ÖZET

Amaç:

Bu çalışmadaki amacımız sistemik isotretinoin tedavisi alan akne vulgaris hastalarında gözyaşı tabakası ve oküler yüzey değişikliklerinin araştırılmasıdır.

Gereç ve Yöntem:

Prospektif olarak gerçekleştirilen bu çalışmaya oral isotretinoin (roaccutane®, 0,7 mg/kg/gün) tedavisi başlanan 22 nodüler akne vulgaris hastasının 22 gözü dahil edildi. Tedavi öncesinde, tedavinin 3. ve 6. ayında, gözyaşı filmi kırılma zamanı (GKZ), anestezili Schirmer 1 testi, oküler yüzey hastalık indeksi (OYHI) ve konjonktival impresyon sitolojisi skorları kaydedildi.

Sonuçlar:

Tedavinin 3. ayında GKZ değerlerinde azalma ve OYHI skorlarında artış saptandı (p=0,007 ve p=0,018, eşleştirilmiş t testi). Schirmer skorlarında ise anlamlı bir değişiklik görülmedi. İmpresyon sitoloji örneği bulunan 9 hastanın 4’ünde tedavi öncesinde normal konjonktiva bulguları saptandı. Tedavinin 3. ayında, Goblet hücrelerinde azalmayı gösteren skor artışı izlendi ve 6. ayda hiçbir hastada normal konjonktiva bulgularının bulunmadığı görüldü (p=0,004, Friedman testi).

Tartışma:

Sistemik isotretinoin tedavisi gözyaşı filminde değişikliklere ve kuru göz semptomlarına yol açmaktadır.

Giriş

İsotretinoin, akne vulgaris tedavisinde yaygın olarak kullanılmakta olan bir A vitamini derivesidir. Isotretinoin ile ilgili sık bildirilen oküler yan etkiler arasında bulanık görme, keratit, blefarokonjonktivit ve oküler sikka yer almaktadır.1 İlacın lakrimal bezi etkilemediği ancak gözyaşında biriktiği, sebase bez sekresyonlarını, sebum üretimini etkilediği ve müköz membranlarda değişikliklere yol açtığı gösterilmiştir.2-4 Bizim bu çalışmadaki amacımız, sistemik isotretinoin tedavisi alan akne vulgaris hastalarında gözyaşı tabakası ve oküler yüzeydeki değişiklikleri saptamaktır.

Gereç ve Yöntem

Etik kurul onayını takiben başlatılan prospektif çalışmaya, nodüler akne vulgaris tanısıyla oral isotretinoin tedavisi (Roaccutane®, 0,7 mg/kg/gün) başlanan 50 hasta dahil edildi. Oküler yüzey hastalığı, oküler cerrahi veya travma öyküsü olan, kontakt lens, sistemik veya oküler ilaç kullanan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Tüm hastalardan bilgilendirilmiş gönüllü olur formu alındı.

Hastalara görme keskinliği ölçümü, ön/arka segment değerlendirilmesi ve göz içi basınç ölçümünü içeren detaylı oftalmolojik muayene yapıldı. Altı ay sürecek olan isotretinoin tedavisi başlamadan önce ve ilaç başlandıktan sonra 3. ve 6. ayda gözyaşı kırılma zamanı (GKZ) ve Schirmer I testi yapıldı, konjonktival impresyon sitolojisi örneği alındı. Her vizitte, testler uygulanmadan önce hastalara oküler yüzey hastalığı indeksi (OYHİ) soruları (Türkçe versiyonu) yöneltildi. Kuru gözün derecesini ve görme üzerine etkisini ölçmede kullanılan ve kuru gözle ilgili şikayetleri, görme üzerine olan etkilerini ve bunları tetikleyen dış koşulları sorgulayan, 3 bölümden oluşan ve toplam 12 adet soru içeren testte; her bölümdeki oküler semptomlar için 0-4 arasında bir puan verildi (0=hiçbir zaman, 4=her zaman). Skorlama, hastanın cevapladığı sorulardan aldığı puan toplamının 25 ile çarpılıp; daha sonra geçerli soru sayısına bölünmesi ile bulundu. [Toplam puan x 25 /geçerli soru sayısı] işlemi ile 0-100 arası değişen OYHI skoru elde edildi.5

GKZ ölçümü için, topikal anestetik madde kullanılmaksızın, floresein emdirilmiş kağıt (Bio Glo Sterile Strips, Rose Stone Enterprices, CA, USA) salinle ıslatılarak, ilk damla boşa akıtıldıktan sonra kalan boya kullanılmak üzere kağıt alt fornikse değdirildi. Hastanın 3-4 kez gözünü kırpması istenerek floreseinin yayılması sağlandı. Yarıklı lamba mikroskobunda, mavi kobalt filtre kullanılarak geniş aydınlatma ile gözyaşı filmi incelendi. Son göz kırpmasından sonra ilk kuru nokta görülene kadar geçen süre saptandı. Ölçüm üç kez tekrarlanıp ortalama değer alındı. GKZ değerinin 10 sn’nin altında ölçülmesi patolojik kabul edildi.

Schirmer testi için standart Schirmer filtre kağıdı (Tear Flo Sterile Strips, Rose Stone Enterprices, CA, USA) topikal anestetik damlatıldıktan sonra alt göz kapağının 1/3 dış ve 1/3 orta kısmının birleştiği yere gelecek şekilde alt fornikse yerleştirildi. Beş dakika sonunda kapak kenarından itibaren ıslanan kısım mm olarak ölçülerek kaydedildi.

Konjonktival impresyon sitolojisi örnekleri; %0,5’lik proparakain hidroklorid damlatılarak topikal anestezi sağlandıktan sonra alındı. Por büyüklükleri 0,022 ile 0,025 mikrometre (μm) olan sellüloz asetat filtre kağıtları (Sartorius, 11107-50-N, Floransa, İtalya) temporal interpalpebral konjonktiva için 3 mm en, 4 mm boy olacak şekilde dikdörtgen olarak kesildi. Uygun boyutta hazırlanmış filtre kağıdı dişsiz bir penset yardımıyla mat yüzeyi limbusa 2 mm uzaklıkta olacak şekilde temporal bulber konjonktivaya 3-5 sn bastırılıp yapıştığı konjonktivadan yavaşça kaldırıldıktan sonra, %70’lik etil alkol, %37’lik formaldehit ve glisial asetik asitin 20:1:1 oranındaki karışımını içeren flakonlarda fikse edilerek, +4°C’de buzdolabında saklandı. Örnekler, flakon şişelerden kaşelerin içine aktarıldıktan sonra, histokimyasal olarak Periodic Acid Schiff (PAS) boyası ile boyandı. Preparatlar boyama işleminden sonra ışık mikroskobunda Nelson evrelemesi kullanılarak semikantitatif olarak evrelendi (Resim 1).6

İstatistiksel analizde SPSS 18 versiyonu, paired samples t-test, Friedman ve Wilcoxon testi kullanıldı. İstatistiksel analizde hastaların bulguları daha şiddetli olan gözlerinin ölçümleri dikkate alındı.

Bulgular

Çalışmaya, 6 aylık izlem süresini düzenli olarak tamamlayan 22 hastanın 22 gözü dahil edildi. Yaş ortalaması 20,9±3,7 (15-32) olan hastaların 11’i kadın (%50), 11’i (%50) erkekti. Beş (%22,7) hastada ek bulgu olarak blefarit saptandı.

Isotretinoin tedavisinin 3. ayında Schirmer skorlarında anlamlı bir değişiklik izlenmezken GKZ’nda anlamlı bir düşüş ve OYHI değerlerinde anlamlı bir artış saptandı (Tablo 1, sırasıyla p=0,220, p=0,007 ve p=0,018). Üçüncü ay kontrolünde kuru göz semptomları bulunan ve GKZ 10sn’nin altında olan 8 (%36,3) hastaya topikal gözyaşı tedavisi başlandı.

Gözyaşı tedavisi başlanan 8 hasta gruptan çıkarıldıktan sonra parametreler değerlendirildiğinde, isotretinoin tedavisinin 3 ve 6. ayında GKZ, Schirmer ve OYHI skorlarında anlamlı bir değişiklik olmadığı izlendi (sırasıyla p=0,647, p=0,359 ve p=0,259). Gözyaşı tedavisi verilen 8 hasta ayrıca değerlendirildiğinde yine 3 ve 6. aylar arasında GKZ, Schirmer ve OYHI skorlarında anlamlı bir fark gözlenmedi (sırasıyla p=0,744, p=0,892 ve p=0,819). Tüm grup değerlendirildiğinde, tedavinin 6. ayında GKZ 5sn’nin altında olan 7 (%31,8) hasta, Schirmer skoru 5mm/5dk’nın altında olan 3 (%13,6) hasta saptandı (Tablo 2).

Sitoloji örneği yetersiz/kalitesiz olan veya izlem sırasında impresyon sitoloji örneği alınamayan 13 hasta analiz dışı bırakıldı. Tedavi öncesi ile 3. ay arasındaki fark ile 3-6. aylar arasındaki fark anlamlı değilken (sırasıyla p=0,059 ve p=0,480), tedavi öncesi ile tedavinin 6. ayı arasındaki Nelson skoru farkı anlamlı saptandı (Resim 1, Tablo 3, p=0,011, Wilcoxon test).

Yaş ve cinsiyet, oküler yüzey parametreleri ile ilişkili bulunmadı (p<0,05, Pearson korelasyonu, t-test). Çalışmada oküler yan etki nedeniyle isotretinoin tedavisi sonlandırılan hasta olmadı.

Tartışma

Çalışmamızda sistemik isotretinoin tedavisi ile GKZ’nda azalma, konjonktival impresyon sitolojisi skorlarında ve OYHI’nde artış saptanmıştır. Schirmer skorlarında ise anlamlı bir değişiklik izlenmemiştir. Bulguların tedavinin ilk 3 ayında daha şiddetli olduğu, daha sonra tedavi kesilene kadar aynı şiddette seyrettiği görülmüştür.

Isotretinoinin meibomian bez boyutlarında küçülmeye, duktusları döşeyen epitelde kalınlaşmaya, asinus boyutunda ve sayısında azalmaya ve periasiner fibrosize sebep olduğu tavşan çalışmalarında gösterilmiştir.7 Mathers ve ark. isotretinoin kullanımı sırasında meibografi ile meibomian bezlerin yoğunluğunda azalma olduğunu ve atrofik değişikler ortaya çıktığını göstermiş, ayrıca gözyaşı osmolaritesinde artış olduğunu bildirmişlerdir.2 Benzer şekilde Evren ve ark. da isotretinoin kullanan hastalarda meibomian bez fonksiyon bozukluğu ve lipid salgısında serbest yağ asitlerinde azalma saptamışlardır.8 Bir başka çalışmada, isotretinoinin konjontival Goblet hücreleri üzerine etkilerine bakıldığında, 28 hastanın %75’inde konjonktival impresyon sitolojisi normal olarak değerlendirilmiş, sistemik isotretinoin tedavisinin 3. ayında bu oran %43’e düşmüştür. Saptadıkları patolojik bulgular arasında Goblet hücre yoğunluğunda azalma, nukleus/sitoplazma oranında azalma ve skuamoz metaplaziye eğilim bulunmaktadır.9 Diğer bir çalışmada ise benzer şekilde isotretinoin tedavisi sırasında hastaların impresyon sitolojisi skorlarında anlamlı bir artış saptanmıştır.10 Bizim çalışmamızda da isotretinoin tedavisi ile, skuamöz metaplazi ve goblet hücre sayısında azalma ile karekterize değişiklikler saptanmıştır. Çalışmamızda impresyon sitoloji örneği değerlendirilen hasta sayısının sınırlı olmasının, bulguların 3. ayda istatistiksel olarak anlamsız olmasına yol açabileceğini düşünmekteyiz.

Isotretinoinin gözyaşına geçerek lokal toksisite oluşturduğu, müsin ve lipid oranınının değiştirerek GKZ’nı etkilediği ileri sürülmüştür. 4,9 Çalışmamızda isotretinoin tedavisinin 3. ayında GKZ değerinde anlamlı bir azalma saptanmış, 3 ve 6. aylar arasında ise anlamlı bir değişiklik izlenmemiştir. Önceki çalışmalara bakıldığında bu GKZ’ndaki azalmanın 1-1.5 ay civarında başladığı, 3-4. aylarda da sürdüğü, anormal GKZ saptanan hasta oranının ise %28,5 ile %69 arasında değiştiği görülmektedir.10,11,13,14 Bizim çalışmamızda tedavinin 3. ayında hastaların %90’ında GKZ 10sn’nin altında ölçülmüştür. Tedavi öncesi GKZ değerlerine bakıldığında, hastalarımızın %86’sında GKZ’nın 10 sn’nin altında olduğu ve isotretinoin tedavisi başlanmadan önce de kuru göz tablosunun bulunduğu görülmektedir. İsotretinoin başlanmasıyla bu bulguların daha da şiddetlendiği ve bu nedenle çalışmamızda diğer çalışmalara göre daha yüksek oranda patolojik GKZ saptandığı ileri sürülebilir. Tedavi öncesinde saptanan kuru göz tablosunun, çalışma grubumuzun tamamının şiddetli bir akne vulgaris tipi olan nodüler/nodülokistik akne hastalarından oluşmasından kaynaklanabileceği düşünülebilir ancak bu hipotezin, kuru göz şiddetinin, akne vulgarisin şiddetiyle ilişkisini araştıracak çalışmalar ile desteklenmesi gerekmektedir.

Çalışmamızda isotretinoin tedavisi ile anestezili Schirmer test skorlarında anlamlı olmayan bir azalma saptanmıştır. Benzer şekilde, önceki çalışmalarda da isotretinoin kullanımının, Schirmer skorları üzerine etkisi olmadığı gösterilmiştir.2,14,15 Öte yandan anestezisiz Schirmer skorlarında değişiklik bulunmazken, anestezili Schirmer skorlarında anlamlı azalma saptanan çalışmalar da bulunmaktadır.10,12 Evren ve ark., hastaların sağ göz Schirmer skor değişikliklerini anlamsız, sol gözdekini ise kontrol grubuna göre anlamlı düşük bulmuşlardır. 8 Rismondo ve ark.’nın isotretinoin verilen tavşanlarda yaptıkları bir çalışmada, pilokarpin stimulasyonu ile lakrimal bezin sıvı üretimi, protein ve retinol sekresyonu ölçülmüş ve isotretinoinin lakrimal bez fonksiyonlarını etkilemediği, görülen oküler irritasyonun azalmış gözyaşı üretiminden kaynaklanmadığı sonucuna varılmıştır.4 Çalışmamızda saptanan bulgular, isotretinoinin gözyaşı üretimini azaltmaktan ziyade gözyaşı komponentlerini etkileyerek ve toksisiteye sebep olarak oküler yüzeyi etkilediklerini düşündürmektedir.

Hastalar kuru göz semptomları açısından değerlendirildiğinde, çalışmamızda OYHI skorlarında tedavinin 3. ve 6. ayında anlamlı bir artış izlenmiştir. İlacın kesilmesi gerekli bulunmamış ancak hastaların %36’sına gözyaşı tedavisi başlanması gerekmiştir. Benzer şekilde bir başka çalışmada da tedavinin 1. ve 4. ayında OYHI skorlarında artış izlenmiştir.10

Çalışmamızın zayıf yanları, sınırlı sayıda impresyon sitoloji verimiz olması ve gözyaşı ozmolarite ölçümlerinin yapılamamasıdır. Güçlü yanları ise prospektif özellikte olması, uzun izlem süresi ve sık kullanılan bir sistemik ilacın önemli oküler etkilerine dikkat çekmesidir.

Sonuç olarak, akne vulgaris hastalarında sistemik isotretinoin tedavisi ile birlikte oküler yüzey değişiklikleri ve kuru göz semptomları görülmektedir. Özellikle kontakt lens ve/veya sistemik ilaç kullanımı gibi kuru göz tablosuna sebep olabilecek diğer faktörlerin de eşlik etmesi durumunda, oküler bulguların şiddetinde artış olabileceği hatırlanmalıdır.16 Bu nedenle, bu hastaların isotretinoin tedavisi öncesinde ve tedavi sırasında oküler yüzey değişikleri ve kuru göz açısından da takip edilmeleri uygun olacaktır. İsotretinoin tedavisi başlanması planlanan hastalara keilitis açısından profilaktik olarak dudak koruyucu önerildiği gibi, kuru göz açısından da gözyaşı tedavisi önerilmesi faydalı olabilir.