ÖZET

Yaşa bağlı maküla dejenerasyonuna (YBMD) ikincil gelişen koroidal neovaskülarizasyon, günümüzde intravitreal anti-vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ajanları ile başarılı bir şekilde tedavi edilmektedir. Bununla birlikte, anti-VEGF tedavinin potansiyel olarak jeografik atrofi gelişimini arttırabileceğine dair işaretler vardır. Fakat, jeografik atrofi ve neovasküler YBMD arasında sebep-sonuç ilişkisini direkt olarak kanıtlayan veri henüz yoktur. Bu derlemedeki amacımız, anti-VEGF tedavi ile jeografik atrofi gelişimi arasındaki ilişki üzerine kanıtları tartışmaktır.

Giriş

Neovaskülarizasyonla seyreden yaşa bağlı maküla dejeneresansında (YBMD), son yılların en etkili tedavi yöntemi intravitreal anti-vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) uygulamalarıdır.^1,2,3 Bu alanda değişik amaçlarla ve farklı ajanlarla yapılan çok merkezli çalışmaların ortak yanı, kullanılan ajanların öncelikle etkinlik ve güvenliklerinin saptanmış olmasıdır. MARINA ve ANCHOR çalışmasında, ranibizumabın aylık enjeksiyonu ile, görme keskinliğinin korunması ve görme düzeyinin devamı sağlanmıştır ve bu bulgu kanıta dayalı olarak, kontrol grubu ile yapılan karşılaştırmalı çalışmalarda belirgin bir şekilde gösterilmiştir.^1,2 Anti-VEGF’lerin güvenirliği konusunda ise, yakın zamana kadar iki ana noktaya temas edilmiştir. Bunlardan birincisi endoftalmi, vitreus kanaması veya retina dekolmanı gibi lokal yan etkiler; ikincisi ise, serebrovasküler olaylar başta olmak üzere sistemik yan etkilerdir. Ancak bu son derece düşük düzeyde gözlenen güvenlik sorunları ile ilgili çalışmalarda ve tedavide kullanılan ajanlar arasında, bu sorunların gelişmesi olasılıklarında anlamlı ilişki bulunmamıştır.^1,2,3,4,5

Çok merkezli yapılmış çalışmaların geriye dönük analizlerinde, yeni ve ilginç bulgularla karşılaşılmaktadır. Bunlardan bir tanesi de CATT³ çalışmasından elde edilen bulgulardır. Bu bulgu, uzun süre anti-VEGF tedavi almış olgularda jeografik atrofi gelişimine ilişkin şüphedir. Bu şüphe ile ilgili olarak, daha sonra IVAN⁴ ve HARBOR⁶ çalışmalarında da, geriye dönük analizler yapılmıştır ve CATT çalışmasındakine benzer şüpheli bulgular bu çalışmalarda da saptanmıştır.^3,4,5,6,7,8

Bu nedenle son dönemin önemli sorularından biri; uzun süreli anti-VEGF kullanılmış olgularda geç evrede jeografik atrofi gelişimi gerçekten oluşmakta mıdır? Jeografik atrofi gelişiyor ise, kullanılan anti-VEGF ajanların rolü var mıdır?

Jeografik Atrofi: Doğal Seyir

Jeografik atrofi, yaşlanmaya paralel olarak belirginleşen ve etiyopatojenezinde kompleks süreçlerin yer aldığı bir patolojidir.^7,8,9 Esas unsur, retina pigment epiteli (RPE) ve koryokapillaristen başlayarak ilerleyen bir atrofi sürecidir.⁹ Genetik ve yaşlanma ana risk faktörlerindendir.¹⁰ Retina pigment epitel hücrelerinde yaşlanmaya paralel olarak, yavaşlayan lizozomal etkinlikler nedeni ile sitoplazmanın içinde lipofuksin birikmeye başlar ve böylece bir kısır döngü ortaya çıkar. Yaşlanma ile birlikte, lizozomal kaynaklı metabolizma başta olmak üzere, metabolizma yavaşlar; metabolizma yavaşladıkça, fagosite edilen lipidden zengin materyal eritilemez ve birikir. Birikimler özellikle lipofuksin başta olmak üzere oksidatif stresi artırır ve yaşlanmayı hızlandırır. Bu kısır döngü, RPE hücrelerinin daha hızlı atrofisine ve kaybına yol açar. Lipofuksin, oksidatif stresi artırır ve RPE hücre apoptozisini hızlandırır.¹¹ Jeografik atrofide, özellikle otofloresans ile yapılan görüntülemelerde, henüz yaşayan ama bol lipofuksin içeren RPE hücrelerinin, atrofik alanın genişleme hattında yoğun olarak toplandığı dikkati çekmekte ve hücre kaybı sonrasında da otofloresansın kaybolarak o bölgenin karardığı ve RPE hücrelerinin yaşamını yitirdiği gözlenmektedir. Fundus otofloresans ile görüntülenen bu durum jeografik atrofinin genişleme hattı olarak değerlendirilebilir.¹²

Aslında, jeografik atrofi RPE ve koryokapillarisin atrofisidir ve yaşlanma sürecinin doğal seyrine uymaktadır. Fakat olguların bir kısmında farklı bir değişim ortaya çıkmaktadır. Onkojenik fenotipe sahip hücrelerde bu kuraldışı değişim yaşanmakta ve bazı hücrelerin bölünme sürecini tekrar kazanıp agresif bölünmelerle seyretmesi söz konusu olabilmektedir. Ancak, jeografik atrofiden yaş tip YBMD sürecine giren bazı olgularda, RPE hücreleri VEGF’lere çok yüksek duyarlılık göstermekte ve neovaskülarizasyon ortaya çıkmaktadır. Bunlar yaş tip YBMD olguları olarak ortaya çıkmaktadır.¹³ Yaş tip YBMD olgularında da, bir yandan neovasküler süreç devam ederken, bir yandan da bu olguların olağan seyirleri jeografik atrofi gelişiminin devam ettiğidir. Bu nedenle, yaş tip YBMD olgularında alttaki bu jeografik atrofi süreci devam ederken, bir yandan da intravitreal anti-VEGF tedavi uygulanmaktadır. Aslında, jeografik atrofinin devam eden doğal seyirle ilgili olabileceği söylenebilir.¹⁴

Anti-VEGF kullanımına Bağlı Jeografik Atrofi Gelişme Riski: Çok Merkezli Çalışma Sonuçları

Koroid neovaskülarizasyonu (KNV) ile seyreden YBMD olgularında, uzun süreli ve çok sayıda anti-VEGF ajanların göz içine enjeksiyonu ile anlamlı görme kazanımları elde edilmektedir.^1,2,3,4,6 Literatürde uzun süreli takiplerde, çok yüksek sayıda ve sıklıkta anti-VEGF uygulanmış bu hastalarda ortaya çıkan jeografik atrofinin, hastalıktaki doğal seyrin sonucu mu, yoksa kullanılan anti-VEGF molekülleri ile mi ilişkili olduğu tartışması başlamıştır. Jeografik atrofi ve anti-VEGF kullanımı arasındaki ilişki Tablo 1’de özetlenmiştir.

Jeografik atrofinin anti-VEGF ajanlar ile ilişkili olabileceği CATT¹⁵ çalışması ile dikkati çekmiştir. CATT¹⁵ çalışmasında geriye dönük yapılan değerlendirmede; 2. yıl sonunda olguların %18,3’inde (1024 hastanın 187’sinde) jeografik atrofinin geliştiği saptanmıştır. Geriye dönük analizde, jeografik atrofi açısından, aylık uygulama ve pro re nata (PRN) grupları arasında farklılık olduğu gözlenmiştir. Ranibizumab uygulanan olgularda, 2. yıl sonu itibariyle, aylık intravitreal uygulama yapılmış grupta foveal atrofi oranı %4,7 ve ekstrafoveal atrofi oranı %21,1 olarak bulunmuştur. Bu oranlar, PRN yapılmış olgularda ise sırasıyla %3,7 ve %11,5 olarak saptanmıştır. Ranibizumab tedavisinin aylık ve PRN uygulaması ile foveal atrofi gelişimi açısından anlamlı fark saptanmazken, ekstrafoveal atrofi gelişimi açısından anlamlı farklılık olduğu bildirilmiştir. CATT¹⁵ çalışmasında, jeografik atrofi gelişmiş olguların önemli ortak risk faktörleri; görmenin 0,1 ve altında olması, retinal anjiyomatöz proliferasyon varlığı, diğer gözde jeografik atrofi varlığı ve başlangıçta retina içi sıvı varlığı olarak bildirilmiştir. Buna karşılık, floresein blokajı, subretinal sıvı kalınlığının 25 µm ve daha fazla olması, subretinal doku kompleksinin 275 mikron ve daha fazla olması ile vitreoretinal yapışıklıklar bulunması daha düşük risk faktörleri olarak bulunmuştur. CATT¹⁵ çalışmasında ranibizumab ve bevacizumab moleküllerinin 1. ve 2. yıl sonuçları karşılaştırılmıştır. Tedavi rejimi sonunda, jeografik atrofi gelişimi açısından, ranibizumab grubu hastaları daha yüksek riskli saptanmasına rağmen, insidansları arasında farklılık gözlenmemiştir. Jeografik atrofi gelişen olguların büyük çoğunluğu ekstrafoveal yerleşimli olarak bulunmuştur.

CATT¹⁵ çalışmasının aksine, IVAN⁴ çalışmasının 2 yıllık sonuçlarına bakıldığında, jeografik atrofi gelişim oranları bakımından ranibizumab ve bevacizumab olguları arasında anlamlı fark görülmemiştir (ranibizumab ile %28; bevacizumab ile %31,2, p=0,46). CATT¹⁵ ve IVAN⁴ çalışmalarının sonuçları birlikte yorumlandığında, Jeografik atrofi gelişimi ile intravitreal ajanlar arasındaki ilişki ispatlanamamıştır. Ancak, IVAN⁴ çalışmasında, jeografik atrofi gelişimi ile intravitreal anti-VEGF uygulama sıklığı arasında korelasyon olduğu saptanmıştır. Bu çalışmada, 2 yıllık takiplerde, aylık intravitreal uygulamada jeografik atrofi gelişim riski %34 iken, PRN uygulamada oran %26 olarak bildirilmiştir. CATT¹⁵ ve IVAN⁴ çalışmalarında jeografik atrofi değerlendirmesinde kullanılan yöntemler birbirinden farklıdır. Her iki çalışmada, atrofi değerlendirmesinde metodoloji konusunda herhangi bir anlaşma ya da uzlaşma yoktur. CATT¹⁵ çalışmasında atrofik alanların saptanmasında fundus floresein anjiyografi (FFA) ve renkli fundus görüntüleme kullanılmıştır. IVAN⁴ çalışmasında ise bazal düzeyde ve sonrasında FFA, renkli fundus ve optik koherens tomografi (OKT) ile atrofik alanlar gösterilmiştir. Çalışmalarda jeografik alanın saptanmasında farklı teknikler kullanılmıştır. Ancak, jeografik atrofi tanımlamada ne yapılmalıdır? Hangi teknikler (FFA, fundus otofloresans, renkli fundus, OKT) kullanılmalıdır? konusu netlik kazanmamıştır. Jeografik atrofi alanının tam olarak saptanmasındaki en önemli zorluk, aktif koroidal neovasküler lezyon varlığıdır. Atrofinin ideal saptanması, anti-VEGF tedavisinin etkisini göstermek için KNV lezyonunun uzağındaki atrofi alanlarına bakılıp değerlendirilmesidir. KNV alanları çevresindeki jeografik atrofi bölgeleri zaman içinde büyüyebilir ve uzun dönemde uzak atrofik bölgeler ile birleşme gösterebilir. Koroidal neovaskülarizasyon bölgelerine ait jeografik atrofi alanları aslında FFA ile ve hatta OKT ile gösterilebilir ve sınırları tespit edilebilir.

Burada sonuç olarak, gerek CATT’nin¹⁵ 2 yıllık sonuçları ve gerekse IVAN⁴ çalışmalarının sonlanmasından sonra yapılan geç alt analiz çalışmalarına göre, değerlendirme teknikleri farklı da olsa iki çalışmada da jeografik atrofilerin sıklaştığı, bunun daha çok ekstrafoveal olduğu ve görmeyi çok etkilemediği, kullanılan ajanların etkili olmadığı ama uygulama rejiminin etkili olabileceği ve burada da, aylık uygulama ile PRN karşılaştırılmasında, sonucun PRN lehine göründüğü saptanmıştır. HARBOR⁶ çalışmasının alt analiz değerlendirmesi, CATT¹⁵ ve IVAN⁴ çalışmalarına benzer olarak yapılmıştır. HARBOR⁶ çalışması, aktif subfoveal KNV’si bulunan naive yaş tip YBMD hastalarında (n=1097) farklı iki ranibizumab dozunun (0,5 mgr/2 mgr) farklı iki uygulama rejimindeki (aylık/PRN) 2 yıllık etkinlik sonuçlarının değerlendirildiği bir FAZ 3 çalışmadır. Jeografik atrofi değerlendirmesi 3.,12., ve 24. aylarda FFA ve renkli fundus görüntüleri üzerinden yapılmıştır. HARBOR⁶ çalışmasında da IVAN⁴ çalışmasına benzer olarak var olan bazal atrofi alanları hesaba alınmıştır. Jeografik atrofi alanları olarak; koroidal damarların artmış görünürlüğü ile birlikte sınırları belirgin depigmentasyon bölgeleri, çapı ≥250 µm’den büyük alanlar ve FFA’da sınırları belirgin olarak hissedilen yatışık flat alanlar dahil edilmiştir. Fakat, RPE yırtıklarının bulunduğu atrofik alanlar hariç tutulmuştur. HARBOR⁶ çalışmasında, koroidal neovaskülarizasyona bitişik ve uzak atrofi alanları ayrı ayrı tanımlanmış ve değerlendirilmiştir. Özellikle koroidal neovaskülarizasyona bitişik lezyonların dikkate alınmasının nedeni CATT¹⁵ ve IVAN⁴ çalışmaları ile karşılaştırılabilir sonuçlar elde etmek amaçlıdır. HARBOR⁶ çalışmasında, başlangıçta tespit edilebilir atrofisi olmayan çalışma gözlerinde atrofi görülme sıklığı 24. ay sonuçlarına göre %29 olarak kaydedilmiştir. Yirmi dörtüncü ay sonuçlarına bakarak; CATT¹⁵ ve IVAN⁴ çalışması ile yapılan karşılaştırmada, atrofi farklarının anlamlı olmadığı saptanmıştır (CATT %20, IVAN %28). CATT¹⁵ çalışmasında, bazal muayenede atrofisi olan hastalar değerlendirmeye alınmamıştır. Bu nedenle, atrofi görülme sıklığı, bazal atrofilerin dikkate alındığı IVAN⁴ ve HARBOR’a⁶ göre daha düşük bulunmuştur. Hasta gruplarının değerlendirilme şekline bakılarak IVAN⁴ ve HARBOR⁶ karşılaştırılabilir ve bunlar arasında da %28 ve %29 olarak ortaya çıkan toplam yani eski (bazal) ve gelişen atrofi sıklığının eşit olduğu varsayılabilir. CATT¹⁶ çalışmasının 5 yıllık sonuçlarının değerlendirildiği alt grup analizinde, jeografik atrofi insidansı %38 olarak saptanmıştır. Çalışmada, jeografik atrofi gelişiminin yaygın olduğu ve 2. yıldaki risk faktörlerinin 5. yılda da devam ettiği gözlenmiştir. Jeografik atrofi gelişimindeki en önemli risk faktörlerinin, tedavi başlangıcında, ileri yaş, hiperkolesterolemi, kötü görme keskinliği, geniş koroidal neovaskülarizasyon, retinal anjiomatöz proliferasyon, diğer gözde jeografik atrofi varlığı ve intraretinal sıvı bulunması olarak tespit edilmiştir. Kalın subretinal doku kompleksi ve subretinal sıvı varlığı daha az jeografik atrofi gelişimi ile ilişkili bulunmuştur. IVAN, CATT ve HARBOR çalışmalarının post hoc analizlerindeki jeografik atrofi gelişim sıklığı Tablo 2’de özetlenmiştir.

Tüm bu bilgiler ışığında, HARBOR⁶ çalışmasının iki önemli sonucu daha gösterilmiştir. Bunlardan bir tanesi, jeografik atrofi gelişimi açısından, CATT¹⁵ ve IVAN⁴ çalışmasında gözlendiği gibi, kullanılan ajanın atrofi gelişimine etkisi olmadığının saptanmasıdır. HARBOR⁶ çalışmasında ise kullanılan ranibizumab dozunun ve enjeksiyon sayısının atrofi gelişimine etkisi olmadığı tespit edilmiştir; 0,5 mg ve 2 mg grupları arasında, aylık ve PRN rejimlerine göre yapılan analizde, gruplar arasında atrofi oranları açısından fark görülmemiştir.

Jeografik atrofi gelişimi ile birlikte değerlendirilmesi gereken önemli bir başka husus ise, atrofik değişimlerin görme keskinliği üzerine olan etkileridir. Özellikle CATT¹⁵ çalışmasında, geriye dönük analiz yapılmamış olsaydı, bu ekstrafoveal atrofik alanların farkına varılması güç olabilirdi ve bunların çoğunluğu görme keskinliği üzerine etkili olmadığından, çalışmacıya herhangi bir mesaj veremeyeceği düşünülebilirdi. Çalışmanın alt analizinde, atrofi tespit edilen olgular ile atrofisi olmayan olguların görme değişiklikleri karşılaştırıldığında, istatistiksel anlamlı bir farkın olmadığı tespit edilmiştir.

Sonuç

Sonuç olarak, CATT^15,16, IVAN⁴ ve HARBOR⁶ çalışmalarının geriye dönük analizlerinde, yaş tip YBMD hastalarında uygulanan uzun süreli intravitreal anti-VEGF tedavilerinin olgularda jeografik atrofiyi artırdığına ilişkin bir kanaat ortaya çıkmış görünmektedir. Ancak bu durum gerçek olsa bile, bu atrofik değişikliklerin %80’lik kısmının görme keskinliğini doğrudan etkilemediği, yani ekstrafoveal olduğu düşünülerek, böyle bir olası şüphe varlığında dahi, yaş tip YBMD hastalarının tedavisinin yeterli süre ve sıklıkta yapılması gerekmektedir. MARINA¹ ve ANCHOR² çalışmalarında da gözlendiği gibi, doğal seyri gösteren sham grubundaki 14 harf kayba karşılık kazanç oranı 20 harften fazla görünmektedir. Atrofi gelişse bile, atrofi görülen ve görülmeyen olgular arasındaki kazanılan harf farkı 24. ay itibariyle 2,4’tür. Tüm bu bilgiler ışığında, yaş tip YBMD hastalığında anti-VEGF tedavi uygulamasında görünen jeografik atrofi alanlarının hastalığın doğal seyri ile mi ilişkili olduğu ya da kullanılan anti-VEGF moleküllerin sonucu olarak mı ortaya çıktığı, halen aydınlatılması gereken noktaların olduğu bir konudur. Bununla birlikte, bu hastalarda doğal seyre karşılık elde edilen, 2 yıllık süreçte yaklaşık 20 harflik kazanç göz önünde bulundurulursa, bu tedavilerin hala yaş tip YBMD tedavisinde kaçınılmaz uygulamalar olduğu kanısındayız.

Etik

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: Süleyman Kaynak, Konsept: Süleyman Kaynak, Dizayn: Süleyman Kaynak, Mahmut Kaya, Veri Toplama veya İşleme: Süleyman Kaynak, Mahmut Kaya, Derya Kaya, Analiz veya Yorumlama: Süleyman Kaynak, Mahmut Kaya, Literatür Arama: Mahmut Kaya, Derya Kaya, Yazan: Süleyman Kaynak, Mahmut Kaya, Derya Kaya.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.