalışmalardan retrospektif çalışmalara kadar uzanan yöntemsel heterojenlik, genellenebilirliği daha da kısıtlamakta ve tutarsız, bazen de birbiriyle çelişen bulgular elde edilmesine yol açmaktadır.

Literatürün büyük bölümü, trabekülektomide Ologen^® ile MMC’nin karşılaştırılmasına odaklanmaktadır. Meta-analizlerde, 12-24. aylarda GİB kontrolü veya başarı oranları açısından anlamlı fark olmadığı bildirilmiştir.^{6, 13} Bu implant genellikle MMC’ye göre güvenli ve uygulanabilir bir alternatif olarak kabul edilmektedir. Tedavi gruplarında avasküler bleb gözlenmediği ve postoperatif komplikasyon insidansının düşük olduğu tutarlı biçimde bildirilmiştir.^{18, 25} Ayrıca bu matriks fizyolojik bleb vaskülarizasyonunu desteklemekte²³ ve erken postoperatif dönemde aşırı filtrasyonu azaltan mekanik bir tampon görevi görerek hipotoni riskini azaltabilmektedir.³⁵ Buna karşılık MMC kullanımı sıklıkla diffüz bleb oluşmasına neden olmaktadır. Bu, uzun dönemde GİB’in düşük kalmasına katkıda bulunabilse²⁵ de erken hipotoni ve avasküler bleb gelişme riskinde artışı da beraberinde getirmektedir.^{18, 25}

Trabekülektomi dışında, glokom drenaj implantları (GDİ) ile birlikte Ologen^® kullanımını değerlendiren çalışmalar, implantın tüp üzerine yama grefti olarak yerleştirildiğinde başarı oranlarını artırabileceğini göstermektedir.^{28, 29} GİB’deki azalmada anlamlı fark gözlenmemesine rağmen,^{29, 30, 31, 32, 33} tüpün açığa çıkma riskini azalttığı düşünülmektedir.²⁸

Biyoçözünür kolajen-glikozaminoglikan implant, bağ dokusu birikimini fizyolojik yara iyileşmesine daha benzer şekilde modüle etmektedir. Konjonktiva ile skleranın doğrudan temasını önleyerek biyolojik ayırıcı (“spacer”) görevi görmektedir.^{12, 42} Filtrasyon bleblerinin fiziksel özellikleri açısından, kolajen matriksin yüksekliği ve kapladığı hacim konusunda çalışmalarda farklı bulgular bildirilmiştir. Bazı araştırmalarda matriksin blebin tüm subkonjonktival boşluğu doldurabildiği belirtilirken, diğerlerinde yalnızca sınırlı bir hacim kapladığı ve zamanla rezorbe olduğu ileri sürülmektedir. Erken postoperatif gözlemlerde, bu implantın uygulandığı gözlerde bleblerin MMC uygulanan gözlere göre daha belirgin olduğu tutarlı biçimde gösterilmiştir. Bu, olasılıkla subkonjonktival implantın hemen ortaya çıkan yer kaplayıcı etkisini yansıtmaktadır.

Ancak, bazı çalışmalarda enkapsüle bleb insidansının ve postoperatif iğneleme gereksiniminin daha yüksek olduğu bildirilmiştir.^{8, 9, 27} Min ve ark.⁴³ tarafından yapılan çalışmada, bu matriksin implante edildiği gözlerde konvansiyonel trabekülektomi yapılan gözlere göre enkapsüle bleb gelişimi daha sık ve erken görülmüştür. Enkapsüle bleblerin çoğu postoperatif ikinci hafta ile birinci ay arasında gözlenmiştir. Yazarlar, kontraktil olmayan ve kolajen üreten fibroblastların bu süreçte kilit rol oynadığını ileri sürmüştür. Bu implant biyoçözünür olduğundan, fibroblastların bleb içine göçünü kolaylaştırarak erken enkapsülasyona katkıda bulunabilir. Yazarlar bunu azaltmak amacıyla implantın nispeten yüksek konsantrasyonda antimetabolit ajanlarla ıslatılması, erken postoperatif dönemde antimetabolit göz damlalarının kullanılması veya cerrahiden sonraki ilk bir ila iki hafta içinde antimetabolitlerin doğrudan bleb içine enjekte edilmesi gibi stratejilerin kullanılmasını önermişlerdir.

Voykov ve Rohrbach¹¹ tarafından bildirilen bir olguda, cerrahiden bir ay sonra implant yer değiştirmemesine rağmen filtrasyon blebi gözlenmemiştir. Histopatolojik incelemede yabancı cisim reaksiyonu veya enflamatuvar infiltrat saptanmamış, erken fibrozis ve vaskülarizasyonun implant kenarlarıyla sınırlı olduğu görülmüştür. Bu bulgular, Rosentreter ve ark.²³ tarafından bildirilen bulgularla uyumludur. Rosentreter ve ark.²³ Ologen implantının fibroblastlar ile infiltre olduğunu, implantın kolajenöz bir psödokapsülle sarıldığını, α-düz kas aktini pozitif miyofibroblastların biriktiğini, implant kenarlarında ve psödokapsül içinde tip III kolajen birikimi meydana geldiğini, güçlü fibronektin ekspresyonu izlendiğini ve hem implantta hem de üzerindeki epitelde prolil-4-hidroksilaz boyanmasının pozitif olduğunu bildirmiştir.

NPDS ile ilgili çalışmalarda GİB’de ve glokom ilacı gereksiniminde belirgin azalma olduğu gösterilmiştir.^{34, 35, 36} Bu gözlemler, kendi klinik bulgularımızla uyumludur. Benzer şekilde, XEN, PRESERFLO ve Ex-PRESS gibi subkonjonktival implantların kullanıldığı gözlerde, GİB’deki azalma ve ilaç kullanımı açısından antimetabolit uygulanan gözler ile bu biyoçözünür kolajen-glikozaminoglikan implantının uygulandığı gözlerde benzer sonuçlar elde edilmektedir.^{15, 37, 38, 40, 41} Ologen kullanılmayan XEN grubunda daha sonra iğneleme veya 5-florourasil uygulaması gerektiren geç dönem bleb fibrozisi daha sık bildirilmiş olsa da,³⁸ PRESERFLO grubunda Ologen kullanıldığında fibrozis insidansı daha yüksek bulunmuştur.⁴⁰ Aslında fibrotik yanıta bireysel genetik yatkınlık da cerrahi sonuçlar üzerinde etkili olabilir. Yakın zamanda, cerrahide başarılı olunamayan hastaların hiperfibrotik bir gen ekspresyon profiline (VEGFA veya CXCL8 gibi genlerin konjonktivada aşırı ekspresyonu) sahip oldukları gösterilmiştir.⁴⁴ Bu hiperfibrotik profile sahip hastaların genel olarak aşırı skarlaşma yanıtı gösterebileceğini, özellikle de Ologen^®’e karşı bu tür bir yanıt gelişmesine daha yatkın olabileceğini ve bunun implantın amaçlanan modülatör işlevini zayıflatabileceğini düşünüyoruz.

Bu kolajen matriks, 90 ila 180 gün içinde tamamen yıkıma uğrayacak şekilde tasarlanmıştır.^{19, 35} Ancak çapraz bağlanma derecesi, kolajen preparatının türü ve enzimatik işlemler gibi faktörler bu süreyi etkileyebilir.³⁰ Klinik deneyimimizde yıkım sürelerinin beklenenden belirgin biçimde farklı olduğu görülmüştür. Olgu 2’de Ologen^® implantasyondan 18 ay sonra bütünlüğünü korumuş, Olgu 3’te ise 3 yıl boyunca degradasyon gelişmemiştir. Bu durum, implantı çevreleyerek enkapsülasyona yol açan ve doku proteazlarıyla enzimatik yıkımı engelleyen immünolojik bir reaksiyona bağlı olabilir. Benzer histopatolojik bulgular Selvan ve ark.⁴⁵ tarafından da bildirilmiştir. Selvan ve ark.⁴⁵ aynı hastanın iki gözünde degrade olmayan implantı çevreleyen bir “çelik çember” reaksiyonu geliştiğini bildirmiştir. Bu durum MMC’ye batırılmış Ologen^® kullanımından sonra gözlenmiş ve MMC’nin uzun süreli lokalize etkisi ile buna bağlı olarak çevre dokuda gelişen aşırı fibroblast proliferasyonundan kaynaklandığı ileri sürülmüştür. GDİ ve NPDS ile ilgili çalışmalarda yapılan gözlemler, Stephens ve Sarkisian¹² tarafından ileri sürülen, bu implantın hümör aköz ile doğrudan temas etmediğinde enkapsüle olabileceği ve bunun biyoçözünmeyi engelleyebileceği yönündeki hipotezi desteklemektedir. Ayrıca Ologen^® ile ilişkili diğer olası komplikasyonlar arasında, subkonjonktival yara iyileşmesi yanıtındaki bir değişikliğin göstergesi olabilecek implant göçü ve semptomatik bleb gelişimi yer almaktadır. İmplantın genel klinik performansı değerlendirilirken bu olası yan etkiler dikkate alınmalıdır.⁴⁶

Özetle Ologen^® ve MMC, çeşitli glokom cerrahisi yöntemlerinde benzer etkinlik göstermektedir. MMC belirli durumlarda GİB’de daha fazla azalma sağlayabilse de risk profili daha yüksektir. Bulgularımız, bu biyoçözünür kolajen-glikozaminoglikan implantının genel güvenliliğini sorgulamaktan ziyade, bazı hastalarda biyolojik davranışının öngörülemeyebileceğine dikkat çekmektedir. Matriksin hipotoni ve tüp erozyonu gibi ciddi komplikasyonları azalttığı düşünülmektedir. Ancak serimizde gözlendiği üzere, MMC ile birlikte kullanıldığında bile enkapsülasyon, çözünmede gecikme ve bleb fibrozisi meydana gelebilir. Bu bulgular, biyoçözünür implantlara verilen doku yanıtındaki değişkenliğe dikkat çekmekte ve hastanın fibrotik yatkınlığının sonuçları etkileyebileceğini düşündürmektedir. Erken cerrahi başarısızlıkla ilişkili konjonktival gen ekspresyonu profillerini tanımlayan yeni çalışmalar, hiperfibrotik bir moleküler fenotipin kolajen bazlı implantlara karşı yara iyileşmesi yanıtlarını etkileyebileceği görüşünü desteklemektedir. Dolayısıyla hasta seçiminde dikkatli olunması, oküler yüzey hazırlığının titizlikle yapılması ve gelecekte hiperfibrotik fenotiplere yönelik genetik veya moleküler profillerin çıkarılarak bunların sonuçlarının uygulamaya dahil edilmesi, cerrahi sonuçların optimize edilmesine ve kolajen bazlı implantların glokom cerrahisindeki rolünün daha iyi anlaşılmasına yardımcı olabilir.