ÖZET

Uvea melanomu erişkinlerde en sık görülen birincil göz içi tümörüdür. Klinik çalışmalarda, orta büyüklükteki melanomlarda enükleasyon ile iyod-125 brakiterapi arasında yaşamsal beklenti yönünden bir fark olmadığının görülmesi göz koruyucu tedavilerin önemini arttırmıştır. Brakiterapi, göz çevresindeki dokuları koruyarak direkt olarak tümöre yüksek doz radyasyon vermeyi amaçlayan gözü koruyucu bir tedavi yöntemidir. Uvea melanomu tedavisinde halen en çok tercih edilen tedavi şeklidir. Brakiterapide rutenyum106 ve iyod-125 en sık kullanılan radyoizotoplardır. Radyoterapinin kaçınılmaz sonucu olarak olguların büyük kısmında görmeyi etkileyen komplikasyonlar görülür. Komplikasyonlar genellikle geç dönemde meydana gelir. Tedaviye bağlı en sık görülen komplikasyonlar radyasyon retinopatisi ve katarakt oluşumudur. Brakiterapi ile olguların yaklaşık %90’ında lokal tümör kontrolü (göz korunması) vardır. Transpupiller termoterapi ile birlikte uygulandığında (sandviç tedavisi) tümör kontrol oranı %97’ye çıkmaktadır. Ortalama 5 yıllık takip sonunda olguların yaklaşık %10’unda tümör nüksü veya neovasküler glokom nedeniyle enükleasyon gerekmektedir. Metastatik hastalık gelişme oranı, orta boy melanomlarda 5. yılda %10 olarak bildirilmektedir. Büyük melanomlarda (kalınlık >8 mm), bu oran 10. yılda %55 düzeyine kadar yükselmektedir. Brakiterapi öncesi hastaların bu veriler ışığında bilgilendirilmesi son derece önemlidir.

Giriş

Uvea melanomu erişkinlerde en sık görülen birincil göz içi tümörüdür.1 Sıklığı yılda 1.000.000 kişide 5-7 olarak bildirilmektedir.2 Uvea dokuları içerisinde en sık koroid etkilenir. Sıklık sırasına göre, olguların %90’ında koroid, %5-%10’unda siliyer cisim, %3’ünde iris tutulumu görülür. Hemen daima tek gözde tutulum görülür ve diğer göze metastaz yapma riski yoktur.1

Uvea melanomu tedavisinde enükleasyon yıllardan beri uygulanan klasik tedavi metodudur. Fakat gözün alınması radikal bir cerrahi olduğu için uzun dönemde hastada fonksiyonel, psikolojik ve estetik sorunlara neden olabilmektedir. Bu nedenle, orta büyüklükteki tümörlerde (tabanı <16 mm, kalınlığı <8 mm) brakiterapi (episkleral plak radyoterapi) gözü korumaya yönelik geliştirilmiş tedavi yöntemi olarak ön plana geçmiştir.3,4 İstatistiksel çalışmalarda enükleasyon ile brakiterapi arasında yaşam beklentisi yönünden bir fark olmadığının görülmesi göz koruyucu tedavilerin önemini daha da arttırmıştır.5-7

Brakiterapi Endikasyonları

Brakiterapinin sözlük anlamı, kısa mesafeden (Yunanca kelime “brachy”) tedavidir. Brakiterapi, göz çevresindeki dokuları koruyarak direkt olarak tümöre yüksek doz radyasyon vermeyi amaçlayan gözü koruyucu bir tedavi yöntemidir. Uvea melanomu tedavisinde halen en çok tercih edilen tedavi şeklidir.1 Genellikle kalınlığı <10 mm ve taban çapı <16 mm olan uvea melanomlarında kullanılır.1 Bu genel endikasyonun dışında, brakiterapinin büyük (kalınlık 8-12 mm),8 makuler yerleşimli,9 siliyer cismi tutan,10 göz dışına yayılım gösteren11 ve iris yerleşimli melanomlarda12 da etkili olduğu gösterilmiştir.

Brakiterapide Kullanılan Radyoizotoplar

Brakiterapide kobalt-60 (Co60),13 rutenyum-106 (Ru106),14 iridyum-192 (Ir192),15 iyod-125 (I125)1,3,4,7 ve palladyum-103 (Pd103)16 izotopları kullanılmıştır. Son yıllarda en sık kullanılan iki izotop Ru106 ve I125’dir. Ru106 Avrupa’da, I125 ABD’de daha çok kullanılmaktadır.

Ru106 beta ışını yayar. Avantajı, uzun bir yarılanma ömrüne (bir yıl) sahip olmasıdır. En önemli dezavantajı ise, kalınlığı en fazla 5 mm’ye kadar olan tümörlerde etkilidir.14

I125 gamma ışını yayar. Yarılanma ömrü nispeten daha kısadır (2 ay). Doku penetrasyonu Ru106’ya kıyasla daha fazla olduğundan kalınlığı 10-12 mm’ye kadar olan tümörlerde kullanılabilir. Günümüzde I125 radyoizotopu daha yaygın biçimde kullanılmaktadır.1,3,4,7

Brakiterapi Öncesi Hazırlık

Brakiterapi öncesi, hastalar detaylı göz muayenesinden geçirilir ve sistemik olarak tetkik edilir. Göz muayenesi sırasında hastanın görme keskinliği, biyomikroskopik muayenesi ve göz içi basıncı (GİB) ölçümü yapılır. Açı tutulumu olduğu düşünülen olgulara gonyoskopi uygulanır. Fundus muayenesinde tümörün klinik özellikleri (oranj pigment, subretinal sıvı veya eksüdatif dekolmanı, tümörün pigmentasyonu (amelanotik/melanotik), bruch rüptürü varlığı), tümörün tipi (kubbe/mantar/diffüz), tümörün lokalizasyonu, tümör boyutları ve tümörün fovea/optik diske uzaklığı belirlenir. Bulgular renkli fundus şemasına aktarılır (Şekil 1). Transillüminasyon ile tümörün yaptığı gölgenin uzanımı ve boyutu tespit edilir. B-mod ultrasonografi (USG) ile tümörün kalınlığı hesaplanır. A-mod USG ile tümör ile akustik reflektivite ve koroid ekskavasyonuna bakılır. Optik koherens tomografi (OKT) ile fovea altı sıvı varlığı (fovea dekolmanı) ve tümör üzerindeki retina bulguları (subretinal sıvı, kistoid ödem, retinoskizis) değerlendirilir. Fundus fluorescein anjiyografisi (FFA) tetkiki her zaman gerekli değildir. Ancak tümörün brakiterapiye yanıtını değerlendirmek için tedavi öncesi yapılmasında fayda vardır. Uvea melanomu tanısı kesinleştikten sonra sistemik muayenede metastaz varlığını ekarte etmek ve hastayı ameliyatı hazırlamak üzere tam kan sayımı, rutin biyokimya (kan glukoz düzeyi, karaciğer fonksiyon testleri (ALT, AST), böbrek fonksiyon testleri (BUN, üre, kreatinin)), postero-anterior akciğer grafisi ve tüm batın USG istenir.

Brakiterapi Uygulaması

Brakiterapi oftalmolog, radyasyon onkoloğu, radyasyon fizikçisi ve bu uygulama konusunda eğitilmiş hemşirenin birlikte çalışmasını gerektiren multidisipliner bir uygulamadır. Plağın göze yerleştirilmesi öncesi iyi bir göz muayenesi yapılarak başlayan multidisipliner yaklaşım, tümör için özel olarak episkleral plağın hazırlanması, plağın göze yerleştirilmesi, gözden uzaklaştırılması ve hastanın takibi ile devam etmektedir.

Kullanılacak plağın çapı, tümörün en büyük çapını her sınırda 2 mm aşacak şekilde olmalıdır. Optik sinire marjini <2 mm olan tümörlerde çentikli, diğer tümörlerde yuvarlak plaklar tercih edilmelidir.

Brakiterapi ameliyatı iki aşamalıdır. İlk ameliyatta tümörün yerleşim yerine göre konjonktiva açılır. Transillüminasyon ile (arka yerleşimli tümörlerde indirekt oftalmoskopi ile) tümörün sınırları belirlenir ve cerrahi markerlarla işaretlenir (Şekil 2A, 2B).17 Eğer tümör ektraoküler kasın insersiyon bölgesinde ise kasa “hangback” sütür konarak kas serbestleştirilir. Radyoaktif plak tümörü kaplayacak şekilde skleraya sütüre edilir (Şekil 2C, 2D). Tümör apeksine ortalama 80-100 Gy arasında bir doz verecek kadar süre göz üzerinde tutulmaktadır (Şekil 3). Bu süre tümörün kalınlığına ve radyoaktif plağın aktivitesine göre değişiklik gösterir. Tüm bu hesaplamalar özel olarak hazırlanmış bilgisayar programı ile yapılmaktadır. Ameliyat sonrası, hastanın radyasyon güvenliği açısından gerekli kriterleri taşıyan bir ortamda kalması sağlanır. İkinci ameliyatta konulan plak göz üzerinden önceden konulan sütürler kesilerek uzaklaştırılır. İlk ameliyatta kas serbestleştirildiyse tekrar orijinal insersiyon bölgesine sütüre edilir.

Brakiterapi Sonrası Hasta Takibi

Brakiterapi sonrası tedavi etkinliğinin ve tedaviye bağlı komplikasyonların değerlendirilmesi için rutin göz muayenesi (biyomikroskopi, aplanasyon tonometrisi, fundus muayenesi), transillüminasyon, A- ve B-scan USG, FFA ve OKT’den faydalanılır.

Ön segment muayenesinde (biyomikroskopi ve aplanasyon tonometrisi ile) katarakt, iriste veya ön kamara açısında neovaskülarizasyon ve neovasküler glokom değerlendirilir. Fundus muayenesi ile tümöre ait değişiklikler (tümör üzerinde retinoskizis, tümörde regresyon/progresyon/nüks), radyasyon makülopatisi/retinopatisi (maküla/retinada mikroanevrizmalar, hemorajiler, yumuşak eksüdalar -mikroinfarktlar-, sert eksüdalar ve intraretinal ödem), radyasyon papillopatisi (optik sinir başında ödem, papilla çevresinde kıymık şeklinde kanamalar ve yumuşak eksüdalar -mikroinfarktlar-), kistoid maküla ödemi, retina ven dal/dalcık tıkanıklığı, retina arter dal/dalcık tıkanıklığı, persistan retina dekolmanı (tedavi sonrası ≥1 kadranda oluşması veya artış göstermesi ve >6 ay kalması), tümöre bağlı lipid eksüdasyon, epiretinal membran oluşumu, vitreus içi kanama ve proliferatif radyasyon retinopatisi (NVD, NVE) gibi tedaviye bağlı komplikasyonlar değerlendirilir. Bu bulguların varlığı ve yokluğu fundus çizimi ile birlikte tek tek değerlendirilerek dosyaya not edilir.

Brakiterapi sonrası tümör regresyonu genellikle tedaviden 3-6 ay sonra başlar. Tedavi sonrası subretinal sıvının kaybolması, tümörün boyutunda küçülme olması veya tam koryoretinal skar gelişmesi “tümörde regresyon” olarak tanımlanır (Şekil 4, 5). Önce tümöre bağlı subretinal sıvı azalır. Sonrasında tümör kalınlığında azalma meydana gelir. Bu değişiklikler indirekt oftalmoskopi, OKT ve USG ile takip edilir. A- ve B-mod USG’de regrese olan tümör kalınlığında azalma, iç reflektivitede artış (A-mod USG) ve akustik dolulukta artış (B-mod USG) izlenir (Şekil 4, 5). Fundus fluorescen anjiyografisinde tümör içi damarlanmanın azalmasına bağlı hipofloresans, geç venöz evrede sızıntı ve boya göllenmesinde azalma görülür (Şekil 6).  

Tedaviye rağmen tümör boyutunda artışa “tümörde progresyon”, tümörün regresyon sonrası tekrar büyümesine “tümör nüksü” denilir. Brakiterapi sonrası tümör nüksü nadir görülür.

Brakiterapi Komplikasyonlari

Brakiterapi uvea melanomlarında göz koruyucu tedavi yöntemi olarak yerini almıştır. Ancak bu tedavide radyasyona bağlı komplikasyonlar oldukça fazladır. Özellikle büyük uvea melanomlarının tedavisi sonrasında gözü ve görmeyi tehdit eden komplikasyonlar daha sık gelişir.1,8,9,18-19

Brakiterapiye bağlı komplikasyonlar operasyon sonrası günler içinde gelişen erken komplikasyonlar ve aylar-yıllar içinde gelişen geç komplikasyonlar olmak üzere ikiye ayrılır.

Erken dönemde gelişen komplikasyonlar nadirdir. Bunlar akut eksüdatif retina dekolmanı, regmatojen retina dekolmanı, enfeksiyon, tümör içine veya vitreus içine kanama, gözde iritasyon ve diplopidir. Akut eksüdatif retina dekolmanı, radyoaktivitesi yüksek plaklarda daha sık görülür. Büyük bir kısmı (%90’ı) kendiliğinden düzelir. Regmatojen retina dekolmanı, plağın yerleştirilmesi sırasında derin geçilen sütürün retinada oluşturduğu yırtık nedeniyle meydana gelir. Diplopi sıklıkla plak yerleştirilirken kas disinsersiyonu yapılan olgularda görülür.

Komplikasyonlar genellikle geç dönemde meydana gelir (Şekil 7).4 Geç komplikasyonlar genellikle 1 yıldan sonra (sıklıkla 18. ayda) oluşur. Bunlar arasında katarakt (Şekil 7A),10,19,20 iris neovaskülarizasyonu/neovasküler glokom (Şekil 7B),10,19 tümörde lizise bağlı göz içi basıncı artışı,21 vitreus içi kanama (Şekil 7C),10,19 radyasyon retinopatisi (Şekil 7D),19,22 radyasyon makulopatisi (Şekil 7E, 7F),19,22 optik nöropati (radyasyon papillopatisi) (Şekil 7G),9,19,23-25 persistan retina dekolmanı,10,19 tümöre bağlı lipid eksüdasyonu (Şekil 7H)26,27 ve sklera nekrozu (Şekil 7I)1,10 sayılabilir. Bu komplikasyonların bir çoğu tümör tarafından tutulmayan göz dokularının maruz kaldığı radyasyon hasarına bağlıdır.19,28

Brakiterapi sonrası en sık ve en erken görülen komplikasyon radyasyon retinopatisidir.18 Bazı yayınlarda ise en sık görülen komplikasyon kataraktı oluşumudur.10,19,20 Ön yerleşimli tümörlerde katarakt ve neovasküler glokom sık görülürken,10 optik disk ve makülaya yakın arka yerleşimli tümörlerde radyasyon retinopatisi/makülopatisi/papillopatisi daha sık görülmektedir.18

Brakiterapi sonrası neovasküler glokom gelişebilir.29 Neovasküler glokom gelişiminde en önemli risk faktörleri büyük tümör çapı ve retina dekolmanı varlığıdır.8,9,30 Özellikle büyük tümörlerde oküler iskeminin ortadan kaldırılması ve retina dekolmanının emiliminin sağlanması neovasküler glokom gelişimini engelleyebilir.31

Sklera nekrozu radyasyona bağlı olarak kan akımının bozulmasına ve nekrotik tümör hücrelerinden lizozomal enzim salınımına bağlı olabilir.32 Büyük tümörlerde ve artmış göz içi basıncı varlığında bu risk artmaktadır.10

Brakiterapi Sonuçları

Brakiterapide üç ana hedef vardır. Bunlar hastanın hayatının kurtarılması, gözün yerinde kalması ve görmenin korunmasıdır. Bu amaçlara yönelik olarak brakiterapi sonuçları üç bölümde incelenebilir. Bunlar göz korunma oranı, görme düzeyi ve metastaz gelişimidir.

Brakiterapi ile olguların yaklaşık %90’ında göz korunma imkanı vardır. Transpupiller termoterapi ile birlikte uygulandığında (sandviç tedavisi) tümör kontrol oranı %97’ye çıkmaktadır.33 Brakiterapi sonrası tümör nüks ettiğinde veya radyasyona bağlı ciddi komplikasyonlar geliştiğinde enükleasyon gündeme gelebilir. Bu oran yaklaşık %10 olarak bildirilmektedir.8,34 Büyük tümörlerde (kalınlık >8 mm) sekonder enükleasyon riski %34’ü bulmaktadır.8

Brakiterapide görsel prognoz esas olarak tümörün boyutuna ve yerleşim yerine bağlıdır.35-37 Shields ve ark.38 brakiterapi sonrası görmenin azaldığını ve 10. yılda olguların üçte ikisinde görmenin <0,1 düzeyine indiğini bildirmişlerdir. Görme prognozunu kötü yönde etkileyen faktörler, tümörün fovea ve optik diske yakın (<5 mm) yerleşimi, başlangıç tümör kalınlığının fazla olması, ileri yaş, diabetes melitus gibi damarsal hastalıkların varlığı, persistan retina/fovea dekolmanıdır.8,38

Koroid melanomunda brakiterapi ile enükleasyon yöntemini karşılaştıran çalışmalarda metastaz gelişme riski açısından benzeri sonuçlar elde edildiği bildirilmektedir.1,3,7 Brakiterapi sonrası metastaz gelişme oranı, COMS çalışmasına göre orta boy melanomlarda 5 yılda %10 olarak bildirilmektedir.7 Ancak büyük tümörlerde (kalınlık >8 mm), izlem süresinin 10. yılında olguların %55’inde metastaz geliştiği gözlenmiştir.8