ÖZET
Type 1 diabetes mellitus (T1DM) is caused by insulin deficiency resulting from progressive destruction of ß cells. The histological hallmark of the diabetic islet is mononuclear cell infiltration. Thiazolidinediones (TZDs) activate PPARg and enhance the actions of insulin. Studies in non-obese diabetic and streptocotozin-treated mouse models demonstrated that pretreatment with TZDs prevented the development of T1DM. The purpose of this study was to examine whether pioglitazone, given with insulin, preserved ß cell function in patients with new-onset T1DM.
This was a randomized, double-blind, placebo-controlled 24-week study. Subjects received pioglitazone or placebo. Blood sugar, glycated hemoglobin (HbA1c), C-peptide, and liver enzymes were measured at baseline. Boost© stimulated C-peptide responses were measured at baseline and at 24 weeks. Blood sugar, insulin dose, height, weight, and liver enzymes were monitored at each visit. HbA1c was performed every 12 weeks.
Of the 15 patients, 8 received pioglitazone, and 7 - placebo. There was no clinical improvement in HbA1c between or within groups at the completion of the study. Mean peak C-peptide values were similar between groups at baseline. Mean peak C-peptide level was slightly higher at 24 weeks in the pioglitazone group compared to the placebo (1.8 vs. 1.5ng/mL) which was considered as clinically insignificant. The interaction of HbA1c and insulin dose (HbA1c* insulin/kg/day), which combines degree of diabetic control and dose of insulin required to achieve this control, showed transient improvement in the pioglitazone group at 12 weeks but was not sustained at 24 weeks.
In this pilot study, pioglitazone did not preserve ß cell function when compared to placebo.
Yöntem:
Primer açık açılı glokomu olan 30 hastanın 30 gözü çalışma kapsamına alındı. Rutin oftalmolojik muayeneye ek olarak HRT ile optik disk parametreleri ve Humphrey Görme Alanı (GA) cihazı ile de görme alanı değerlendirildi. HRT cihazı ekranında, peripapiller atrofi bölgesinin (Beta zon; sklera ve büyük koroid kan damarlarının izlendiği koryoretinal atrofi alanı) kenarında kontur çizgisi çizilerek atrofi alanı hesaplandı. Bu alanın, görme alanı bulguları ve optik disk parametreleri ile olan ilişkisi değerlendirildi. Pearson korelasyon (PK) değeri ve istatistiksel olarak anlamlılığı hesaplandı.
Bulgular:
Olguların yaş ortalaması 61,4±8,9 yıldı. Hesaplanan beta zon alanı 0,65±0,40 mm2 idi. Humphrey GA ile ortalama sapma -8,6±8,2 dB ve patern standart sapma 6,4±4,6 bulundu. Peripapiller atrofi alanı ile yaş (PK=0,495, p=0,005), ortalama sapma (PK=-0,554, p=0,001), çukurluk alanı (PK=0,382, p=0,037), çukurluk/disk alanı oranı (PK=0,562, p=0,001), lineer çukurluk/disk oranı (PK=0,422, p=0,020) ve ortalama retina sinir lifi tabakası kalınlığı (PK=-0,360, p=0,047) arasında istatistiksel olarak anlamlı korelasyon saptandı. Diğer optik disk parametreleri ile peripapiller atrofi alanı arasında anlamlı ilişki izlenmedi (p>0,05).
Tartışma:
Primer açık açılı glokomlu olgularda peripapiller beta zon atrofi alanı ile bazı önemli optik disk parametreleri arasında anlamlı korelasyon izlenmiştir. Bu incelemelerin optik diskte sektöryel olarak yapılması daha anlamlı bilgiler verebilecektir. (Turk J Ophthalmol 2011; 41: 291-4)
Giriş
Primer açık açılı glokom (PAAG), özellikle 40 yaş üzerindeki popülasyonu etkileyen, sık gözlenen kronik göz hastalıklarından birisidir. İlerleyici multifaktoryel bir optik nöropatidir ve tüm dünyada en önemli körlük nedenlerinden birisidir. Geri dönüşümsüz görme kaybına sebep olan bu tablonun erken teşhisi ve tedavisi son derece önemli olup, bu nedenle de, risk faktörlerini ve özelliklerini iyi bilmek gerekmektedir.
Peripapiller atrofi, 1900’lü yılların başından beri glokomla ilişkilendirilmiştir.1 Peripapiller atrofi alanı glokomlu gözlerde, sağlıklı bireylerdekine göre daha sık görülmekte ve daha büyük olarak tespit edilmektedir.2 Jonas ve arkadaşlarının3 yaptığı sınıflandırmaya göre peripapiller atrofi 2 zon içermektedir. Bunlardan ilki, görülebilen koroid damarları ve sklerayı içeren koryoretinal atrofinin merkezi beta zonu, ikincisi ise irregüler hipo- ve hiperpigmentasyon alanları içeren periferik alfa zonudur.3 Histolojik çalışmalar beta zonunun retina pigment epitel hücrelerinin ve fotoreseptörlerin kaybı ile koroiddeki incelme ve koryokapillaristeki kollapsla ilgili olduğunu, alfa zonunun ise retina pigment epitel hücrelerinin yapısal düzensizliği ile ilgili olduğunu göstermektedir.3-7 Peripapiller atrofinin, PAAG tanı ve ilerlemesiyle ilgili bir faktör olduğu, ileri glokomda genişleme gösterdiği yönünde çalışmalar mevcuttur.8-10 Bu veriler ışığında, glokomlu olguların muayene ve takibinde peripapiller atrofinin de incelenmesinin önemli olduğu düşünülmektedir
Bu çalışmadaki amacımız PAAG’ lu gözlerde önemi vurgulanan peripapiller atrofinin incelenmesi ve peripapiller atrofi ile optik disk parametreleri ve görme alanı bulgularının arasındaki ilişkinin değerlendirilmesidir.
Gereç ve Yöntem
Prospektif kesitsel (cross-sectional) olarak planlanan bu çalışmaya Ankara Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Göz Kliniği Glokom Birimi’ nde PAAG tanısıyla takip edilen 30 hastanın 30 gözü dahil edildi. Çalışma Helsinki Deklerasyonu’ nda yer alan etik prensiplerine uygun olarak gerçekleştirildi ve hastalardan bilgilendirilmiş onam formları alındı.
PAAG tanısı alan, ilaçsız göziçi basıncı 21 mmHg üzerinde olan, glokoma özgü görme alanı defektine sahip ve gonyoskopik muayenesinde ön kamara açısı açık olan hastalar çalışmaya dahil edildi. İki taraflı glokom saptananlarda sağ gözler, tek taraflı glokomu olan olgularda glokomu olan gözler değerlendirildi. Herhangi bir göz ameliyatı öyküsü olan, kronik göz hastalığı izlenen (üveit gibi), yüksek miyopi ya da hipermetropisi bulunan, optik disk anomalileri olan (peripapiller atrofi ve optik disk morfolojisine etkisi nedeniyle), gözü etkileyebilecek bir sistemik hastalığı bulunan olgular çalışmaya dahil edilmedi.
Tüm hastaların rutin oftalmolojik muayeneleri (en iyi düzeltilmiş görme keskinlikleri ölçümü, ön segment ve fundusun biyomikroskobik muayenesi, göziçi basınç ölçümü ve gonyoskopik muayene) gerçekleştirildi. Görme alanı (GA) muayeneleri Humphrey otomatik perimetre (Humphrey Instruments, San Leandro, CA, USA) ile, santral 30/2 SITA Standart programı kullanılarak gerçekleştirildi. Güvenilirlik indeksleri normal olan (fiksasyon kaybı, yalancı pozitif ve yalancı negatif oranları %20'den az olan) görme alanı testleri değerlendirmeye alındı. Hesaplamalarda, ortalama sapma (MD) (dB) ve patern standart sapma (PSD) değerleri kullanıldı. Optik sinir başı stereometrik parametreleri tarayıcı lazer oftalmoskop, Heidelberg Retina Tomografisi II (HRT II) (Heidelberg Retina Engineering, GmbH, Heidelberg, Almanya) ile değerlendirildi. Tüm HRT çekimleri ve değerlendirmeleri pupilla dilatasyonuna ihtiyaç duyulmadan, tecrübeli göz hekimleri (TT, HÇ) tarafından gerçekleştirildi. Cihazda, kontur çizgisi çizimini takiben otomatik olarak hesaplanan optik disk parametrelerine ilave olarak, peripapiller atrofi alanı, peripapiller atrofi bölgesinin (Beta zon) sınırlarının kontur çizgisi ile çizilerek belirlenmesiyle hesaplandı. HRT cihazı ekranında, optik diskin konturlarını belirlemek amacıyla kullanılan işaret noktaları peripapiller atrofi alanın etrafının çevrelenmesi için kullanıldı (Resim 1). Ardından peripapiller atrofi bölgesinin (Beta zon) alanı, parametrelerin sayısal değerlerinin verildiği ekrandan ‘disk alanı’ sonucu olarak kaydedildi (Resim 2).
İstatistiksel hesaplamalarda “SPSS 16.0 for Windows (SPSS Inc.)” programı kullanıldı. Hastaların peripapiller atrofi alanı değerleri ve görme alanıyla ölçülen MD ve PSD, ve HRT II ile ölçülen stereometrik parametreleri arasında bir ilişki olup olmadığı regresyon analizi testleri ile değerlendirildi. 0,05’den küçük p değerleri anlamlı olarak kabul edildi.
Sonuçlar
Hastaların 17’si (%56,7) kadın, 13’ü (%43,3) erkekti ve yaş ortalaması 6,4±8,9 yıldı. Hesaplanan beta zon alanı ortalama 0,65±0,40 (En düşük 0,21 ve en yüksek 1,67 mm2) idi. Humphrey GA ile ortalama sapma (dB) -8,6±8,2 ve patern standart sapma 6,4±4,6 bulundu. Hesaplanan değerler ve sınırları ile peripapiller atrofi alanı arasındaki ilişki Tablo 1’de gösterilmiştir.
Peripapiller atrofi alanı ile yaş (p=0,005), ortalama sapma (p=0,001), çukurluk alanı (p=0,037), çukurluk/disk alanı oranı (p=0,001), lineer çukurluk/disk oranı (p=0,020) ve ortalama retina sinir lifi tabakası kalınlığı (p=0,047) arasında istatistiksel olarak anlamlı korelasyon saptandı. Diğer optik disk parametreleri ile peripapiller atrofi alanı arasında anlamlı ilişki izlenmedi (p>0,05) (Tablo 2).
Tartışma
Glokomatöz optik nöropati optik sinir başında, peripapiller alanda ve retina sinir lifi tabakasında morfolojik değişiklere yol açar. Bu değişikliklerin dönüşümsüz olması nedeni ile glokomda optik disk bulguları hem tanı hem de hastalığın ilerleyişinin değerlendirilmesinde büyük önem taşır.11,12
Peripapiller atrofi, primer açık açılı glokomun tanısı ve prognozu ile ilgili risk faktörleri yönünden araştırılan morfolojik bulgulardandır ve glokomun erken tanısında ikinci sıra parametrelerden birisi olarak gösterilmektedir. Peripapiller atrofinin doğası tam olarak anlaşılamamış olsada, en kabul edilebilir açıklama, optik sinir başını çevreleyen nöroretinal yapıların, pigment epiteli, koroid ve skleranın tamamlanmamış yönelimi olduğu şeklindedir.4 Bu durumun glob distansiyonu ya da bu bölgedeki yetersiz kan akımı nedeniyle oluşabileceği düşünülmektedir.13 Yeni yayınlanan bir çalışma sonuçlarına göre, primer açık açılı glokomda peripapiller koroid kalınlığında azalma saptanmadığı ve retina sinir lifi tabakası kalınlığı ve koroid kalınlığı haritaları arasındada korelasyon olmadığı belirtilmiştir.14 Yine optik koherens tomografi ile yapılan ölçümlerle peripapiller beta zonda retina sinir lifi tabakası bulunduğu, ancak fotoreseptör tabakasının izlenmediği, Bruch membranı / retina pigment epitel kompleksi varlığının ise değişken olduğu bildirilmiştir.15
Peripapiller atrofi alanında alfa ve beta zonları tanımlanmıştır. Bu zonların varlığı glokom için patognomik değildir. Alfa zon normal gözlerde de sık izlenebilmektedir. Beta zon ise normal gözlerin %20 kadarında görülebilmektedir. Ancak her iki zonda, glokomlu gözlerde normal gözlere göre hem daha büyüktür ve hemde daha sık olarak izlenmektedir.16
Jonas ve arkadaşlarının17,18 yaptığı çalışmada normal ve PAAG’ lu gözlerdeki peripapiller atrofi alanı karşılaştırılmış ve PAAG’ u olanlarda anlamlı derecede geniş bulunmuştur. Uchida ve arkadaşları10 da PAAG’ u olan hastalarda peripapiller atrofideki artışla glokom progresyonu arasında pozitif korelasyon saptamıştır.
Bizim yaptığımız çalışmada PAAG‘ lu hastalarda HRT ile ölçülen peripapiller atrofi alanı, glokom hastalarının tanı ve takibinde kullanılan optik disk parametreleri ile karşılaştırıldı. HRT, gözde üçboyutlu görüntüleri almak ve analiz etmek için kullanılan bir konfokal lazer taramalı oftalmoskoptur. Dijital olarak konfokal görüntülerin elde edilebilmesi için retina üzerine 670 nm diod laser ışını gönderilir. Optik disk muayenesinde incelenen bölge, merkezde optik disk olacak şekilde 15ºx15º lik peripapiller alandır. Optik disk ve retinanın yüzey konturunun yükseklik bilgilerine göre yalancı bir renk kodlama haritası oluşturulur. Karanlık alanlar kabarık bölgeleri, aydınlık alanlar ise derin bölgeleri ifade eder. Buna göre optik disk çukurluğu en aydınlık bölgedir.19 Çalışmamızda bu bilgiler eşliğinde, optik disk etrafında hilal şeklinde, aydınlık bir alan şeklinde görülen atrofi bölgesi işaretlenip atrofinin alanı ölçülmüştür. Sonuçta, peripapiller atrofi alanı HRT ile saptanan çukurluk alanı, çukurluk/disk alanı oranı, lineer çukurluk/disk oranı, ortalama retina sinir lifi tabakası kalınlığı ile anlamlı bir ilişki ortaya koymuştur. Ortalama RSLT ile peripapiller atrofi alanı arasında negatif korelasyon saptanmıştır. Bu da RSLT kalınlığı azaldıkça peripapiller atrofi alanının arttığını ifade etmektedir. Glokom tanı ve takibinde önemli yeri olan bu HRT parametreleri ile istatistiksel olarak anlamlı korelasyon olması peripapiller atrofinin glokomatöz değişikliklerle ilişkili olabileceği ve hastalığın varlığı ve takibi ile ilgili bilgiler verebileceğini düşündürmektedir. Bu konuda daha ayrıntılı çalışmalar yapılması ve gerek HRT, gerekse optik koherens tomografi ile özellikle sektöryel disk ve sinir lifi değerlendirmesi ve bunun peripapiller atrofi büyüklüğü ve yerleştiği bölge ile ilişkisinin araştırılması bu konuda daha detaylı bilgiler sağlayabilecektir.
Peripapiller atrofi optik sinirin daha çok hasar gördüğü alana komşu bölgelerde daha büyük olarak izlenmektedir. Görme alanı incelemelerinde alfa zon rölatif, beta zon ise absolu skotom alanı ile uyum göstermektedir. Oküler hipertansiyon hastalarının retrospektif olarak incelenmelerinde de, peripapiller atrofi progresyonunun, daha sonra gelişen görme alanı defektlerinin lokalizasyonu ve yayılmasıyla uyumluluk gösterdiği görülmüştür.16 Çalışmamızda da Humphrey görme alanında hesaplanan ortalama sapma değeri ile peripapiller atrofi alanı arasında oldukça anlamlı ilişki olduğu izlenmiştir. Ortalama sapma ile peripapiller atrofi arasında negatif korelasyon saptanmıştır. Çünkü görme alanı kötüleştikçe ortalama sapma değeri azalmaktadır (değeri negatif olarak artmaktadır) ve peripapiller atrofi alanı arttıkça görme alanı kötüleşmekte, ortalama sapma dB değeri (–) olarak artmaktadır. Yine burada da görme alanının sektöryel olarak değerlendirilerek peripapiller atrofi büyüklüğü ve lokalizasyonu ile ilişkilendirilmesi daha anlamlı olacaktır.
Bu bulgular ışığında peripapiller atrofinin glokom tanı ve takibinde önemi olduğu, ancak daha detaylı çalışmalarla retina sinir lifi tabakası kalınlığı, optik disk bulguları ve görme alanı ölçümleriyle olan ilişkilerinin değerlendirilmesi gerektiğini düşünmekteyiz.
Yazışma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Tamer Takmaz, Ankara Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Göz Kliniği, Ankara, Türkiye
Tel.: +90 312 235 39 32 Gsm: +90 505 451 41 16 E-posta: [email protected]
Geliş Tarihi/Received: 04.02.2011 Kabul Tarihi/Accepted: 09.05.2011