ÖZET

Sonuç:

ESR2 rs1256031 gen polimorfizminin resesif genotipinin oküler hastalıklara karşı koruyucu etkisi olduğu görülmüştür. Bu bilgi, östrojen sinyal yolağının ERβ üzerinden göz hastalıklarının patogenezinde önemli bir rol oynadığı hipotezini desteklemektedir.

Bulgular:

Dahil edilme kriterlerine dayanarak seçilen çalışmalarda; ESR1 (ERα) (rs2234093, rs12154178, rs1884054, rs1801132 ve rs9340799) ve ESR2 (ERβ) (rs1268656, rs7159462, rs1256031 ve rs4986938) genlerinde sırasıyla 5 ve 4 adet tek nükleotit polimorfizmi (SNP) tanımlanmıştır. ESR2 rs1256031 gen polimorfizmi ile oküler hastalıklar arasında anlamlı bir ilişki olduğu gösterilmiştir (olasılık oranı: 0,55, %95 güven aralığı: 0,41-0,74, p<0,0001).

Gereç ve Yöntem:

ER gen polimorfizmleri ile oküler hastalık riski arasındaki ilişkiyi araştıran mevcut tüm çalışmaların meta-analizi yapıldı.

Amaç:

Östrojen reseptörü (ER) genlerinde izlenen polimorfizmler ile oküler hastalık riski arasındaki ilişkiyi değerlendirmek.

Giriş

Steroid kadın cinsiyet hormonu olan östradiol (E₂), östrojenin önemli bir formu olarak kabul edilmektedir.¹ E₂ biyosentezi, cyp19a1 geni tarafından kodlanan hız sınırlayıcı enzim aromataz tarafından düzenlenir.^2,3,4,5 E₂sentezi özellikle overlerde gerçekleşmekle birlikte beyin, adipositler, kemik, karaciğer ve retina gibi birçok dokuda lokal E₂ sentezi görülmektedir.^6,7 Bazı veriler, gonadal hormonların diyabet, obezite ve miyokard infarktüsü gibi üreme organlarıyla ilgili olmayan çeşitli hastalıklar ile ilişkili olduğuna işaret etmektedir.^4,8,9 Ancak, E₂ile göz hastalıkları arasındaki ilişki hakkında bilgiler sınırlıdır.

Memelilerde cyp19a1 gen ifadesi gözde iç nükleer tabaka, dış pleksiform tabaka, dış nükleer tabaka ve fotoreseptörlerde saptanırken, östrojen reseptörü (ER) hemen hemen tüm retina tabakalarında, korneada, lenste, konjonktivada, lakrimal ve meibomian bezlerde ifade edilmektedir ve bu durum E₂sentezi ve sinyal mekanizmasının göz için gerekli olduğunu göstermektedir.^7,10 E₂’nin retina ve optik sinirde nöroprotektif etkili olduğu bildirilmiştir.¹¹ Ayrıca, E₂’nin glokom, miyopi, yaşa bağlı maküla dejenerasyonu (YBMD) ve katarakt gibi bazı göz hastalıklarında rol oynadığı düşünülmektedir.^12,13,14,15 Ayrıca, kuru göz hastalığı prevalansı, özellikle menopozal ve postmenopozal yaş grubunda olmak üzere, kadınlarda daha yüksektir.¹⁶ Bu bilgiler birlikte ele alındığında, östrojenin oküler hastalık gelişimine katkıda bulunduğu görüşünü desteklemektedir.

DNA polimorfizmleri, bireyler ve popülasyonlar arasında yaygın olarak görülen farklı DNA dizileridir. En sık görülen DNA polimorfizm türü, DNA dizisindeki tek bir nükleotid değişikliği ile tanımlanan tek nükleotid polimorfizmidir (SNP). Bununla birlikte, DNA dizilerinde meydana gelen değişiklikler, ilgili genin ifade düzeyi ve fonksiyonel etkisinde değişikliğe yol açarak doğrudan ya da dolaylı olarak hastalık gelişimi ile ilişkili olabilir.¹⁷ Östrojenin aracılık ettiği etkiler, başlıca, ESR1 ve ESR2 genleri tarafından kodlanan sırasıyla ERα and ERβ tarafından düzenlenir.¹⁸ ER genlerinin genetik polimorfizmi ve hastalık riski arasındaki ilişki özellikle kanser ile ilgili olarak kapsamlı düzeyde bildirilmiştir.^19,20 ESR1 (rs223469, rs9340799) ve ESR2 (rs1256031, rs4986938) için iki yaygın SNP saptanmıştır.^21,22 Nitekim, ESR genlerinde görülen SNP’ler, östrojenin normal fizyolojik işlevlerini ve oküler hastalık riskini doğrudan ya da dolaylı olarak etkileyebilmektedir. Buna nedenle, bu çalışmada, ER gen polimorfizmleri ve oküler hastalık riski arasındaki ilişkinin doğru şekilde tahmin edilebilmesi amacıyla ilgili mevcut tüm çalışmaların meta-analizi yapılmıştır.

Gereç ve Yöntem

PubMed, Google Akademik, Scopus ve Web of Science kullanılarak literatür taraması yapıldı. Tarama yapılırken ER, polimorfizm ve oküler hastalık gibi anahtar kelimeler birlikte kullanıldı. Literatür taraması son olarak Eylül 2019’da güncellendi. Dahil etme kriterleri şu şekilde belirlendi: (1) ER gen polimorfizmleri ve oküler hastalık riski arasındaki ilişkiyi değerlendiren ve (2) olgu-kontrol tasarımı kullanılan çalışmalar. ER polimorfizmleri için genotip frekansı Hardy-Weinberg dengesi (HWE) ile test edilmiştir. ER polimorfizmleri ile oküler hastalık riski arasındaki ilişki birleştirilmiş olasılık oranı (OO) ve %95 güven aralığı (GA) hesaplanarak tahmin edilmiştir. Heterojeniteyi göz önüne almak için rastgele etkiler modeli kullanılmıştır. Heterojenite Q-testi ve I²ile değerlendirilmiştir. Yayın yanlılığını Egger regresyon testi ile değerlendirilmiştir. P değerinin 0,05’ten küçük olması istatistiksel açıdan anlamlı kabul edilmiştir.

Bulgular

Literatür taramasında çalışmaya dahil edilme kriterlerine uyan 5 çalışma seçilmiştir. Seçilen çalışmaların özellikleri Tablo 1’de gösterilmiştir. Mabuchi ve ark.¹²tarafından yapılan çalışmaya dahil edilen 425 glokom hastasının (220 erkek ve 205 kadın) yaş ortalaması 63,55 yıl iken, Kosior-Jarecka ve ark.²¹ yaş ortalaması 75,7 yıl olan 235 glokom hastasını (72 erkek ve 163 kadın) çalışmalarına dahil etmiştir. Seitzman ve ark.¹⁴ ve Imbert ve ark.²³çalışmalarına yaş ortalaması sırasıyla 65 ve 62,2 yıl olan sadece kadın hastaları dahil etmiştir. Škiljić ve ark.¹⁵ çalışmalarına dahil edilen hastaların cinsiyeti ve yaşı hakkında bilgi vermemiştir. Ancak çalışmada yaşa bağlı kataraktlarda östrojen ilişkili polimorfizm değerlendirilmiştir. Tüm çalışmalarda cinsiyet ve yaş uyumlu kontrol grupları kullanılmıştır. Bu nedenle, bu çalışmada ağırlıklı olarak menopoz dönemindeki kadın hastalardan elde edilen veriler kullanılmıştır.

ESR1 (rs2234093, rs12154178, rs1884054, rs1801132 ve rs9340799) ve ESR2 (rs1268656, rs7159462, rs1256031 ve rs4986938) genlerinde sırasıyla 5 ve 4 adet SNP tanımlanmıştır. Tüm SNP’ler HWE ile uyumludur (p>0,05) Sonuç olarak, ESR1 (rs2234093 ve rs9340799) ve ESR2 (rs1256031 ve rs4986938) polimorfizmleri ile oküler hastalıklar arasındaki ilişkiyi değerlendirdiğimiz meta-analiz çalışmamıza sadece 3 çalışma dahil edilmiştir. ER polimorfizmleri ile oküler hastalık riski arasındaki ilişki açısından birleştirilmiş veriler Tablo 2’de gösterilmektedir. ESR1 gen polimorfizmi ile oküler hastalık riski arasında anlamlı bir ilişki saptanmamıştır. Ancak, ESR2 rs1256031 resesif gen polimorfizmi OO’da %45’lik bir azalma göstermiştir (OO: 0,55, %95 GA: 0,41-0,74, p<0,0001, düşük heterojenite I²: %15), bu da ESR2 rs1256031’de resesif genotipin oküler hastalığa karşı koruyucu etkisini düşündürmektedir. Yayınlarda ER polimorfizmleri ile oküler hastalık riski arasındaki ilişki açısından yanlılık olmadığı belirlenmiştir (P_{Egger testi}>0,05).

Tartışma

Bu çalışmada 4 oküler hastalık (primer açık açılı glokom (PAAG), kuru göz, katarakt ve YBMD analiz edilmiştir. İlginç şekilde, bu hastalıklar genellikle ilerleyen yaş ile ilişkilidir. Öyle ki, menopoz dönemindeki kadınlarda düşük östrojen seviyeleri gözlenmekte ve bu durum sitokin üretimi ve oküler hastalıklarda artış ile ilişkilendirilmektedir.^23,24 Ayrıca, hormon replasman terapisi ile tedavi edilen menopoz dönemindeki kadınlarda östrojenin koruyucu etkisine işaret eder şekilde göz içi basıncında azalma görülmektedir.^25,26 Ancak, cyp19a1 polimorfizmi açısından çelişkili sonuçlar mevcuttur. cyp19a1 (rs10046) polimorfizmi olan bir kadın hastada miyopiye yatkınlık görülmüştür²⁴, ancak cyp19a1 polimorfizminin katarakt riski ile ilişkili olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır.¹⁵ Ayrıca, Nishikawa ve ark.²⁷ vitreoretinal hastalığı olan olgularda steroid cinsiyet hormonu seviyelerinde bir değişiklik olmadığını göstermiştir. Ancak, östrojenin oküler hastalıklar üzerindeki etkisinin araştırıldığı daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Östrojen etkisini reseptörlerine bağlanarak gösterdiğinden, ER polimorfizmleri ile oküler hastalık riski arasındaki ilişkinin değerlendirilebilmesi için ER genetik varyasyonlarının belirlenmesi önem taşımaktadır. Bu çalışmada, aynı zamanda tip 2 diabet mellitus gelişiminde koruyucu faktör olduğu belirlenen ESR2 rs1256031 resesif gen polimorfizminin oküler hastalık riskini azalttığı bildirilmektedir.²⁸ ERβ ifadesi olmayan farelerde, ERβ’nın koruyucu etkisini destekler şekilde, RPE hücrelerinin in vivo hasara daha duyarlı olduğu görülmüştür.²⁹ ERβ ifade düzeyinin, retina dahil olmak üzere merkezi sinir sisteminde ERα’ya göredaha fazla olduğu bildirilmiştir.^2,4,30 Ayrıca, insan gözünde ERβ’nın, ERα’dan daha stabil düzeylerde ifade ediliyor olması, ERβ’nın gözün normal fizyolojik işlevleri için belirgin bir rolü olduğunu düşündürmektedir.³¹

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Bu çalışmanın kısıtlı olduğu yönler bulunmaktadır. İlk olarak, konu hakkında yayınlanmış sınırlı sayıda makale bulunması sebebiyle meta-analize az sayıda çalışma dahil edilmiştir. Yayınlanan 5 makaleden sadece 3 tanesi ileri analiz için uygun bulunmuştur, diğer çalışmalarda ise farklı SNP’ler incelenmiştir. İkinci olarak, SNP’lerin majör ve minör allellerinin oküler hastalık riski açısından farklı rolleri olabilir. Bu da çalışmalarda heterojeniteye neden olmaktadır. Üçüncü olarak, bu çalışmada başlıca menopoz dönemindeki kadınların birleştirilmiş verileri kullanılmış olsa da, bazı çalışmalara hem erkek hem de kadın olgular dahil edilmiştir. Bu durum birleştirilmiş tahmin değerini etkileyebilir. Dolayısıyla, bu bulguların dikkatle yorumlanması gerekir.

Sonuç

Özet olarak, meta-analiz sonucumuz ESR2 rs1256031 gen polimorfizminin oküler hastalık riski ile anlamlı olarak ilişkili olduğunu göstermektedir. ESR2 rs1256031 resesif gen polimorfizmi, oküler hastalık gelişim riskinde azalma ile ilişkili bulunmuştur. Bu sonucun doğrulanması için ER ile oküler hastalıklar arasındaki ilişkinin doğru tahmin edilmesine yardımcı olabilecek daha fazla çalışmanın yapılması beklenmektedir.

Etik

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Finansal Destek: Yazar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.

References

Hutchinson CV, Walker JA, Davidson C. Oestrogen, ocular function and low-level vision: a review. J Endocrinol. 2014;223:R9-18.

Ulhaq ZS, Kishida M. Brain Aromatase Modulates Serotonergic Neuron by Regulating Serotonin Levels in Zebrafish Embryos and Larvae. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9:230.

Ulhaq ZS. Brain aromatase modulates cardiac functions in embryonic zebrafish. International Journal of Veterinary Science and Medicine. 2019.

Ulhaq ZS. Estrogen-serotonin interaction and its implication on insulin resistance. Alexandria Journal of Medicine. 2019;55:76-81.

Ulhaq ZS.Aromatase and neuroregeneration. Malang Neurol J. 2019;5:48-50.

Barakat R, Oakley O, Kim H, Jin J, Ko CJ. Extra-gonadal sites of estrogen biosynthesis and function. BMB Rep. 2016;49:488-496.

Cascio C, Russo D, Drago G, Galizzi G, Passantino R, Guarneri R, Guarneri P. 17beta-estradiol synthesis in the adult male rat retina. Exp Eye Res. 2007;85:166-172.

Newton KM, LaCroix AZ, Heckbert SR, Abraham L, McCulloch D, Barlow W. Estrogen therapy and risk of cardiovascular events among women with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003;26:2810-2816.

Lizcano F, Guzmán G. Estrogen Deficiency and the Origin of Obesity during Menopause. Biomed Res Int. 2014;2014:757461.

Kazama S, Kazama JJ, Ando N. Eye diseases in women. Fukushima J Med Sci. 2019;65:30-36.

Nuzzi R, Scalabrin S, Becco A, Panzica G. Sex Hormones and Optic Nerve Disorders: A Review. Front Neurosci. 2019;13:57

Mabuchi F, Sakurada Y, Kashiwagi K, Yamagata Z, Iijima H, Tsukahara S. Estrogen receptor beta gene polymorphism and intraocular pressure elevation 2 in female patients with primary open-angle glaucoma. Am J Ophthalmol. 2010;149:826-830.

Chen ZT, Wang IJ, Liao YT, Shih YF, Lin LL. Polymorphisms in steroidogenesis genes, sex steroid levels, and high myopia in the Taiwanese population. Mol Vis. 2011;17:2297-2310.

Seitzman RL, Mahajan VB, Mangione C, Cauley JA, Ensrud KE, Stone KL, Cummings SR, Hochberg MC, Hillier TA, Sinsheimer JS, Yu F, Coleman AL. Estrogen receptor alpha and matrix metalloproteinase 2 polymorphisms and age-related maculopathy in older women. Am J Epidemiol. 2008;167:1217-1225.

Škiljić D, Nilsson S, Seibt Palmér M, Tasa G, Juronen E, Behndig A, Karlsson JO, Petersen A, Zetterberg H, Zetterberg M. Estrogen-related Polymorphisms in Estonian Patients with Age-related Cataract. Ophthalmic Genet. 2015;36:188-191.

Peck T, Olsakovsky L, Aggarwal S. Dry Eye Syndrome in Menopause and Perimenopausal Age Group. J Midlife Health. 2017;8:51-54.

Figtree GA, Noonan JE, Bhindi R, Collins P. Estrogen receptor polymorphisms: significance to human physiology, disease and therapy. Recent Pat DNA Gene Seq. 2009;3:164-171.

Kovats S. Estrogen receptors regulate innate immune cells and signaling pathways. Cell Immunol. 2015;294:63-69.

Chae YK, Huang HY, Strickland P, Hoffman SC, Helzlsouer K. Genetic polymorphisms of estrogen receptors alpha and beta and the risk of developing prostate cancer. PLoS One. 2009;4:e6523.

Cai Q, Shu XO, Jin F, Dai Q, Wen W, Cheng JR, Gao YT, Zheng W. Genetic polymorphisms in the estrogen receptor alpha gene and risk of breast cancer: results from the Shanghai Breast Cancer Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003;12:853-859.

Kosior-Jarecka E, Sagan M, Wróbel-Dudzińska D, Łukasik U, Aung T, Khor CC, Kocki J, Żarnowski T. Estrogen receptor gene polymorphisms and their influence on clinical status of Caucasian patients with primary open angle 3 glaucoma. Ophthalmic Genet. 2019;40:323-328.

de Voogd S, Wolfs RC, Jansonius NM, Uitterlinden AG, Pols HA, Hofman A, de Jong PT. Estrogen receptors alpha and beta and the risk of open-angle glaucoma: the Rotterdam Study. Arch Ophthalmol. 2008;126:110-114.

Imbert Y, Foulks GN, Brennan MD, Jumblatt MM, John G, Shah HA, Newton C, Pouranfar F, Young WW Jr. MUC1 and estrogen receptor alpha gene polymorphisms in dry eye patients. Exp Eye Res. 2009;88:334-348.

Chen ZT, Wang IJ, Liao YT, Shih YF, Lin LL. Polymorphisms in steroidogenesis genes, sex steroid levels, and high myopia in the Taiwanese population. Mol Vis. 2011;17:2297-2310.

Altintaş O, Caglar Y, Yüksel N, Demirci A, Karabaş L. The effects of menopause and hormone replacement therapy on quality and quantity of tear, intraocular pressure and ocular blood flow. Ophthalmologica. 2004;218:120-129.

Ulhaq, ZS (In press). The association of estrogen-signaling pathways and susceptibility to open-angle glaucoma. Beni-Suef univ J Basic Appl Sci. doi: 10.1186/s43088-020-0034-8.

Nishikawa Y, Morishita S, Horie T, Fukumoto M, Sato T, Kida T, Oku H, Sugasawa J, Ikeda T, Nakamura K. A comparison of sex steroid concentration levels in the vitreous and serum of patients with vitreoretinal diseases. PLoS One. 2017;12:e0180933.

Herrera-Lopez EE, Castelan-Martinez OD, Suarez-Sanchez F, Gomez-Zamudio JH, Peralta-Romero JJ, Cruz M, Valladares-Salgado A. The rs1256031 of estrogen receptor β gene is associated with type 2 diabetes. Diabetes Metab Syndr. 2018;12:631-633.

Elliot SJ, Catanuto P, Espinosa-Heidmann DG, Fernandez P, Hernandez E, Saloupis P, Korach K, Karl M, Cousins SW. Estrogen receptor beta protects against in vivo injury in RPE cells. Exp Eye Res. 2010;90:10-16.

Wu WF, Tan XJ, Dai YB, Krishnan V, Warner M, Gustafsson JÅ. Targeting estrogen receptor β in microglia and T cells to treat experimental autoimmune 4 encephalomyelitis. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110:3543-3548.

Munaut C, Lambert V, Noël A, Frankenne F, Deprez M, Foidart JM, Rakic JM. Presence of oestrogen receptor type beta in human retina. Br J Ophthalmol. 2001;85:877-882.

Östrojen Reseptör Genlerinde İzlenen Genetik Polimorfizmler ile Oküler Hastalık Riski Arasındaki İlişki: Bir Meta-Analiz