ÖZET

Retinoblastom (RB) çocukluk çağının en sık görülen malign göz içi tümörüdür. RB tedavisinde klasik olarak enükleasyon ve eksternal radyoterapi kullanılmış olsa da, günümüzde en sık uygulanan göz koruyucu tedavi yöntemi kemoterapidir. Kemoterapi hem göz içi hem de göz dışı RB olgularında kullanılabilir. Kemoterapötik ajan, sistemik, subkonjonktival, intraarteriyel ve intravitreal yollar ile uygulanabilir. Sistemik tedavinin uygulama amacı, tümörün küçültülerek lokal tedavi yöntemlerine uygun hale getirilmesi (kemoredüksiyon) ya da enükleasyon cerrahisi sonrası yüksek metastaz riskinin azaltılmasıdır (adjuvan tedavi). İntraarteriyel kemoterapi, güncel adıyla süperselektif intraarteriyel infüzyon tedavisi, retinaya sınırlı tümörlerde primer tedavi yöntemi olarak ya da nüks RB olgularında sekonder yaklaşım olarak kullanılmaktadır. En önemli avantajı sistemik kemoterapiye bağlı komplikasyonların önlenmesidir. İntravitreal kemoterapi ise persistan ya da nüks vitreus tohumlanması varlığında uygulanır. Göz dışı RB olguları, RB’ye bağlı orbita invazyonunu ve metastatik hastalığı içerir. Orbita invazyonu olan RB’lerde güncel tedavi, tümörün neoadjuvan kemoterapi ile küçülterek enükleasyon cerrahisine uygun hale getirilmesi ve takiben adjuvan kemoterapi ve radyoterapi uygulamalarının yapılmasıdır. Metastatik hastalık ise bölgesel lenf nodu tutulumunu, uzak metastazı ve santral sinir sistemi (SSS) tutulumunu içerir. Aralarında, en kötü prognozu olan SSS tutulumu olup neredeyse %100 mortalite göstermektedir. Metastatik hastalığın tedavisinde yüksek doz kemoterapi ve otolog hematopoetik kök hücre kurtarma terapisi ve ek olarak hastalığın tutulum bölgesine göre radyoterapi uygulamaları yapılmaktadır.

Giriş

Retinoblastom (RB), çocukluk çağında en sık görülen malign göz içi tümörüdür.¹ Tüm çocukluk çağı malign tümörlerinin yaklaşık %4’ünü oluşturur.² Her 15.000-20.000 canlı doğumda bir görülmektedir.³ Hastalık sporadik ya da ailesel, bilateral ya da unilateral, kalıtımsal ya da kalıtımsal olmayan olmak üzere 3 farklı grupta sınıflandırılabilir. Olguların üçte ikisinde unilateral, üçte birinde bilateral tutulum görülür ve %6’sında aile öyküsü mevcuttur.²

Bugün için RB olarak adlandırılan tümör ilk kez Petras Pawius tarafından 1597 yılında tarif edilmiştir.⁴ RB tedavisinde enükleasyon cerrahisi ise ilk kez Edinburglu bir oftalmolog olan James Wardrop tarafından 1809 yılında önerilmiştir.⁵ Sonrasında neredeyse 2 yüzyıl boyunca hastalık tedavisinde bu yöntem kullanılmıştır. Başlangıçta ‘fungus haematodes’ olarak adlandırılan tümör, ilk kez Verhoeff tarafından RB olarak isimlendirilmiştir ve 1926 yılından beri hastalık bu ad ile anılmaktadır.⁵

RB patogenezinden 13. kromozomun uzun kolunda yer alan (13q14) ve aslında bir tümör supresör gen olan RB geni sorumludur.⁶ Knudson ve ark.’nın⁷ tanımladığı iki vuruş hipotezi tümör patogenezine ışık tutmuştur. Tümör gelişimi için bu genin her iki alelinde de mutasyon gelişimi gereklidir. Kalıtımsal olmayan RB olgularında her iki alelde edinsel mutasyon gelişimi söz konusuyken, herediter RB olgularında bir alelde kalıtımsal mutasyon bulunduğundan, tek bir edinsel mutasyon gelişimi sonucunda RB ortaya çıkabilir. Bu nedenle herediter RB olgularında ortalama tanı yaşı daha düşüktür.

RB da, ortalama tanı konma yaşı 18 aydır. Unilateral olgularda ortalama tanı yaşı 24 ay iken, bilateral olgularda ise ortalama tanı yaşı 12 aydır.⁸ RB un en tipik başvuru bulgusu, lökokoridir (Resim 1).⁹ Lökokori pupil alanında beyaz refle görülmesi demektir. Sıklıkla görülen diğer bulgular ise şaşılık ve görme kaybıdır. İleri olgularda, iris neovaskülarizasyonu, neovasküler glokom, hifema, psödohipopiyon, vitreus hemorajisi gelişimi görülebilir. Göz dışı yayılımın olduğu olgularda veya orbita selüliti sonucu propitozis ortaya çıkabilir. Birçok tümörün aksine RB tanısı biyopsi gerekmeksizin sadece klinik bulgular ile konulabilir.

RB sınıflandırmasında kullanılan ilk sınıflandırma sistemi 1969 yılında oluşturulan Reese-Ellsworth sınıflandırmasıdır. Tümörün sayısı, boyutu ve yerleşim yeri temel alınarak oluşturulmuştur ve esasen eksternal radyoterapi başarısını değerlendirmektedir. Kemoterapi gibi diğer tedavi seçeneklerinin ortaya çıkmasıyla bu sınıflandırma yöntemi önemini kaybetmiştir. Günümüzde kullanılan sınıflandırma sistemi, “Uluslararası RB Sınıflandırma Sistemi (International Classification of RB-ICRB)”dir (Tablo 1).¹⁰ Bu sınıflandırma da esas alınan faktör kemoredüksiyon başarısıdır ve sistemik prognozdan daha çok glob prognozu hakkında bilgi verir. RB da günümüzde kabul görmüş evreleme sistemi ise “Uluslararası RB Evreleme Sistemi”dir (Tablo 2).¹¹ Bu evreleme sistemi, intraoküler ve ekstraoküler tümörlerin bir arada değerlendirilebilmelerini sağlar.

Retinoblastom Tedavisi

RB tedavisi, multidisipliner yaklaşım gerektirir. Tedavi sürecinde, oftalmolog, pediatrik onkolog, radyasyon onkoloğu ve nöro-girişimsel radyolog bir ekip halinde yer alır. Temel tedavi yöntemleri, enükleasyon, eksternal radyoterapi, kemoterapi, transpupiller termoterapi, plak radyoterapi ve kriyoterapidir. Enükleasyon ve eksternal radyoterapi, yaklaşık 100 yıl boyunca hastalık tedavisinde primer yöntem olarak kullanılmıştır (Resim 2). Günümüzde klinik pratikte sıklıkla kullanılan yaklaşım kemoterapi yöntemleridir. RB tedavisinde temel amaç önce hasta sağ kalımı, sonra göz ve görme fonksiyonunun korunmasıdır. Bu nedenle hala primer enükleasyon yapılan olgular mevcuttur.

Kemoterapi

RB tedavisinde kemoterapi; hem intraoküler hem de ekstraoküler hastalığın tedavisinde kullanılır. Sistemik, subkonjonktival, intraarteriyel ve intravitreal olarak uygulanabilir. Sistemik kemoterapi uygulamasının RB tedavisindeki güncel yerini almasının esas nedenlerden biri de radyasyon ilişkili komplikasyonları ve ikincil kanser gelişimlerini önleyebilmektir.

İntraoküler Retinoblastomda Kemoterapi

1. Sistemik Kemoterapi

Kemoredüksiyon ya da adjuvan tedavi olarak uygulanabilir. İntraoküler hastalık kontrolünü ve yüksek metastaz riskinin azaltılmasını sağlar. Ayrıca sistemik kemoterapi uygulamasının, pineoblastom ve ikincil kanser gelişimini önlediğini bildiren çalışmalar da mevcuttur.^12,13

a) Kemoredüksiyon: Göz içi RB’lerin tedavisinde kullanılır. Amacı, tümörün küçültülerek lokal tedavi yöntemlerinin uygulanışının kolaylaştırılmasıdır. Nadiren tek başına yeterli olabilir (%10) (Resim 3); %90 olguda ise lokal tedavi yöntemleri ile kombinasyonu gerekir (Resim 4). Unilateral ve bilateral olgularda kullanılmaktadır.¹⁴ Kemoredüksiyonun esas etkisi 2. kür sonunda oluşur ve tümör taban çapında ortalama %35, tümör kalınlığında ortalama %50 azalma sağlanabilir.¹⁵ Tümör gerilemesinde farklı regresyon paternleri görülebilir (Resim 5).¹⁶

Göz içi penetrasyonlarının iyi olması nedeniyle kullanılan standart kemoterapötik ajanlar; vinkristin, etoposid, karboplatindir (VEC protokolü). Uygulama 28 gün arayla en az 6 kür olarak gerçekleştirilmektedir. Tedavi protokolü Tablo 3’te gösterilmiştir.¹⁷ İki kür kemoterapi uygulamasını takiben, tümör boyutunda ve subretinal sıvıda azalma elde edildikten sonra lokal tedavi yöntemleri uygulanır. En sık kullanılan lokal tedavi yöntemleri kriyoterapi, transpupiller termoterapi ve plak radyoterapidir. Shields ve ark.¹⁰ 249 RB olgusunu içeren bir çalışmalarında, grup A, B, C ve D RB olgularında kemoredüksiyonu takiben lokal konsolidasyon terapisi uygulamışlardır. Tedavi başarısı kriteri olarak, eksternal radyoterapi ve enükleasyonun önlenmesi alınmıştır. Bu çalışmaya göre, grup A’da %100, grup B’de %93, grup C’de %90 ve Grup D’de %47 oranında tedavi başarısı elde edilmiştir. Kemoredüksiyon sonrasında karşılaşılabilecek en önemli sorunlar tümör yanıtsızlığı ve tümör nüksüdür. Gunduz ve ark.¹⁸ 2004 yılında gerçekleştirdikleri bir çalışmada, kemoredüksiyon uygulanan 105 RB olgusunda %9,5 oranında yanıtsızlık ve %44,2 oranında nüks gözlemlemişlerdir. Aynı merkezin 2013 sonuçlarını bildiren güncel bir çalışmasında ise kemoredüksiyon uygulanan 171 olgu gözünde, %17,5 persistan hastalık ve %25,7 tümör nüksü bildirilmiştir. Başlangıçta kemoredüksiyon uygulanan 171 gözün %33,9’una eksternal radyoterapi, %33,3’üne sekonder enükleasyon ve %4,1’ine intraarteriyel kemoterapi uygulamaları yapılmıştır.¹⁹ Aynı çalışmada tedavi başarısızlığı yani enükleasyon için risk faktörlerinin; tümör grubu (grup D ve E), vitreus ve subretinal tohumlanmalarının varlığı, tümör taban çapı ve kalınlığını, uygulanan kemoterapi ve lokal tedavi sayısı olarak belirtilmiştir.

b) Adjuvan sistemik kemoterapi: Enükleasyon cerrahisi sonrası, metastaz gelişimi için ön kamara (Resim 6), optik sinir ve koroid invazyonu gibi histopatolojik yüksek risk faktörlerinin bulunduğu olgularda uygulanır (Tablo 4).²⁰ Kaliki ve ark.²¹ grup D ve E tümörü olan 519 göze primer enükleasyon tedavisi uyguladEC ıkları bir çalışmada grup D tümörlerde %17 oranında, grup E tümörlerde %24 oranında histopatolojik yüksek metastaz riski saptamış, bu olgulara Vprotokolü uygulamışlardır. Aynı çalışmada histolojik risk faktörü olmayan hastalara kemoterapi uygulanmamıştır ve bu olguların hiçbirinde metastaz gelişimi izlenmemiştir. Honavar ve ark.²² primer enükleasyon sonrası yüksek histopatolojik riski olan 80 gözü içeren çalışmalarında adjuvan tedavi uygulanmayan grupta %24 oranında metastaz gelişimi saptarken, adjuvan tedavi alan grupta sadece %4 oranında metastaz gelişimi bildirilmiştir. Kaliki ve ark.²³ 52 gözü içeren başka bir çalışmalarında ise, primer enükleasyon sonrası yüksek histopatolojik riski olan olgularda VEC protokolü uygulamışlar ve 66 aylık izlem süresinde hiçbir olguda metastaz gelişimiyle karşılaşmamışlardır.

Sistemik kemoterapiye bağlı ortaya çıkabilecek yan etkiler, kemik iliği süpresyonu, alopesi, ototoksisite ve nefrotoksisitedir. Etoposide bağlı akut myeloid lösemi olguları bildirilmiş olsa da, bu olguların etoposidin yüksek dozlarda uygulandığı olgular oldukları belirtilmiştir.²⁴

2. Subkonjonktival Kemoterapi

Tek başına klinik kullanımı yoktur. İleri evre gözlerde (grup D ve E) göz içindeki kemoterapötik ajanların konsantrasyonunu arttırmak amacıyla sistemik kemoredüksiyon ile birlikte uygulanır. Subkonjonktival karboplatin 10-20 mg dozunda kullanılır (Resim 7). İki kür kemoredüksiyonu takiben birer ay arayla 3 kez uygulanabilir.²⁵ Uygulamadan 30 dakika sonra elde edilen vitreus konsantrasyonunun sistemik verilime göre 10 kat daha yüksek olduğu bildirilmiştir.²⁶

En büyük kısıtlılığı, subretinal tümör tohumlarını kontrol altına almakta etkisiz kalmasıdır. Yan etkileri arasında, periorbital ödem ve selülit, orbita yağ dokusunda atrofi, Tenon kapsülü ve göz dışı kaslarda fibrozis ve buna bağlı oküler hareket kısıtlılıkları yer almaktadır.²⁷

3. İntraarteriyel Kemoterapi

RB da “intraarteriyal kemoterapi” terimi ilk kez bundan yaklaşık 60 yıl önce Reese ve ark.²⁸ tarafından doğrudan internal karotis artere yapılan trietilenmelamin (TEM) enjeksiyonu ile duyulmuştur. Selektif oftalmik arter infüzyonu ise ilk kez Japonya’da Yamane ve ark.²⁹ tarafından tarif edilmiştir. Bu uygulamada bir mikro-balon katater aracılığıyla oftalmik arter orifisinin üzerinde internal karotis arterde geçici bir tıkanıklık oluşturulmuş ve kemoterapötik ajan direkt arter içine verilmiştir. Bu yöntem uzun yıllar batı dünyası tarafından uygulanmamıştır. Daha sonra uygulama, Abramson ve ark.³⁰ tarafından popülarize edilmiş ve modifikasyon olarak oftalmik arterin mikrokateterizasyonu sağlanmıştır. Günümüzde uygulanan yöntem, Abramson ve ark.³⁰ popülarize ettiği bu yöntemdir ve süperselektif oftalmik arter infüzyonu adıyla bilinmektedir.

Süperselektif intraarteriyel infüzyon tedavisi, floroskopi altında mikrokateter (400-570 µ) aracılığıyla oftalmik arterin ostium bölgesine, 30 dakika süresince pulsatil infüzyon (1 ml/dk) şeklinde verilir (Resim 8). Oftalmik arterde vazospazm ya da oklüzyon gelişen ya da anatomik varyasyon gösteren olgularda, oftalmik arter aracılığıyla retinal boyanma sağlanamazsa, eksternal karotid arter (EKA) üzerinden orta meningeal arter aracılığıyla retinal boyanma aranır ve intraarteriyel kemoterapi bu bölgeye uygulanır.³¹ İşlemin en önemli avantajı, sistemik kemoterapiye bağlı yan etki ve uzun dönem komplikasyonların azaltılmasıdır. En sık kullanılan kemoterapötik ajan melfalandır. Başlangıçta melfalan dozu hastanın yaşı ve kilosuna göre 3 mg, 5 mg ya da 7,5 mg olarak uygulanmıştır. Ancak son yayınlarda standart 5 mg uygulamanın gerektiği, hatta standart 7,5 mg dozun kullanılabileceği belirtilmektedir.^32,33 Toplam tedavi dozu; hasta >10 kg ise 15 mg/m2’yi, hasta ≤10 kg ise 0,5 mg/kg’yi geçmemelidir. Topotekan (1 mg) ve karboplatin (30-50 mg) alternatif kemoterapötik ajanlardır. Özellikle yoğun vitreus tohumlanması varlığında topotekan ve melfalan kombinasyonu kullanılabilir. Kombine uygulama sonrası sinerjistik farmokinetik aktivite bildirilmiştir.³⁴

Süperselektif intraarteriyel infüzyon tedavisi, genellikle yaşın 4 aydan büyük olduğu sporadik ve unilateral RB olgularında primer tedavi yöntemi olarak uygulanırken, sistemik kemoterapi ya da plak radyoterapiye rağmen nüks RB gelişimi ve nüks subretinal veya vitreus tohumlanması varlığında sekonder yöntem olarak da kullanılabilir.¹⁴ Bilateral RB olgularında da primer tedavi olarak uygulanabileceği belirtilmektedir. Tek uygulamadan sonra; tümör taban çapında ortalama %33, tümör kalınlığında ise %46 gerileme ve eşlik eden seröz retina dekolmanında %76 oranında rezolüsyon bildirilmiştir.³⁵ Standart uygulama, ayda bir olmak üzere toplam 3 uygulamayı içerir. İşlem genel anestezi altında gerçekleştirilmektedir.

Gobin ve ark.³⁶ 78 olgunun 95 gözünü içeren bir çalışmada, primer veya sekonder tedavi yöntemi olarak intraarteriyel melfalan, topotekan, karboplatin veya metotreksat uygulamışlardır. Çalışma sonucunda primer uygulama sonrası %81,7 ve sekonder uygulama sonrası %58,4 oranında göz korunması bildirilmiştir. Yan etki olarak %11,4 oranında nötropeni gelişimi izlenmiştir. Shields ve ark.³⁷ ise 67 olgunun 70 gözünü içeren bir çalışmalarında, primer uygulama ile %72 oranında göz korunması bildirmişlerdir. Bu oran; grup B ve C tümörlerde, %100 iken, grup D tümörlerde %94 ve grup E tümörlerde %36’dır. Sekonder uygulamada ise %62 göz korunması bildirilmiştir. Tümör regresyonuna bakıldığında, solid tümörlerde %94, subretinal tohumlanmada %95 ve vitreus tohumlanmasında %87 oranında regresyon bildirilmiştir.

İntraarteriyel kemoterapi uygulamasının bir diğer avantajı da genetik RB olgularında yeni tümör odağı gelişimini engelleyebilmesidir. Abramson ve ark.³⁸ genetik RB olgularında intraarteriyel melfalan sonrası primer tedavi grubunda %2,4 oranında, sekonder tedavi grubunda ise %8,0 oranında yeni tümör odağı gelişimi bildirmişlerdir.

Tedavinin yan etkisi olarak genel ve oküler komplikasyonlarla karşılaşılabilir. İşlemin genel anestezi altında gerçekleştirilmesi nedeniyle gelişebilecek komplikasyonların başında bronkospazm gibi anesteziye bağlı komplikasyonlar gelir.³⁶ Ayrıca teorik olarak kasık hematomu, femoral arter oklüzyonu, ekstremite iskemisi gelişimi, inme, nöbet, nörolojik kayıp gibi komplikasyonların görülebileceği belirtilse de işlem esnasında uygun dozda kontrollü heparinizasyon sağlanır ve uygun teknik kullanılırsa bu komplikasyonlara rastlanmamaktadır.³⁷ Hematolojik yan etki olarak da sıklıkla nötropeni görülür.³⁶ Uygulama oftalmik arter aracılıyla yapıldığından supraorbital arter, posterior ve anterior silier arterler gibi diğer oküler ve orbital arterlere de kemoterapötik ajan geçişi olduğundan alın bölgesinde hiperemi, kapak ödemi, pitozis ve kemozis gibi geçici yan etkiler görülebilir. Ayrıca uygulama sonrası, vitreus hemorajisi, retinal arter tıkanıklıkları, oftalmik arter spazmı ve obstrüksiyonu, parsiyel koroid iskemisi ve optik nöropati gelişimi bildirilmiştir. İntraarteriyel kemoterapi uygulaması sonrası karşılaşılan diğer bir şaşırtıcı komplikasyon ise göz içi yabancı materyal varlığıdır. Eagle ve ark.³⁹ intraarteriyel kemoterapi uygulaması sonrası çeşitli nedenlerle enükleasyona giden 8 gözde tedavinin histolojik komplikasyonlarını araştırmışlar ve 5 gözde damarların içinde çift kırınım indisine sahip yabancı materyal tespit etmişlerdir. Bu materyalin ameliyat masasından kateter ucuna bulaşan pamuk lifleri olabileceği düşünülmektedir. Aynı çalışmada bildirilen bir başka komplikasyon ise 5 gözde izlenen tromboze retina ve koroid damarı varlığıdır. Bu durum ilaç toksisitesine bağlanmıştır.

4. İntravitreal Kemoterapi

Vitreus avasküler bir doku olduğundan, sistemik ya da intraarteriyel uygulanan kemoterapinin vitreusa geçişi sınırlı kalmaktadır, bu durum özellikle vitreus tohumlanması varlığında önemli bir sorun teşkil etmektedir. İntravitreal kemoterapinin en önemli endikasyonları persiste ya da nüks vitreus tohumlanması varlığıdır.¹⁴ Kemoterapötik ajan olarak melfalan 20-30 μg/0,1 ml dozunda kullanılır. Melfalanın >50 μg kullanımında hipotoni ve fitizis bulbi gibi ciddi komplikasyonlar bildirilmiştir.⁴⁰ Başlangıç çalışmalarında uygulama ayda bir olarak gerçekleştirilmiş olsa da güncel yaklaşım haftada bir ya da iki haftada bir uygulanmak üzere en az 6 intravitreal enjeksiyondur.

Uygulama, pars plana bölgesine, vitreus tohumlanmasına 1-2 saat kadranı mesafeden 30-G enjektör yardımıyla gerçekleştirilir. Olası tümör yayılımını engellemek için, ilk uygulama enjektör henüz göz içindeyken olmak üzere, enjeksiyon bölgesine 3 kez kriyoterapi uygulaması yapılır (Resim 9). Sonrasında göz sağa-sola ve yukarıya- aşağıya deviye edilirek melfalanın vitreus içinde dağılması sağlanır.

İki kadran ve üzerinde vitreus tohumlanması olan 11 olgu gözüne intravitreal melfalan uygulamasının yapıldığı bir çalışmada ortalama 5 enjeksiyon gerçekleştirilmiş ve tüm olgularda vitreus tohumlarında tam regresyon olduğu izlenmiştir. İki olguda ekstra-aksiyel katarakt gelişimi ve iki olguda giriş yerinde retina pigment değişikliği dışında komplikasyonla karşılaşılmamıştır.⁴¹ Grup D ve E RB olgularını içeren bir başka çalışmada ise nüks retina tohumlanması nedeniyle 9 olgu gözüne melfalan 40 μg/0,04 mL ve topotekan 8-20 μg/0,04 mL uygulaması gerçekleştirilmiş ve ikili tedavi ile ortalama 1,9 enjeksiyon sonrasında tümör kontrolü sağlanmıştır.⁴² Ancak olguların %33’ü ilerleyen dönemde persiste ön kamara tümörü ve tümör nüksü nedeniyle enükleasyona gitmiştir.

İntravitreal kemoterapi uygulamasıyla ilgili en önemli endişe, göz dışına tümör dağılımı ve metastaz riskidir. Karcioglu ve ark.⁴³ 1985 yılında 3’ü RB olan 4 intraoküler tümör olgusunda enükleasyon sonrası ince iğne aspirasyon biyopsisi uygulamışlar ve 11 iğne giriş yolunun %55’inde tümör hücreleriyle karşılaşıldığını bildirmişlerdir. Bu sonuç, uzun yıllar intraoküler tümör varlığında intravitreal uygulamalardan kaçınılmasına neden olmuştur. Ancak 2014 yılında, Smith ve ark.⁴⁴ 1946-2013 yılları arasında 315 RB’li göze uygulanan 1304 intravitreal enjeksiyona bağlı gelişen komplikasyonları değerlendirdikleri geniş meta-analizlerinde sadece 1 olguda ekstraoküler tümör yayılımı bildirmişlerdir. Bu durumda ekstraoküler tümör yayılım riski %0,07’dir. Bir başka çalışmada, öncesinde intravitreal melfalan uygulaması yapılan 7 gözde çeşitli nedenlerle enükleasyon cerrahisi gerçekleştirilmiş ve yapılan histopatolojik incelemede hiçbir gözde iğne giriş yolunda tümör yayılımı saptanmamıştır.⁴⁵

Ekstraoküler Retinoblastomda Kemoterapi

Gelişmiş ülkelerde, hastalığın erken tanısı ve tedavisiyle göz içi RB olgularında yaşam beklentisi %95’in üzerindedir, fakat dünya geneline bakıldığında bu oran hala %50 seviyesindedir.2 RB nedenli ölümlerin esas nedeni göz dışı yayılımıdır.⁴⁶ Göz dışı yayılımı, orbita invazyonunu (Resim 10), bölgesel lenf nodu yayılımını, uzak metastazı ve santral sinir sistemi (SSS) tutulumunu kapsar.

Epidemiyolojik çalışmalar, özellikle gelişmekte olan ülkelerde %50’lere ulaşan orbital RB sıklığı bildirmektedir.⁴⁷ Orbita invazyonu varlığında metastatik hastalık gelişim riski göz içi olgulara göre 10-27 kat artar.⁴⁸ Orbital RB tedavisinde, tümörün kemoterapiye duyarlı doğası gereği primer ekzenterasyon cerrahisinin yeri kalmamıştır. Güncel tedavi yaklaşımı, neoadjuvan kemoterapi uygulanarak tümör kitlesinin küçülmesinin sağlanması ve böylece ekzenterasyon cerrahisinin önlenmesi, takiben enükleasyon cerrahisi uygulanması ve sonrasında adjuvan kemoterapi ve orbitaya eksternal radyoterapi uygulamalarının yapılmasıdır.⁴⁸ Burada asıl dikkat edilmesi gereken nokta, tedavi öncesinde uzak metastaz varlığı ve SSS tutulumunun tam bir tanısal yaklaşım ile dışlanmasıdır. Neoadjuvan terapi 3-6 kür süresince orbita kitlesinde küçülme elde edilinceye kadar uygulanır. Orbitadaki tümör kitlesinde yeterli küçülme elde edildikten sonra enükleasyon cerrahisi uygulanmaktadır. Enükleasyon cerrahisinden iki hafta sonra ise adjuvan kemoterapi başlanır ve ortalama 9 kür devam edilir. Ayrıca 40 Gy dozunda orbita radyoterapisi enükleasyonu takip eden 2 ay içerisinde uygulanır. Orbita tutulumu varlığında, SSS tutulumu ve uzak metastaz varlığı dışlandıktan sonra yüksek doz VEC protokolü uygulanabilir (Tablo 5).⁴⁹ Radhakrishnan ve ark.⁴⁹ yirmi sekiz orbital RB olgusunda belirtilen şemayı uyguladıkları bir çalışma 14,75 aylık takip süresinde %40,4 oranında hayatta kalım bildirmişler, ayrıca neoadjuvan terapinin ekzenterasyon cerrahisini önlediğini de belirtmişlerdir.

RB olgularında metastaz gelişimi genellikle tanı konulmasını takip eden ilk bir yıl içerisinde olur. SSS tutulumu olmaksızın sadece uzak metastazı bulunan olgular grup 4a olgulardır. Bu olgularda, uzak metastaz genellikle kemik ve kemik iliğine gerçekleşir.⁵⁰ Metastatik RB tedavisinde yüksek doz kemoterapi uygulamasının faydasının görülmüş olmasına karşın şu an için oluşturulmuş standart bir kemoterapi protokolü bulunmamaktadır. Günümüzde umut vadeden bir yaklaşım “indüksiyon kemoterapisini” (vinkristin, siklofosfomid, cisplatin, etoposit) takiben otolog hematopoetik kök hücre toplanması ve yüksek doz kemoterapi (karboplatin, thiotepa,etoposide, topotekan) uygulamasının yapılmasıdır. Ek olarak tutulum bölgesine göre radyoterapi uygulaması gerçekleştirilebilir. Dunkel ve ark.⁵¹ uzak metastazı olan 15 olguda belirtilen tedavi uygulamasını gerçekleştirmişler ve 5 yıllık takip süresince %67 sağ kalım bildirmişlerdir. Benzer bir başka çalışmada ise metastatik hastalığı olan 11 olguda yüksek doz kemoterapi ve otolog hematopoetik kök hücre kurtarma terapisi uygulanmış ve 39 ay süresinde 7 olguda hastalıksız sağ kalım bildirilmiştir.52 SSS tutulumu olan 4 olgu ise, ortalama 7 ay sonra nüks nedeniyle kaybedilmiştir.

SSS tutulumu en sık görülen, en sık relaps yapan ve en kötü prognozlu metastaz olup, neredeyse %100 mortalite göstermektedir.^46,50 SSS yayılımı genellikle optik sinir aracılığıyla gerçekleşse de hematojen yolla yayılım da ortaya çıkabilir. SSS tutulumu olan olgular grup 4b olgulardır. Yüksek doz kemoterapi ve otolog hematopoetik kök hücre kurtarma terapisi, SSS tutulumu için de umut olmuştur. Bu tedavi, intratekal kemoterapi ve kraniospinal radyoterapi ile kombine edilebilir. Tedavi protokolünde thiotepanın yer alması, SSS geçişinin oldukça yüksek olması nedeniyle SSS nükslerinin önlenmesinde önemli bir yaklaşım olabilir. Dunkel ve ark.⁵³ SSS tutulumu olan 8 olguda, indüksiyon terapisini takiben otolog hematopoetik kök hücre toplamış ve sonrasında yüksek doz kemoterapi uygulamışlardır. Ayrıca 2 olguda kraniospinal radyoterapi ve 1 olguda intratekal anti-GD2 monoklonal antikor uygulaması yapılmıştır. Bu tedaviler ile iki olguda uzun dönem sağ kalım (40 ay, 101 ay) bildirilmiştir.

RB kemoterapisiyle ilgili klinik çalışmalar devam etmektedir. Bu çalışmalardan biri Dunkel ve ark.⁵³ tarafından yürütülen ekstraoküler RB olgularında kombinasyon kemoterapisi, otolog kök hücre transplantasyonu ve/veya radioterapi uygulamalarını standardize hale getirmeyi amaçlayan ARET0321 çalışmasıdır. Şubat 2008’de hasta alımına başlayan çalışmanın, Şubat 2017’de tamamlanması planlanmaktadır. SSS tümörleri veya leptomeningeal kanserlerde, iyot 131 monoklonal antikor 3F8 uygulamasını içeren başka klinik çalışma ise (NCT00445965) SSS tutulumu olan RB olgularını da içermektedir. Yakın gelecekte RB kemoterapisinde birçok farklı molekül karşımıza çıkabilir.

Sonuç

Son yıllarda RB’nin yönetiminde bir çok yeni kemoterapi seçeneği ve bu yöntemlerle yüksek başarı oranları bildirilmektedir. Ancak, güncel tedavi yaklaşımlarına rağmen RB, çocukluk çağında, özellikle göz dışı yayılımın olduğu olgularda, yaşamı tehdit etmeye devam etmektedir. Uygulanacak tedavinin seçiminde, hastanın yaşı, tümörün tarafı, boyutu, yayılımı ve görme beklentisi gibi birçok kritik faktör bir arada değerlendirilmelidir. Tedavi başarısını etkileyen en önemli faktör hastalık evresi olduğundan, RB tedavisinde erken tanı kritik önemini korumaktadır.

Yazarlık Katkıları

Konsept: Özge Yanık, Kaan Gündüz, Kıvılcım Yavuz, Nurdan Taçyıldız, Emel Ünal, Dizayn: Özge Yanık, Kaan Gündüz, Veri Toplama veya İşleme: Özge Yanık, Kaan Gündüz, Analiz veya Yorumlama: Özge Yanık, Kaan Gündüz, Literatür Arama: Özge Yanık, Kaan Gündüz, Yazanlar: Özge Yanık, Kaan Gündüz, Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir, Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir, Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.