ÖZET
Tiroid orbitopati (TO) tiroid stimule edici hormon reseptörüne (TSH-R) karşı otoantikor gelişmesi ile karakterize orbita ve periorbital dokuların inflamatuar ve otoimmun bir hastalığıdır. Klinik tabloya çoğunlukla hipertiroidizm veya daha az sıklıkla hipotiroidizm veya ötiroidizm eşlik edebilir. T hücreleri ve salgılanan sitokinlerle aktive olan orbital fibroblastlar etyolojide kilit hücrelerdir. Tiroid rbitopatili hastalarda kuru göz %85 oranında görülebilmektedir. Kuru göz gelişimindeki temel neden, lakrimal bez ve oküler yüzeyin inflamasyonudur. İkincil bir neden ise ekzoftalmus ve artmış kapak aralığına bağlı gözyaşı buharlaşmasının artması ve bunun sonucunda gelişen gözyaşı hiperozmolaritesidir. Tedavide suni gözyaşına ek olarak topikal antiinflamatuarların kullanılması etyolojide inflamasyonun rolü olması nedeniyle oldukça önemlidir. (Turk J Oph thal mol 2011; 41: 348-50)
Giriş
Tiroid orbitopati (TO) etyolojisi henüz tam olarak aydınlatılamamış, tiroid stimule edici hormon reseptörüne (TSH-R) karşı otoantikor gelişmesi ile karakterize orbita ve periorbital dokuların otoimmun, inflamatuar bir hastalığıdır. Genellikle 4.ve 5. dekaddaki kadınlarda görülür ve çoğunlukla tiroid fonksiyon bozukluğu klinik tabloya eşlik etmektedir. Yüzde seksen hasta klinik olarak hipertiroid, %20 hasta ise ötiroid veya hipotiroiddir.1,2 Kadınlarda görülme sıklığı 16/100.000, erkeklerde görülme sıklığı ise 2.9/100.000’dir.1 Tiroid orbitopati Graves’ hastalarının %40-60’ında görülmektedir.1,2 Hashimato tiroiditi, primer hipertiroidizm ve tiroid kanserlerin de de TO görülebilmektedir.1,2
Tiroid orbitopati patogenezinde orbital çapraz reaksiyon veren antijenlere karşı aktive olan T hücreleri ve salgılanan sitokinler önemli rol oynamaktadırlar. T hücreleri ve salgılanan sitokinler orbital fibroblastları aktive ederek bu hücrelerin immunmodülatör proteinlerinin ekspresyonu sağlarlar. Immunmodülatör proteinlerin ekspresyonuda ekstraoküler kaslarda ve orbita yağ dokusunda interstisyel ödem ve mukoglikoprotein depolanmasına neden olur. Salgılanan sitokinler ek olarak orbital fibroblastların çoğalmalarını sağlayıp fibroblastlardan fazla miktarlarda glikozaminoglikan salgılanmasına neden olurlar. Bu olaylar sonucunda orbitada sıvı birikimi gelişerek orbita hacmi artar. Artmış orbita hacmi de orbita basıncında artışa neden olarak mekanik komplikasyonlara neden olur2.
Tiroid orbitopatinin karakteristik klinik bulguları kapak retraksiyonu, periorbital dokuların ödemlenmesi, proptozis, restriktif ekstraoküler miyopati, korneal ekspojur ve optik nöropati şeklindedir.3 Tiroid orbitopatinin en erken klinik bulgusu yumuşak doku inflamasyonudur. Hastaların başlangıç şikayetleri genellikle yabancı cisim hissi, kapaklarda ve konjonktivada kızarıklık, ödem, görme bulanıklığı ve retroorbital ağrıdır.4 Orbital inflamasyon arttıkça ekstraoküler kaslarda ödem, kapak ödemi ve propitozis gelişir. İnflamasyonun ilerlemesi ile kemik orbitanın içindeki yumuşak doku ve ekstraoküler kaslarda ödem gelişmesi nedeniyle orbita hacmi artar. Artan orbita hacmine bağlı mekanik etki nedeniyle optik nöropati gelişebilir.
Tiroid orbitopatili hastalarda en sık görülen şikayet gözlerde yanma batma ve kuruluk hissidir.4 Yapılan bir araştırmada TO’lu hastaların %85’inde kuru göz şikayetleri tespit edilmiştir.4 Tiroid orbitopatili hastalarda kuru göz görülmesinin en önemli nedeni oküler yüzey ve lakrimal bezde gelişen inflamasyondur.5 Kapak retraksiyonu veya ekzoftalmusa bağlı gözyaşı film tabakasının artan buharlaşması da TO’ya bağlı kuru göz etyopatogenezinde oldukça önemli yer tutmaktadır. 6
Son yıllarda yapılan çalışmalarda oküler yüzey inflamasyonu ile kuru göz gelişimi arasında bir kısır döngü olduğu belirtilmiştir. Oküler yüzey inflamasyonunun kuru göze neden olduğu, kuru gözün de oküler yüzeydeki inflamasyonu ve hasarı arttırdığı bilinmektedir. Kuru gözde görülen oküler yüzey inflamasyonu, oküler yüzeyde ve gözyaşında inflamatuar sitokinlerin, kemokinlerin, adezyon moleküllerinin ve matriks metalloproteinazların (MMP) tespit edilmesiyle kanıtlanmıştır.7-13 Artmış MMP ekspresyonu ve aktivasyonu kornea epitel bazal membranı ve kornea epitel bariyer fonksiyonunu sağlayan proteinlerin lizisine neden olarak kuru göz şikayetlerini ve bulgularını arttırmaktadır. İlerleyici lenfosit infiltrasyonu, salınan sitokinlerle birlikte epitelyel hasara neden olarak inflamasyonu ve apoptozisi tetikler. Kuru göz hastalarında proapoptotik belirleyiciler konjonktiva epitelinde artmış olarak tespit edilmiştir.14
Tiroid orbitopatili hastalarda lakrimal bezin inflamasyonu ve büyümesi son yıllarda yapılan çalışmalarda gösterilmiştir.15 Lakrimal bezin patolojik olarak incelenmesinde hafif düzeyde mononükleer hücre infiltrasyonu ve interstisyel ödem gözlenmiştir.16 Eckstein ve arkadaşları yaptıkları bir çalışmada TO’lu hastalarda lakrimal bezde TSH-R ekspresyonunu göstermiş ve lakrimal bez inflamasyonunun bu hastalarda görülebilen kuru göz ve oküler yüzey hasarının en önemli nedeni olduğunu rapor etmişlerdir.5
İskeleli ve arkadaşları TO’lu hastalarda proptozis ve kapak aralığındaki genişlemeye bağlı olarak gözyaşı ozmolaritesinin arttığını yaptıkları bir çalışmada tespit etmişlerdir.6 Kuru göz etyopatogenezinde gözyaşı ozmolaritesinin artması önemli rol oynamaktadır. Hiperozmolarite interlökin(IL)-1ß, tümor nekrozis faktör (TNF)-α, ve MMP-9 gibi inflamatuar faktörlerin üretimini uyarmakta ve oküler yüzey epitel hücrelerinde mitojen-aktive protein kinaz (MAPK) sinyal yolağını aktive etmektedir.12,13 Aktive olan MAPK sinyal yolağı MMP-9 ekspresyonunu ve inflamatuar sitokinlerin üretimini arttırmaktadır. Bu durum oküler yüzey hasarı ve kuru göz ile sonuçlanmaktadır.12
Son yıllarda yapılan bazı çalışmalarda tiroid hormon eksikliğinin de oküler yüzey hasarı ve kuru göze neden olabildiği gösterilmiştir.17,18 Lakrimal bez tiroid hormonu için hedef organlardan biridir ve tiroid hormon reseptör β-1 (Thrb) içermektedir. Kronik olarak eksik olan tiroid hormon seviyesi lakrimal bezde Thrb reseptör ekspresyonunu azaltmakta ve kuru göze neden olabilmektedir.17 Zeher ve arkadaşları19 primer Sjögren sendromlu (pSS) hastalarda Graves’ hastalığı ve Hashimato tiroiditi birlikteliğini araştırmış, pSS ile Hashimato tiroiditi arasında bir birliktelik saptarken, pSS ile Graves’ hastalığı arasında herhangi bir birliktelik tespit etmemişlerdir.
Tiroid orbitopati klinik bulguları gözlenmeden de tiroid fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kuru göz tespit edildiği yapılan bazı çalışmalarda gösterilmiştir. Gupta ve arkadaşları 539 kuru göz hastasını retrospektif olarak incelemiş bu hastalarda klasik klinik bulguları olmayan gizli TO insidansını araştırmışlardır.20 Yirmibir hastada oküler ultrason ile gizli TO tespit edilmiştir. Gürdal ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada TO bulunan ve bulunmayan Graves’ hastalarında gözyaşı fonksiyon testleri ve oküler yüzey impresyon sitolojisi değerlendirilmiştir.21 Klinik olarak TO bulguları olmayan Graves’ hastalarında normal bireylerle karşılaştırıldığında kuru göz bulguları ve yüksek gradelerde konjonktival skuamoz metaplazi oranları anlamlı olarak daha yüksek gözlemlenmiştir (Şekil 1). Tiroid orbitopati klinik bulguları bulunmayan Graves’ hastalarında oküler yüzey inflamasyonu ve kuru göz bulgularının gözlenmesi, TO’lu hastalarda oküler yüzey inflamasyonunun kuru göz gelişiminde önemli bir etken olduğunu düşündürmektedir.21
Tiroid orbitopatiye bağlı kuru göz tedavisinde etyolojide primer neden inflamasyon olduğu için suni gözyaşı tedavisine eklenecek olan antiinflamatuar ajanlar önemli yer tutmaktadır. Topikal steroidler ve topikal siklosporin (CsA) tedavisi bu hastalarda kullanabileceğimiz antiinflamatuar tedavi seçeneklerindendir. Topikal steroidlere bağlı komplikasyonların sık görülmesi nedeniyle TO’ya bağlı kuru göz hastalarında topikal siklosporin kullanımı son yıllarda oldukça popularite kazanmış bir yöntemdir. Topikal olarak uygulanan %0,05 CsA orta ve ileri düzey kuru göz hastalarında kullanılan bir immunmodülatördür. Gürdal ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada TO’ya bağlı kuru gözü olan hastalarda topikal CsA kullanımı ile 2 ay sonra kuru göz şikayetlerinde, Schirmer testi ve gözyaşı filmi kırılma zamanında (GKZ), konjontiva apoptozis (Şekil 2) ve MMP-9 ekspresyonunda (Şekil 3) belirgin bir azalma görülmüştür.22 Altıparmak ve arkadaşları23 da yaptıkları bir çalışmada bulgularımıza paralel olarak TO’ya bağlı kuru göz hastalarında suni göz yaşına ek olarak kullanılan topikal CsA tedavisinin Schirmer testi, GKZ ve oküler yüzey impresyon sitolojisi sonuçlarını sadece suni gözyaşı kullanan hastalara göre olumlu yönde etkilediğini tespit etmişlerdir.
Sonuç olarak tiroid fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda kuru göz gelişme insidansı oldukça yüksektir. Bu hastalarda kuru göz etyopatogenezindeki temel neden lakrimal bezin ve oküler yüzeyin inflamasyonudur. Ek olarak TO’ya bağlı gelişen ekzoftalmus ve kapak aralığındaki artış da gözyaşının fazla buharlaşmasına neden olarak gözyaşı ozmolaritesinde artışa ve bunun sonucunda kuru göz gelişmesine neden olabilir. Etyolojide inflamasyonun temel neden olması sebebiyle tedavide suni gözyaşlarına ek olarak kullanılacak topikal antiinflamatuarlar özellikle de topikal CsA oldukça önemli role sahiptir.
Yazışma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Özge Saraç, Ankara Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 2. Göz Kliniği, Ankara, Türkiye
Tel.: +90 312 291 25 25 Gsm: +90 505 741 00 18 E-posta: [email protected]
Geliş Tarihi/Received: 11.12.2010 Kabul Tarihi/Accepted: 09.05.2011