ÖZET

Von Hippel-Lindau (VHL) hastalığı birden fazla sistemi ilgilendiren selim veya habis tümörlerle karakterize ailesel kanser sendromudur. Retinal hemanjiyoblastomlar genellikle hastalığın ilk bulgusu olup görme kaybına neden olabilmektedirler. Otuz iki yaşında erkek hasta sol gözünde 2 aydır olan görme kaybı nedeniyle kliniğimize başvurdu. Hastanın serebral hemanjiyoblastom nedeniyle daha önce opere olduğu, soygeçmişinde annesinin bir gözünde ileri görme kaybı bulunduğu ve böbrek kanseri nedeniyle kaybedildiği öğrenildi. Olgunun oftalmolojik muayenesinde her iki gözde çok sayıda retinal hemanjiyoblastomlar görüldü. Hastaya VHL gen dizi analizi yapıldı ve heterozigot p.R161X mutasyonu saptandı. Hastanın kız kardeşinde ve kızında da aynı mutasyon belirlendi. Hasta ve etkilenmiş aile bireyleri için izlem ve tedavi planı düzenlendi. Retinal hemanjiyoblastomların ayırıcı tanısında VHL hastalığının düşünülmesi bu hastalarda görülen hayatı tehdit eden tümörlerin erken saptanmasında önemli bir yere sahiptir.

Giriş

Von Hippel-Lindau (VHL) hastalığı birden fazla sistemi ilgilendiren, selim veya habis karakterli tümörler ve kistik lezyonlarla karakterize ailevi bir kanser sendromudur. Beyin, spinal kord ve retinada hemanjiyoblastomlar, renal kistler ve berrak hücreli böbrek hücreli kanser, feokromasitoma, pankreatik kistler ve nöroendokrin tümörler, endolenfatik kese tümörleri, epididimal ve ligamentum latum kistleri görülebilmektedir. Retinal hemanjiyoblastomlar genellikle hastalığın ilk bulgusu olup görme kaybına neden olmaktadırlar. Etkilenen bireylerin %70 kadarına, ortalama 25 yaş civarında saptanan retinal hemanjiyoblastomlarla tanı konulabilmektedir.1,2,3 VHL hastalarının yaklaşık %70 kadarında böbrek hücreli kanser görülmektedir ve mortalitenin en önemli sebebini oluşturmaktadır.4 Retinal hemanjiyoblastomu bulunan hastanın tanınması ve VHL yönünden değerlendirilmesi, hasta ve diğer aile bireyleri için yaşamsal önem oluşturmaktadır. Burada görme azlığı ile kliniğimize başvurmuş ve retinal hemanjiyoblastomları nedeniyle VHL tanısı koyduğumuz bir hastanın ve ailesinin tedavi ve izlemi sunulmuştur.

Olgu Sunumu

Otuz iki yaşında erkek olgu sol gözde 2 ay önce farkettiği görme azlığı şikayeti ile polikliniğimize başvurdu. Hastanın göz muayenesinde refraksiyon kusuru olmadığı ve sağ gözün 1,0 sol gözün 0,2 düzeyinde gördüğü saptandı. Bilateral göz içi basınçları 14 mmHg idi. Biyomikroskobik muayenesi doğal olan hastanın göz dibi bakısında bilateral arter ve ven çaplarında genişleme, kıvrımlanma artışı görüldü. Sol göz üst temporal 3,63x4,67 mm, alt temporal 2,95x3,41 mm ve sağ göz temporal retinada 2,49x2,54 mm boyutlarında retinal hemanjiyoblastomlar görüldü (Şekil 1A-C). Hastanın yapılan fundus floresein anjiyografisinde hemanjiyoblastomların erken fazda hiperfloresan olduğu görüldü. Besleyici ve boşaltıcı damarlar net olarak izlendi. Sol göz temporalindeki hemanjiyoblastomların çevresinde ve maküler alanda florosein sızıntısı olduğu gözlendi (Şekil 2). Optik koherens tomografide (OKT) sol gözde perifoveal bölgede retina içi kistik sıvı birikimi gözlendi (Şekil 1D).
Hastanın sistemik sorgulamasında yaklaşık 8 yıl önce beyinde kitle nedeniyle ameliyat olduğu öğrenildi. Aile anamnezinde annesinin bir gözünde ileri görme kaybı olduğu ve böbrek kanseri nedeniyle hayatını kaybettiği öğrenildi. Hastanın beyin ameliyatının patoloji rapor sonucu incelendiğinde doku tanısının hemanjiyoblastom olduğu görüldü. Retinal hemanjiyoblastomların bilateral ve multipl olması ve serebral hemanjiyoblastom öyküsü nedeniyle VHL tanısı düşünülerek VHL gen dizi analizi istendi. Hastada, VHL geninde heterozigot p.R161X mutasyonu saptandı.

VHL tanısı alan hastanın diğer sistem muayeneleri ve görüntülemeleri yapıldı. Renal ultrasonografide (USG) sol böbrekte 13 mm boyutunda kortikal kist saptandı ve hasta 6 aylık periyotlarla USG yapılmak üzere nefroloji takibine alındı. Hastanın sol gözünde görme azlığı ve perifoveal bölgede retina içi kistik sıvı oluşturması nedeniyle sadece üst temporaldeki hemanjiyoblastom üzerine üçlü dondurma-çözme tekniği ile kriyoterapi uygulandı. Diğer lezyonlar muayene ve görüntüleme yöntemleri ile takip edildi. Kriyoterapi uygulandıktan sonra hastanın perifoveal bölgedeki retina içi sıvıda azalma gözlendi. Kriyoterapiden 4 ay sonra yapılan muayenede sol gözde görme keskinliği 0,4 olarak ölçüldü ve OKT’de perifoveal bölgede retina içi sıvının olmadığı gözlendi (Şekil 3). Hastanın aile bireyleri VHL yönünden değerlendirilmek üzere muayeneye çağrıldı. Kız kardeşinin yapılan göz muayenesinde sol gözünün 0,2 düzeyinde gördüğü saptandı ve makülada traksiyon ve ödeme neden olan optik sinir başı hemanjiyoblastomu belirlendi (Şekil 4). Aynı göz perifer temporal retinada 2,90x2,35 mm boyutunda bir hemanjiyoblastom daha görüldü. Sağ göz görmesi tam ve göz dibi muayenesi doğaldı. Hastanın diğer sistem muayeneleri ve görüntüleme testleri yapıldı. Karın USG’de pankreas ve böbrekte kistik lezyonlar saptandı ve kontrastlı manyetik rezonans görüntüleme ile ileri tetkik önerildi. Hastanın 12 yaşında olan kız çocuğunun göz muayenesi yapıldı ve patoloji saptanmadı.

Bu bulgularla olgunun kız kardeşi ve kızından VHL gen dizi analizi planlandı. Heterozigot p.R161X mutasyonu her ikisinde de belirlendi. Hastanın kız kardeşinde optik sinir başında bulunan hemanjiyoblastom için intravitreal anti-vasküler endoteliyal büyüme faktörü inhibitörü kullanılması planlandı. Ancak, bu esnada bu olgunun 6 haftalık gebe olduğu belirlendi. Bu tedavinin gebelikte kullanım açısından C kategorisinde olması ve literatürde mutlak faydası yönünde halen tartışmalar bulunması nedeniyle, hastanın tedavisiz izlemine karar verilerek, genetik danışma verildi, gebelik izlemi ve prenatal tanı planlandı. Tüm olgular, ilgili birimler tarafından gelişebilecek komplikasyonlar açısından izleme alındı.

Tartisma

VHL hastalığı, kromozom 3p25.3 üzerinde bulunan VHL genindeki heterozigot mutasyonlardan kaynaklanan nadir görülen, otozomal dominant bir tek gen hastalığıdır. VHL hastalığı insidansı yaklaşık 1/36000 canlı doğum olarak belirlenmiştir.5 Olguların %72’sine VHL gen dizi analizi ile tanı konulabilirken, %28’inden büyük ekzonik veya tüm gen delesyon/duplikasyonları sorumludur.6 Burada sunulan ailede belirlenen p.R161X mutasyonu, bir non-sense mutasyon olup, literatürde daha önce bildirilmiştir.7 VHL hastalığı fenotipik özelliklerine göre, feokromasitoma veya renal hücreli karsinom varlığı temelinde 4 fenotipik gruba ayrılabilir (tip 1, tip 2A, tip 2B ve tip 2C). Feokromasitoma riskinin eşlik etmediği grup tip 1 olarak adlandırılırken, diğer gruplarda feokromasitoma eşlik etmektedir. Olgumuz, klinik bulguları, öykü ve soygeçmişi düşünüldüğünde tip 1 grubuna uymaktadır. Genotip-fenotip ilişkisi için literatürde halen yeni çalışmalara ihtiyaç olduğu belirtilse de, missens ve non-sens mutasyonların tip 1 VHL fenotipine yol açtığı belirtilmektedir.8

Retinal hemanjiyoblastomlar genellikle perifer temporal retinada yerleşmekle birlikte nadir olarak arka kutupta ve optik disk üzerinde de yerleşim gösterebilirler. Lezyonlar genellikle bilateral ve çok sayıdadır.9 Ayırıcı tanıda Coat’s hastalığı, retinal kavernöz hemanjiyom, retinal makroanevrizma ve vazoproliferatif tümör düşünülmelidir.10

Retinadaki hemanjiyoblastomlar yavaş gelişen, benign yapıda tümörlerdir. Fakat tedavi edilmediklerinde maküler ödem, eksüdatif ve traksiyonel retina dekolmanı, vitre içi kanama, neovasküler glokom gibi komplikasyonlara neden olabilirler.11 Retinal hemanjiyoblastomların standart bir tedavi şekli yoktur. Hemanjiyoblastomun bulunduğu yere, büyüklüğüne ve oluşturduğu komplikasyona göre tedavi yöntemi değişmektedir. Lazer fotokoagülasyon, kriyoterapi, fotodinamik tedavi, transpupiller termoterapi, plak radyoterapi, eksternal ışın radyoterapi ve vitreoretinal cerrahi ablasyonu sağlamak için uygulanan tedavi seçenekleridir.12,13,14 Son zamanlarda intravitreal antivasküler endoteliyal büyüme faktörü inhibitörleri hemanjiyoblastomun neden olduğu eksüdasyonu azaltmak için kullanılmaktadırlar.15 Juxtapapiller hemanjiyoblastomlarda ve eksüdasyon ve subretinal sıvı oluşturmayan 500 mikrondan küçük olan periferal hemanjiyoblastomlarda tedavisiz yakın izlem önerilmektedir. Küçük tümörlerin tedavisinde daha çok lazer fotokoagülasyon kullanılırken çok periferde yerleşmiş 3 mm’den büyük tümörlerin tedavisinde daha sıklıkla kriyoterapi tercih edilmektedir.12 Bizim olgumuzda da sol gözde perifoveal bölgede retina içi kistik sıvı oluşturan hemanjiyoblastom 4,5 mm’den büyük boyutlarda olduğu ve periferde yerleştiği için tedavide kriyoterapi tercih edilmiştir. Kriyoterapi tedavisiyle perifoveal retina içi kistik sıvıda gerileme gözlenmiş ve görme keskinliğinde artış sağlanmıştır. Özellikle periferde yerleşmiş tümörlerde erken tanı ve uygun tedavi görme kaybı riskini azaltmaktadır. Optik disk üzerinde ve çevresinde yerleşmiş tümörlerde ise başarı şansı daha düşüktür.9

Burada sunulan olguda VHL hastalığı tanısı gözdeki retinal hemanjiyoblastomların birden çok yerleşimli olması nedeniyle düşünülmüş ve genetik test ile doğrulanmıştır. Hastanın öyküsünde daha önce serebral hemanjiyoblastom nedeniyle opere olduğu, ancak olguda kapsayıcı bir ayırıcı tanı yapılarak VHL’nin etiyolojideki olası yerinin araştırılmadığı görülmüştür.Hastanın diğer aile bireyleri de bu genetik hastalık yönünden bilgilendirilmiş ve gerekli muayene ve testler yapılmıştır. Bu hastalarda, böbrek kanseri ve serebral hemanjiyoblastomlara bağlı hemorajiler genç yaşlarda mortalitenin en önemli nedenleri olduğundan, hastaların sistemik yönden değerlendirilmeleri ve takip altına alınmaları çok önemlidir. Bizim hastamızda ve kız kardeşinde böbrekte kistler saptanmış ve takip altına alınmıştır. Hastalar tütün ve ürünlerini kullanmamaları ve kimyasal ve endüstriyel toksinlerden uzak durmaları yönünde uyarılmıştır. Böbrek ve pankreatik lezyonları nedeniyle temas sporlarından kaçınmaları önerilmiştir.

Göz hekimi olarak retinal hemanjiyoblastomları tanımak ve VHL ile ilişkili olup olmadığını tespit etmek, bu hastalar ve ailelerinde gelişebilecek yaşamı tehdit eden tümör ve komplikasyonların erken tanı ve tedavisini sağlamak için çok önemlidir.

Etik

Hasta Onayı: Alınmıştır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu ve Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: Sevinç Şahin Atik, Filiz Afrashi, Aslı Ece Solmaz, Zafer Öztaş, Tahir Atik, Konsept: Sevinç Şahin Atik, Dizayn: Sevinç Şahin Atik, Veri Toplama veya İşleme: Sevinç Şahin Atik, Emine Deniz Eğrilmez, Zafer Öztaş, Analiz veya Yorumlama: Sevinç Şahin Atik, Seyda Uğurlu, Filiz Afrashi, Tahir Atik, Literatür Arama: Sevinç Şahin Atik, Yazan: Sevinç Şahin Atik.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.