ÖZET
Yaşa bağlı makula dejenerasyonu (YBMD) ilk defa 1885’te Otto Haab tarafından 50 yaş üzerindeki olgularda makulada pigmenter ve atrofik değişikliklerle giden ve merkezi görme keskinliğinde ilerleyici azalma ile karakterize bir klinik görünüm olarak tanımlanmıştır. Günümüzde YBMD maküler nörodejeneratif hastalık olarak tarif edilmektedir. Sıklığı 65-75 yaş arasında %10, 75 yaş üzerinde %25 olarak bulunmuştur, bu nedenle önemli bir toplum sağlığı sorunudur. YBMD çok boyutlu, karmaşık ve kompleks bir hastalıktır. YBMD’nin çeşitli tipleri bazı müşterek özellikler ve etyolojik nedenler paylaşsalarda her tipin kendine has patolojik mekanizması mevcuttur. Her tip YBMD için detaylı bilgilere dayanarak hedefe yönelik spesifik etkili tedaviler geliştirilmelidir.
Giriş
Yaşa bağlı makula dejenerasyonu (YBMD) ilk defa 1885’te Otto Haab tarafından 50 yaş üzerindeki olgularda makulada pigmenter ve atrofik değişikliklerle giden ve merkezi görme keskinliğinde ilerleyici azalma ile karakterize bir klinik görünüm olarak tanımlanmıştır.1 Günümüzde YBMD maküler nörodejeneratif hastalık olarak tarif edilmektedir.2 Makulada fotoreseptör, retina pigment epiteli (RPE), Bruch membran ve koriokapillarisin etkilendiği komplike bir dejeneresans olarak ortaya çıkar. Gelişmiş ülkelerde 65 yaş ve üzeri kişilerde santral görme kaybının en sık nedenidir. Sıklığı 65-75 yaş arasında %10, 75 yaş üzerinde %25 olarak bulunmuştur, bu nedenle önemli bir toplum sağlığı sorunudur.3,4
Sınıflandırma
Age-Related Eye Disease Study (AREDS) çalışmasına göre YBMD bulgulara bağlı olarak çeşitli evrelerde/gruplarda incelenebilir:5
Grup 1: Drusen yok, bilateral yaygın olmayan küçük drusen,
Grup 2: (Erken Evre YBMD): En az bir gözde yaygın küçük drusen, 20’den az sayıda orta drusen veya pigment anomalileri,
Grup 3: (Orta Evre YBMD): En az bir gözde büyük drusen, yaygın orta drusen, merkezi olmayan jeografik atrofi,
Grup 4: (İleri Evre YBMD): En az bir gözde foveayı tutan jeografik atrofi (JA) veya koroid neovaskularizasyonu veya drusenoid olmayan RPE dekolmanı veya subfoveal drusen gibi erken evre YBMD lezyonlarına bağlı olarak görme keskinliğinin (GK) 20/32’den az olması.
Erken-orta Evre ve JA genellikle kuru tip YBMD olarak adlandırılır.
Bunun yanında çeşitli çalışmalarda (Beaver Dam Eye Study (BDES), The Blue Mountains Eye Study (BMES), ve The Rotterdam Study (RS), Los Angeles Latino Eye Study (LALES)) benzer sınıflandırma kriterleri kullanılmıştır.
2014’de Klein ve ark. tarafından yapılan bir incelemede çalışmalar arasında metoda bağlı heterojenliği azaltmak için YBMD’nin fenotip tarifinde senkronizasyon/harmonizasyon çalışması yapılmıştır ve belirtilen kriterler tabloda sunulmuştur (Tablo 1).6
Neovasküler/eksudatif/yaş tip, tüm YBMD hastalarının %10-15’inde görülür; ancak YBMD’ye bağlı ağır görme kayıplarının %88’inden sorumludur. Neovasküler olmayan/atrofik/kuru tip ise olguların %85-90’ında saptanır. Yavaş ilerleyen kuru YBMD’de ağır görme kaybı olguların %10-12’sinde ortaya çıkar.5-7
YBMD Patofizyolojisi
Yaygınlığına ve önemine rağmen YBMD patogenezi henüz tam olarak anlaşılamamıştır. RPE’nin fotoreseptörlerce üretilen metabolik artıkları uzaklaştırma yeteneklerini kaybetmeleri üzerinde durulmaktadır. Koroid dolaşımı da patogenezde önemlidir.
Müşterek risk faktörlerinin patofizyolojik etkisinden dolayı ileri evre YBMD olan JA ve neovasküler YBMD aynı gözde yan yana görülebilir. Orta evre YBMD’ye RPE, Bruch membran ve koroid dejeneratif yapısal bozukluğa uğrayarak JA ve koroidal neovaskülarizasyon ile birlikte yaş tip YBMD’de gördüğümüz fotoreseptor dejenerasyonunun ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Orta evreden ileri evre YBMD’ye geçişi tetikleyen patolojik/patofizyolojik etkenler halen incelenmektedirler.8
Neovasküler YBMD-Patofizyoloji
İnsanlarında dahil olduğu memelilerde retinanın dış segmenti ve RPE, koroidde bulunan vasküler yapıdan beslenmektedir. Koriokapillaris olarak adlandırılan çok sayıda anastomozları ve pencereli kapillerleri olan tabaka hemen Bruch membranın dış kollajen zonun aşağı bölgesinde yer almaktadır ve koroidin orta segmentinde “Sattler Tabakası” olarak adlandırılan ve venül ve arteriollerden oluşan bir ağ tabakasına bağlantı kurmaktadır. Bu mikrovasküler yapılar koroidin dış segmentinde bulunan ve “Haller tabakası” olarak adlandırılan arter ve venlerle bağlantılıdırlar.9-14
Koroidal yapı çeşitli spesifik fonksiyonel ve yapısal özellikler göstermektedir. Koroidal mikrovasküler yapıda kapiller çap, kan akımı ve oksijen basıncı, retina ve beyin vasküler yapısına göre daha yüksek bulunmuştur.15-17 Koroidal vasküler yapıda yüksek kan akımı olmasına rağmen damar duvarları intermedier filamanlardan yoksun özel duvar hücreleri ile donatılmıştır.18,19 İncelendiğinde maküler koriokapillariste perisit içeriği yaklaşık yalnızca %11 iken retinal kapillerde bu oran %94 olarak verilmektedir.20
Bu özellikli damarsal yapı koroiddeki mikro damarları stres ortamında yapısal değişimlere daha yatkın kılmaktadır. Makulanın altında koroidal vasküler yapıda gelişen patolojik gelişmeler neovasküler YBMD’ye neden olmaktadır. Neovasküler YBMD’de koroidal damarlarda gelişen anjiogenez ve ödem üstünde bulunan Bruch membran, RPE ve fotoreseptörlerde hasara yol açarak görme kaybı oluşmasına neden olmaktadır.
Yaş tip YBMD’de koroidal neovaskülarizasyonun daha uzun soluklu geriye dönük farklı patolojilerin dürtüsüyle oluştuğu düşünülmektedir. Hücresel stres ve/veya RPE hasarının dokuda oluşturduğu immün reaksiyonun pro-anjiojenik faktörlerin üretilmesini teşvik ettiği ve koroidal neovaskülarizasyona neden olduğu düşünülmektedir.21 Koroidal vasküler yapıda oluşan dejeneratif farklılıklar patolojik anjiogenez için ayrıca bir neden teşkil eder. Erken evre YBMD olgularında yapılan çalışmalarda vasküler kayıp ve/veya koriokapllaris ve Sattler tabakasındaki perfüzyon basıncının azalmasının patolojik vasküler yapının oluşmasında öncü olduğu ve vasküler kayıpla birlikte makrofaj ve dev hücre yığılması anjiogenezin belirtisi olan endotel hücre ve perisit aktivasyonu görülmektedir.22-27 Bu tür asemptomatik patolojik vasküler oluşumlar koroidde hipoksi ve anjiojenik faktörlerin yüksek regülasyonu ve patolojik düzeyde vasküler yapı gelişimi ile sonuçlanmaktadır. Anjiojenik faktörler incelendiğinde, hayvan modelinde ve YBMD hastalarında vasküler endotelyal büyüme faktörünün (VEGF-A) anahtar pozisyonda rol aldığı görülmüştür.28-33 Klinik uygulamada VEGF-A inhibitörlerinin neovasküler (NV) YBMD tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir.24-36
Neovasküler YBMD, Koroidal Neovasküler
Membran ve RPE
RPE iki yoldan, kompleman aktivasyonuna ve oksitatif strese cevap olarak, VEGF-A üretir ve salgılar.37 Oksidatif stres selüler makromoleküllerin oksidasyonunu içerirken, kompleman sistemi en az 30 doğal proteinden oluşarak immün reaksiyonun gekçekleşmesini sağlar.38 Regülasyon gerçekleşmediği taktirde ev sahibi dokuya hasar veren kompleman protein aktivasyonu gelişir. Bu tür stres anjiogenez endükleyebilir veya dokuda sinerjik hareket oluşmasına neden olabilir. Örneğin, oksidatif stres RPE’de kompleman-endükte VEGF-A salgılanmasını arttırmaktadır.39 Kompleman aktivasyonu ve oksidatif strese cevap olarak RPE tarafından VEGF’nin dışında vaskülojenik moleküller salgılanmaktadır. Bu kapsamda insan ve hayvan neovasküler dokusunda sitokinler bulunmuştur.40 Koroidal neovaskülarizasyonda (KNV) makrofaj hasta retinaya afinitesi olan vasküler modifiye edici immun hücrelerin başında gelmektedir. Makrofajlar KNV’de yüksek sayıda bulunmaktadırlar. Ancak KNV’nin oluşumunda ve progresyonunda makrofajların rolü henüz yeterince açıklık kazanmamıştır.41 VEGF-A proanjiojenik makrofajların oluşturulmasında önemli rol almaktadır. Bu nedenle anti-VEGF tedavisinin retinada KNV’ye makrofaj toplanmasını baskıladığı düşünülmektedir.42 Ancak Tatar ve ark. tarafından bevacizumab ile KNV tedavisi uygulandığında insan neovasküler membranında makrofaj sayısının arttığı bildirilmiştir.43 Walshe ve ark. tarafından VEGF-A blokajı ile birlikte lökositlerin endotelial adhezyonunun arttığı gösterilmiştir. Bu nedenle anti-VEGF-A tedavisinin makrofaj sayısını arttırdığı düşünülmektedir.44 Anti-VEGF tedavisinden sonra makrofajların proanjiojenik etkisi baskın olursa, zaman zaman çoklu anti-VEGF tedavisinden sonra görülen desensitizasyon ortaya çıkabilir.45
İmmün hücre olan mikroglia KNV patogenesinde etkili olduğu tespit edilmiştir. İnsanda KNV’de makrofajların yığılması görülürken, mikroglial dokuda çoğalmadan ziyade morfolojik farklılaşma tespit edilmiş, ancak farklılaşmanın etkisi özellikle deneysel çalışmaların konusudur.46
Neovasküler YBMD’nin oluşumunda ve progresyonunda yukarıda adı geçen patolojik etkenlerin yanında genetik yapının önemli rol aldığı bilinmektedir.47
Jeografik Atrofi-Patofizyoloji
Jeografik atrofide retinal fotoreseptör, RPE ve korikapillaris hasarına bağlı olarak görme azalması ve skotom oluşumu tespit edilmektedir. Orta evre YBMD olgularının yaklaşık %15’i neovasküler yaş tip YBMD’ye ilerlerken diğer hastalarda JA gelişmektedir. YBMD’nin doğal seyri ile takip edilen hastalarda büyük veya konfluan drusen ve hiperpigmentasyon varlığında 5-6 yıl içinde JA’ya geçiş görülürken, hipopigmentasyon oluşan olgularda 2-3 yıl içinde JA’ya geçiş görüldüğü bildirilmiştir. Neovasküler YBMD’de görme kaybı akut ve hızlı gelişirken JA’da hastalık progresyonu ve görme kaybı kademeli gelişmektedir.48,49
JA’da ana patoloji fotoreseptör ve koroid arasına yerleşmiş olan filamenter epitelyal hücre tabakasından oluşan RPE’de görülen fonksiyon kaybıdır. RPE, lipidden zengin olan fotoreseptör dış segment geri dönüşümünde önemli rol almaktadır. RPE hücrelerinin normal fizyolojik gücünün azalması sitotoksik boyutlarda lipofusin, lipidden zengin pigment granüllerinin oluşmasına neden olmaktadır. Oluşan sitotoksik yapılar fundus otofloresans görüntülerinde belirginleşmektedirler.
JA’da fotoreseptör kaybından önce dış retina bölgesinde Bruch membran kalınlaşması, hücre artığı ürünleri, RPE’de lipofusin yığılması, RPE hipopigmentasyonu ve tek tabakadan oluşan RPE’nin altında drusen oluşumu gerçekleşmektedir. Belirgin sınırlı RPE hücre kaybı ve akabinde hipopigmentasyona neden olan büyük ve konfluan drusen JA için anlamlı risk faktörü oluşturmaktadır. Bunu takiben fotoreseptör dejenerasyonu ve retina incelmesi gelişmektedir. JA’nın patofizyolojisi tam netlik kazanmamış olsada biyokimyasal, histolojik ve genetik çalışmalar, oksidatif hasar, kronik inflamasyon, yoğun lipofusin birikimi gibi faktörlerin önemli rol oynadığını düşündürmektedir.
İnflamasyon
Kuru tip YBMD’de retinada immün hücrelerine dahil olan mikroglia hücreleri, Müller hücreleri, RPE hücreleri, makrofajlar ve koroiddeki immün hücrelerine dahil olan perikapiller makrofajlar ve dev hücreler aktive olurlar.50 Kuru tip YBMD’nin anlamlı belirtisi olan drusen apolipoprotein E, koagülasyon proteinleri, akut faz proteinleri, IgG, kompleman faktörleri gibi çok sayıda pro-inflamatuvar faktörler içermektedir ve lokal inflamasyon YBMD’nin erken patogenezini oluşturmaktadır.51
Kompleman aktivasyonu iki kolda incelenmektedir, klasik ve alternativ kol (AK). Mannoza bağlı-lektin kolu klasik kolu (KK) oluşturmaktadır. AK ve KK komplemanın antikora veya mannoza bağlı lektine yapışması ile başlatılır. AK ile kompleman aktivasyonu C3-convertase enzim kompleksini oluşturmak için kompleman komponenti C3’ü hidrolize ederek spontan başlayabilir. Genetik analizler kuru tip YBMD ile AK’nın negatif regülasyonu ve kompleman faktör H, I B ve C3’ü kodlayan genler arasında anlamlı korelasyon olduğunu göstermiştir. Bu nedenle AK ile YBMD arasında sonuç yaratan anlamlı bağlantı olduğu düşünülmektedir.52
Oksidatif Stres ve Lipidperoksidasyon Ürünleri
Epidemiolojik çalışmalarda sigara tüketiminin oksitaditif hasara yol açtığı ve YBMD için ana risk faktörü oluşturduğu bildirilmiştir. Diğer taraftan antioksidan zengin diet YBMD riskini azaltır gibi görülmekte. Sürekli ışığa ve oksitatif strese maruz kalma durumu protein, lipid ve DNA’da lipid peroksidasyonuna neden olmaktadır. Anlamlı lipid peroksidasyon ürünü olduğu bilinen ve YBMD’de biriken malondialdehid (MDA) yeni oksidasyon spesifik epitoplar geliştirerek endojen molekülleri modifiye edebilir.53
YBMD ayrıca “Advanced lipid peroxidation end products” (ALEs) olarak adlandırılan ürünlerinin yığılması ile bağlantı göstermektedir. ALEs protein stabilitesine müdahele ederek fotoreseptör ve RPE’de apoptozise neden olmaktadır. ALEs YBMD hastalarında liposin, drusen, Bruch membran gibi dokularda bulunmuştur ve YBMD’nin patogenezinde önemli rol almaktadır.54,55
Lipofusinin önemli komponenti ve all-trans retinalin (atRAL) kondensasyon ürünü olan N-retinyl-N-retinylidene ethanolamine (A2E) NADPH oksidaz yolu ile süperoksidin üretimi ile toksik hale gelerek RPE hücre ölümüne neden olmaktadır.56
Sonuç olarak YBMD çok boyutlu karmaşık ve kompleks bir hastalıktır. YBMD’nin çeşitli tipleri bazı müşterek özellikler ve etyolojik nedenler paylaşsalarda her tipin kendine has patolojik mekanizması mevcuttur. Her tip YBMD için detaylı bilgilere dayanarak hedefe yönelik spesifik etkili tedaviler geliştirilmelidir.