ÖZET

Amaç:

Yaşa bağlı maküla dejeneresansına (YBMD) ikincil koroid neovaskülarizasyonu (KNV) nedeniyle anti vasküler endotelial büyüme faktörü (VEBF) ya da fotodinamik tedavi (FDT) ile kombine anti-VEBF tedavisinin görme keskinliğine (GK) etkisini değerlendirmek.

Gereç ve Yöntem:

YBMD ye ikincil gelişen KNV nedeniyle Ocak 2007- Kasım 2009 tarihleri arasında tedavi edilen 28 olgunun 28 gözü retrospektif olarak incelendi. Olguların işlem öncesi GK (ETDRS eşeliyle), göz içi basıncı, biyomikroskopi, fundus, optik koherens tomografi (OKT) ve fundus flöresein anjiyografi bulguları değerlendirildi. Gruplar intravitreal (IV) ranibizumab enjeksiyon tedavisi (Grup 1) ve FDT ile birlikte IV ranibizumab enjeksiyon tedavisi (Grup 2) uygulanan gözler olarak oluşturuldu. Anti-VEBF uygulamasında standart 3 doz IV enjeksiyonun ardından GK ve OKT bulgularına göre enjeksiyon tekrarlanırken, FDT ile kombine grupta FDT sonrası ilk 48–72 saatte anti-VEBF, takiplerde ise GK, OKT’ye göre enjeksiyon tekrarlandı.

Sonuçlar:

Olguların ortalama yaşı 70,7±6,9 (53-85), ortalama takip süresi 10,1±5,9 (6-24) aydı. Grup 1 de 18 göz, Grup 2 de 10 göz vardı. Ortalama enjeksiyon sayısı grup 1’de 3,38 ve grup 2’de 1,5 idi. Tedavi öncesi ortalama GK gruplarda sırasıyla 43 ve 41 harf idi. Tedavi sonrasında ise ortalama GK ranibizumab grubunda 54, kombine grupta 40 harf olarak bulundu. Gruplar arasında GK yönünden tedavi öncesi ve sonrası anlamlı fark bulunmadı. Grup 1’de 5, Grup 2’de 3 gözde GK’de başlangıca göre 15 harf ve üzerinde artma, Grup 1’de 2, Grup 2’de 2 gözde başlangıca göre 15 harf ya da daha fazla görme kaybı izlendi.

Tartışma:

YBMD ye ikincil gelişen KNV tedavisinde Anti-VEBF uygulamasının görme keskinliğinin korunması ve artışı yönünden etkin olduğu FDT ile kombine edilmesinin görme keskinliği yönünden ilave katkısı olmadığı gözlendi.

Giriş

Yaşa bağlı maküla dejeneresansı (YBMD) 60 yaş üzerindeki kişilerde görme kaybının başta gelen nedenidir (1). YBMD kuru veya atrofik ve yaş tip olmak üzere iki gruba ayrılmaktadır. Neovasküler YBMD anormal kan damarları, retina pigment epitelinin seröz veya hemorajik dekolmanı, lipid sızıntıları ve diskiform skar oluşumu ile karakterizedir. Koroid neovaskülarizasyonu (KNV) YBMD ile ilgili görme kayıplarının %90’ından sorumludur. Yeni damarların gelişmesi fokal veya yaygın birikintiler, relatif hipoksi, Bruch membranındaki yaşla ilgili çatlamalar ve inflamatuar olaylara bağlanmaktadır. Vasküler endotel büyüme faktörü (VEBF) dahil olmak üzere bir çok uyarıcı molekülün bu mekanizma içerisinde rol aldığı düşünülmektedir (2,3). Anjiogenik ve antianjiogenik faktörler arasındaki denge yaşlanma ile ilgili değişiklikler sonucunda bozulmaktadır.

Bir kısım subfoveal KNV tedavisinde fotodinamik tedavi (FDT) özellikle baskın klasik lezyonlarda orta düzeyde görme azalmasını önlemede plaseboya üstün gibi görünse de görme artışı sağlama şansı düşüktür (4,5). FDT mevcut neovaskülarizasyonu tahrip etmeyi amaçlamaktadır. 

VEBF inhibitörleri klinik çalışmalar çerçevesinde tedavide kullanılmaya başlanmıştır. İlk olarak gündeme gelen spesifik olarak VEBF165 inhibe eden pegaptanib sodyum ile yapılan çok merkezli randomize kontrollü bir çalışmada %70 oranında görme stabilizasyonu sağlanmıştır (6). Ayrıca intravitreal (IV) bevacizumab tedavisi YBMD giderek yaygın şekilde kullanılmaya başlanmış ve tedavinin etkili olduğu gösterilmiştir (7,8). VEBF’in bütün izoformlarını bloke eden, rekombinant, insana uyarlanmış monoklonal VEBF antikorunun Fab fragmanı olan ranibizumab ile yapılan Faz III çalışmalarında YBMD’ye ikincil KNV de baskın klasik ve minimal klasik membranlarda IV ranibizumabın aylık enjeksiyonu ile görme stabilizasyonunun yanı sıra görme artışı da elde edilmiştir (9,10).

Anti-VEBF’ lerinin yaygın olarak kullanıma girmesiyle birlikte güvenli bir profile sahip olan FDT daha az kullanılır hale gelmiştir. FDT’nin sık tekrarlama gereksinimi ve bir yan etki olarak anjiogenik uyarıya ve damar geçirgenliğinde artışa yol açması nedeniyle bu etkileri ortadan kaldıracak ilaçların kombine edilmesi düşünülmüştür (11,12).

Bu çalışmada YBMD ye ikincil KNV nedeniyle ranibizumab ve FDT ile kombine ranibizumab tedavi uygulamasının görme keskinliğine etkisini araştırmayı amaçladık.

Gereç ve Yöntem

Ocak 2007- Kasım 2009 tarihleri arasında eksudatif tip YBMD ikincil KNV nedeniyle tedavi edilen ve en az altı ay izlenen olgular retrospektif olarak incelendi. 50 yaş üstü, görme azalması nedeni ile başvuran ve yapılan oftalmolojik muayenesinde KNV saptanan olgular lezyon tipi ayırımı yapmaksızın çalışma kapsamına alındı. Beraberinde diyabetik retinopati, ven tıkanıklığı olan olgular çalışma kapsamına alınmadı. Daha önceden tedavi uygulanan olgular ve YBMD dışındaki subfoveal KNV’ler çalışma dışında tutuldu. Olguların tedavi öncesinde ETDRS eşeli ile en iyi düzeltilmiş görme keskinliği ölçüldü. Biyomikroskopi, göz içi basıncı, flöresein anjiyografi ve optik koherens tomografi (OKT) bulguları değerlendirildi. Takiplerde her ay ETDRS eşeli ile görme keskinliği, dilate fundus muayenesi ve OKT yapıldı. Fotodinamik tedavi uygulanan olgularda üçüncü ayda fundus flöresein anjiyografi tetkiki tekrar edildi. Olguların ortalama takip süresi 10,1±5,9 (6-24) ay idi.

28 olgunun 28 gözü çalışma gruplarını oluşturdu.

1. grubu IV ranibizumab uygulanan gözler oluştururken, 2. grubu ise FDT ile kombine IV ranibizumab uygulanan gözler oluşturmaktaydı. Ranibizumab 0,5 mg (Lucentis, Novartis Pharma AG, İsviçre) dört hafta ara ile üç doz uygulandı. Bu uygulamalar için olgular yan etkiler konusunda detaylı olarak aydınlatıldı, hasta ve yakınlarından bilgilendirilmiş onam formları alındı. Anti-VEBF uygulamaları ameliyathanede steril koşullarda topikal anestezi ile yapıldı. Olgulara PrONTO çalışma kıstaslarında belirtildiği gibi aylık takip yapıldı (13). Aylık izlemde görme keskinliğinde beş harf azalma, OKT de santral retina kalınlığında 100 µm’lik bir artış yada fundus muayenesinde yeni hemoraji gibi bir aktivasyon varlığında tekrar enjeksiyon yapıldı. Fotodinamik tedavi ile Anti-VEBF uygulamasının kombine edildiği olgularda lezyon çapı hesaplandıktan sonra buna 1000 µm eklenerek 6mg/m2 vertoporfinin (Visudyne; Novartis Pharma AG, İsviçre) 10 dakikalık enjeksiyonunu takiben beş dakika sonra 600mW/cm2, 50J/cm2, 83 sn. süre ile diod lazer uygulandı. FDT uygulanan hastalara ilk 48 saat boyunca cilt ve gözlerini parlak güneş ışığından korumaları önerildi. Fotodinamik tedaviden 48-72 saat sonra IV ranibizumab enjeksiyonu yapıldı. Olguların aylık takip yapıldı ve görme keskinliğinde beş harf azalma, OKT de santral retina kalınlığında 100 µm lik bir artış yada fundus muayenesinde yeni hemoraji gibi bir aktivasyon varlığı tespit edildiğinde tekrar enjeksiyon yapıldı. üçüncü ay kontrolünde flöresein anjiyografi çekildi.

İstatistiksel Analiz

Verilerin analizi SPSS for Windows 11.5 paket programında yapıldı. Sürekli değişkenlerin dağılımının normale uygun olup olmadığı Shapiro Wilk testi ile araştırıldı. Tanımlayıcı istatistikler sürekli değişkenler için ortalama±standart sapma veya ortanca (minimum-maksimum) biçiminde, kategorik değişkenler ise vaka sayısı ve (%) olarak gösterildi.

Gruplar arasında ortalamalar yönünden farkın önemliliği Student’s t testiyle ortanca değerler yönünden farkın önemliliği ise Mann Whitney U testiyle değerlendirildi. Kategorik değişkenler Fisher’in Kesin Sonuçlu Ki-Kare testi ile değerlendirildi. Gruplar içerisinde tedavi öncesi ve tedavi sonrası vizyon ve OCT düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı değişimin olup olmadığı Bonferroni Düzeltmeli Wilcoxon İşaret testiyle araştırıldı. p<0,05 için sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Bulgular

Çalışmaya alınan 28 olgunun 12’si erkek, 16’sı kadın idi. Olguların ortalama yaşı 70,7±6,9 (53-85) olarak bulundu. 18 göze IV ranibizumab (Grup 1), 10 göze fotodinamik tedavi ile kombine IV ranibizumab (Grup 2) tedavisi uygulandı. Grupların demografik özellikleri Tablo 1’de izlenmektedir. 17 gözde (%60,7) baskın klasik KNV, yedi gözde (%25) gizli tip KNV, dört gözde (%14,3) ise minimal klasik KNV vardı. FDT ile kombine anti-VEBF grubunda lezyonların hepsi baskın klasik tipte KNV idi.

Görme değişimi: Tedavi öncesi ve sonrası görme değerleri Tablo 2’de izlenmektedir. Ranibizumab uygulanan gözlerde tedavi öncesi ortalama 43±25 harf olan görme keskinliği tedavi sonrası 54±18 harfe çıkmasına rağmen bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p=0,043). FDT ile kombine ranibizumab grubunda ise başlangıç görme 41±20 harf iken son görme 40±22 olarak bulundu (p= 0,859). Her iki grubun tedavi öncesi görme keskinlikleri benzerdi. Tedavi sonrasında yalnız ranibizumab uygulanan gözlerde görme artışı daha fazla olsa da her iki grup arasında istatistiksel anlamlı fark bulunmadı (p=0,078). Tablo 3’de gruplara göre görme keskinliği değişimi yönünden olguların dağılımı görülmektedir. Ranibizumab uygulanan gözlerin %77,8’inde (14/18) ve FDT ile kombine ranibizumab uygulanan gözlerin ise %50,0’inde (5/10) görme aynı kalmış ya da artmıştır. 15 harf ve üzeri görme artışına bakıldığında ranibizumab grubunda %27,2 kombine grupta ise %11,1 oranında bir artış gözlendi. Gruplar arasında görme değişimi yönünden anlamlı fark bulunmadı (p=0,210). 15 harf ve üzeri görme azalması ise ranibizumab grubunda %11,1, fotodinamik tedavi ile kombine grupta %20,0 olarak bulunmuştur.

Enjeksiyon sayısı: Ortalama enjeksiyon sayısı ranibizumab grubunda 3,38±1,46 iken kombine grupta 1,50±0,52 idi. Kombine gruptaki ortalama enjeksiyon sayısı ranibizumab grubuna göre anlamlı olarak az bulundu (p<0,001).

OKT değişimleri: Gruplar içerisinde tedavi öncesi ve tedavi sonrası OKT ve gruplara göre OKT değişimleri Tablo 4’de görülmektedir. Her iki grupta da tedavi sonrasında OKT değerlerinde azalma izlendi, bu azalış ranibizumab grubunda istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p=0,006).

Hiçbir olgumuzda endoftalmi, üveit, glokom gibi ciddi bir yan etki gelişmedi. Sistemik bir yan etkiye de rastlanmadı.

Tartışma

Anjiogenezisle ile birlikte vasküler permeabilite ve enflamasyon gibi patolojik prosesleri de regüle eden VEBF’ler endotel hücrelerinin mitozuna çok yüksek oranda spesifik olan maddelerdir. YBMD’ ye sekonder gelişen KNV oluşumunun direkt olarak VEBF seviyesi ile ilgili olduğunun gösterilmesi ve hayvan deneylerinde bu maddeler ile KNV oluşturulabilmesi eksudatif YBMD tedavisinde anti-VEBF kullanımının temelini oluşturmaktadır (9,14).

Haziran 2006’da FDA tarafından YBMD tedavisinde kullanılmak üzere onaylanmış olan ranibizumab ile yapılan çok merkezli, prospektif, randomize sham kontrollü çalışmalar bulunmaktadır. YBMD’na sekonder olarak gelişen minimal klasik ve gizli KNV tedavisinde aylık enjeksiyonlarla ranibizumabın etkinliğini araştıran MARINA çalışmasında olgular üç kola ayrılarak değerlendirilmiş, bir kola 0,3 mg IV ranibizumab bir kola 0,5 mg ranibizumab enjeksiyonu yapılırken diğer kola sham enjeksiyonu yapılarak doğal seyirle karşılaştırılmıştır. 716 hastanın iki yıl boyunca takip edildiği bu çalışmada 15 harften daha az kayıp 0,3 mg ranibizumab grubunda %94,5, 0,5 mg grubunda %94,6 iken kontrol grubunda %62,2 olarak bulunmuştur. Ortalama görme artışları da 0,3 mg grubunda +6.5 harf, 0,5 mg grubunda +7,2 harf iken kontrol grubunda -10.4 harftir. On beş harf ve üzeri görme kazanı ise sırasıyla %24,8, %33,8 ve %5’tir (10). Baskın klasik KNV tedavisinde fotodinamik tedavi ile aylık ranibizumab enjeksiyonunun etkisi karşılaştıran ANCHOR çalışmasında iki yıl sonunda 15 harf ve altında görme kaybı FDT grubunda %65,7, 0,3 mg ranibizumab grubunda %90 ve 0,5 mg grubunda %89,9 olarak bulunmuştur. Başlangıç görmeye göre görme değişimi FDT grubunda -9,8 harf, 0.3 mg grubunda +8,1, 0,5 mg grubunda ise +10,7 harf olmuştur. 15 harf ve üzeri görme kazanım oranları ise sırasıyla %6,3, %34,3 ve %41’dir (9,15). Her iki çalışmada da en fazla anatomik ve fonksiyonel kazanımın ilk üç ayda yapılan enjeksiyonlar sonucunda olduğu yönündedir. Enjeksiyon sıklığının azaltılarak benzer sonuçların alınıp alınamayacağını araştıran PIER çalışmasında üç aylık yükleme dozunun ardından üç ayda bir enjeksiyon yapıldığında ilk üç ayda görmede artış olmasına rağmen bir yıl sonunda görme değerinin başlangıç değerlerine gerilediği gözlenmiştir (16). Bu çalışmalardan yola çıkılarak yapılan PrONTO çalışmasında ilk üç ayda aylık enjeksiyon yapılıp hastanın ayda bir kontrol edildiği ve kontrolde görmede beş harflik bir azalma, OKT’de santral foveal kalınlıkta 100 µm artış durumunda enjeksiyon tekrarı yapıldığında bir yıl sonunda ortalama enjeksiyon sayısı 5.5, görme artışı 9.3 harf olarak bulunmuştur (13). Cohen ve ark. yapmış olduğu çalışmada ilk üç aylık enjeksiyonu takiben 5-6 haftada bir yapılan kontrollerle kişiselleştirilmiş doz uygulaması yapmış ve bir yıl sonunda ortalama 3,79 enjeksiyon ile %90,3 hastada 15 harften daha az kayıp bildirmiştir. Hastaların görme keskinliği 1 yılda 0,7 harf artmıştır (17).

Aslankara ve ark. yaptığı çalışmada ranibizumab tedavisi uygulanan gözlerde ortalama 9,6 ay takip sonunda başlangıç görmesi 0,67±0,43 logMAR ünit iken tedavi sonu görme 0,56±0,40 logMAR ünit olarak bildirilmektedir. Ayrıca önceden tedavi alan ve almayan gözler karşılaştırıldığında her iki grupta görme artışı izlenmiş ancak bu artışın önceden tedavi almayan grupta istatistiksel olarak anlamlı olduğu vurgulanmıştır (18). Şengül ve ark. yaptığı çalışmada ilk üç enjeksiyonu takiben aylık kontrol ve gerektiğinde enjeksiyon ile bir yıl sonunda beş harf ve üzeri görme artışı %44,8, değişim göstermeyen %48,3 ve 5 harf ve üzeri azalma %6,9 oranında bulunmuştur. Ayrıca bu çalışmada bir yıl sonunda ortalama 11,7 harf görme artışı bildirilmektedir (19). Bizim çalışmamızda ilk üç ayda aylık enjeksiyonu takiben aylık kontrollere göre gerektiğinde enjeksiyon yapılarak ranibizumab uygulanan olguların %77,8’inde görme stabilizasyonu sağlandı. Ayrıca %27,8 olguda 15 harf ve üzeri görme artışı izlendi. Takip sonunda olgularımızda ortalama 11 harflik görme kazanımı sağlandı. Gruplardaki olgu sayısı az olduğu için membran tipine göre ayrıca analiz yapılmadı. Ortalama 10 aylık takip süresinde ortalama enjeksiyon sayımız 3,38 idi.

Işığa duyarlı verteporfin molekülü neovasküler dokudaki LDL molekülüne bağlanır, diod lazer ile uyarıldığında oksijen ile etkileşime girer, serbest oksijen radikalleri oluşturarak akut iltihabı başlatır. FDT sonrası ilk beş saatte trombüs oluşmadan kan retina bariyeri bozulmaktadır, bu da FDT sonrası erken dönemde retina içi ve retina altı sıvı artışını açıklamaktadır. Birinci günde trombosit adhezyon ve agrevasyonu sonrası trombüs oluşarak damar yatağında tıkanıklık meydana gelir. Tedaviden sonra gerek geçici olarak tıkanan damardan reperfüzyonun ortaya çıkması gerekse O2’deki azalma ortamdaki sitokinlerin salınımını etkiler ve VEBF salınımı artarken, pigment epitelyum derive faktör (PEDF) azalarak KNV nüksüne yol açar (20,21). Bu nedenle FDT’yi tekrar etmek gerekir. Çıtırık ve ark. yaptığı bir çalışmada 85 göze FDT uygulanmış ve iki yıllık izlem sonucunda görme keskinliğinde üç sıradan az kayıp ve FFA sızıntının azalmasının başarı olarak kabul edildiğinde %57,6 olguda başarı bildirilmektedir. FDT’nin ağır görme kaybının önlenmesinde özellikle baskın klasik membran grubunda etkili olduğu vurgulanmaktadır (22). FDT ile başarılı sonuçların sınırlı olması kombine tedavileri gündeme getirmiştir. Kombine tedavilerde farklı komponentleri hedefleyen farklı tedavi yöntemleri eş zamanlı uygulanır. FOCUS çalışmasında tek başına FDT ile FDT ve ranibizumab kombine tedavisinin sonuçları karşılaştırıldığında iki yıl sonunda kombine tedavi uygulananlarda +4,6 harf görme artışı sağlanırken, tek başına FDT uygulananlarda 7,8 harflik bir görme azalması izlenmiştir (11). Kombine grupta anjiyografik olarak lezyon alanında küçülme, lezyonun sızdırmasında ve subretinal sıvıda azalma belirgin olarak daha iyi bulunmuştur. Ayrıca kombine grupta FDT ihtiyacı daha az olmuştur. (0,3-3) Gesoğlu ve ark. yaptığı çalışmada fotodinamik tedavi ile kombine pegaptanib sodyum uygulanan olgular ile sadece pegaptanib uygulanan olguların görme keskinlikleri karşılaştırıldığında iki grup arasında anlamlı fark bulunmamıştır. Ortalama enjeksiyon sayıları da kombine grupta 2,4, pegaptanib grubunda ise 2,73 olarak bildirilmektedir (23). Erdokur ve ark. yaptığı bir çalışmada YBMD subfoveal neovaskülarizasyonların tedavisinde kullanılan alternatif yöntemlerin karşılaştırıldığında FDT ile kombine IV bevacizumab uygulamasında olguların %52’sinde görmenin korunduğu, %22’sinde görme artışı olduğu ve %26’sında görme azalması bildirilmektedir. Bu oranlar sadece IV bevacizumab uygulanan olgularda sırasıyla %67, %25 ve %8 dir. Sadece FDT uygulananlarda ise görme korunması %51 iken görme artışı %19.5, görme kaybı ise %31,5 olguda izlenmiştir. IV bevacizumab tedavisi ve FDT ile kombine tedavisinin görme keskinliğinin korunması açısından daha etkili olduğu bulunmuştur. Ayrıca bu çalışmada kombine tedavinin erken dönemde monoterapiye göre nüks sıklığı ve görme keskinliği açısından daha etkili ve güvenilir olduğu öne sürülmektedir (24). Bashshur ve ark. yaptığı bir çalışmada IV bevacizumab uygulaması ile FDT sonuçları karşılaştırıldığında ilk üç ayda her iki grup arasında görme keskinliği ve lezyon çapı arasında anlamlı bir fark bulunmazken, altıncı ayda IV bevacizumab uygulanan gözlerde görme keskinliğinde artma ve lezyon çapında küçülme anlamlı olarak daha iyi bulunmuştur (25). Bizim çalışmamızda kombine tedavi edilen olgularda görme keskinliği %50,0 (5/10) olguda stabilize oldu. %30,0 (3/10) olguda ise 15 harf ve üzerinde görme azalması tespit edildi. Kombine tedavi uygulanan FOCUS çalışmasında FDT tedavi ile birlikte üç enjeksiyon yapılmıştır. Ancak literatürde kombine tedavinin hangi protokole göre yapılacağına dair ortak bir kanı henüz oluşmamıştır. Ayrıca FDT’ ye bağlı koriokapiller oklüzyon riskini azaltmak için FDT de kullanılan enerji miktarı ve süresinin azaltılmasını öneren çalışmalar da vardır. TORPEDO çalışmasında kombine azaltılmış FDT ve IV ranibizumab tedavisi ile iki yıl sonunda %84 olguda görmede stabilizasyon yada artış saptanmıştır (25). Çalışmamızda FDT’den 48-72 saat sonra anti-VEBF uygulandı, sonrasında aylık takiplerde görme keskinliğinde beş harf azalma ve OKT deki 100 µm sıvı artışı görüldüğünde enjeksiyon tekrarlandı. Kombine grupta ortalama enjeksiyon sayımız 1,5 olarak bulundu.

Teorik olarak KNV’lara farklı mekanizmalarla etki eden anti-VEBF’ ler ile FDT’nin kombine edilmesinin her birinin ayrı ayrı uygulanmasından daha iyi sonuçlar alınması beklense de pratikte bunun böyle olmadığı tedavi sonrası görme artışının sadece anti-VEBF uygulananlarda daha fazla olduğu sonucuna varılmıştır. FDT ile kombinasyonun enjeksiyon sayısını azaltıp azaltmadığı konusunda olgu sayımızın az olması nedeni ile yorum yapmak mümkün olmamıştır bu konuda daha geniş serilere ihtiyaç vardır.

Çalışmanın zayıf yanları retrospektif bir çalışma olması, gruplardaki olgu sayılarının az olması ve randomizasyon yapılamamasıdır. Çalışmamızda sınırlı sayıdaki olgularda ranibizumab grubunda istatistiksel olarak anlamlı olmasa da görme sonuçları daha iyi idi. Daha geniş serili olguların uzun dönem takip sonuçları ile Anti-VEBF tedavilerinin etkinliğini saptamak mümkün olacaktır.