ÖZET
Konjonktiva skuamoz epitelinden köken alan neoplaziler displaziden skuamoz hücreli karsinoma kadar geniş bir hastalık grubudur. Klinik görünüm olgudan olguya fark gösterebilir. Temel tedavi yöntemi no-touch tekniği ile eksizyonel biopsi olmakla birlikte rekürrensin önlenmesi için ek tedavi yöntemleri uygulanmalıdır. Bu amaçla en yaygın uygulanan yöntemler kriyoterapi ve antimetabolitlerdir. Bu derlemede konjonktiva skuamoz neoplazilerinin klinik görünümü, ayırıcı tanısı, American Joint Committee on Cancer tarafından hazırlanan evrelendirme sistemi ve güncel tedavi yöntemleri sunulmuştur.
Giriş
Oküler yüzey skuamoz neoplazileri displaziden invaziv skuamoz hücreli karsinoma (SHK) kadar değişen hastalık grubunun genel tanımıdır. Bu tanım içinde yer alan patolojiler skuamoz displazi , skuamoz karsinoma in situ ya da güncel tanımı ile konjonktival intraepitelal neoplazi (KİN), invaziv skuamoz hücreli karsinom olabilir. Skuamoz neoplaziler oküler yüzeyde en sık interpalpebral aralıkta limbal konjonktivadan gelişmeye başlar. Limbal konjonktiva epiteli melanositler ile birlikte oküler yüzeyin en genç hücreleri olan kök hücrelerini içerir. Bu nedenle vücutta mitotik aktivitesi yüksek hücrelerin yoğun bulunduğu diğer bölgeler gibi (serviks uteri) epitel kökenli konjonktiva tümörleri de çoğunlukla kök hücrelerinin yoğun bulunduğu limbus bölgesinde gelişir. Skuamoz neoplaziler tedavi edilmedikleri taktirde lokal invazyon gösterebilen, nadiren uzak metastaz yapan düşük dereceli tümörlerdir. İleri olgularda tüm göz küresi yüzeyi, orbita, nazolakrimal drenaj sistemine, komşu lenf nodüllerine ve nadiren intraoküler kompartmanlara yayılabilir.1-4 (Resim 1, 2) Gelişiminden sorumlu olduğu düşünülen risk faktörleri ultraviole-B ışınları, petrol ürünleri, sigara dumanı, orta yaş ve üzeri, erkek cinsiyet, HIV, kseroderma pigmentosum, kronik immünosupresif ajan kullanımı ve tartışmalı olmakla birlikte HPV’dir. Olguların bir kısmında tümör süpresör gen olan p53 geninde mutasyon gösterilmiştir.5-7
Klinik Tablo
Genellikle interpalpebral aralıkta limbal konjonktivada geniş tabanlı tek kabarıklık şeklinde başlar. Klinik görünüm olgudan olguya farklılık gösterebilir. Jelatinöz tip intrensek damar tomurcukları içeren pembemsi renkte kitle görünümündedir (Resim 3). Lökoplazik tip aşırı keratinizasyon nedeni ile yüzeyi kuru beyaz plak görünümdedir (Resim 4). Daha nadir olarak nodüler yapı oluşturmaksızın diffüz infiltratif tip şeklinde gelişir, bu tip olgularda tanıda yanılgı payı yüksektir (Resim 5). Konjonktiva epitelinden başlayan lezyon genel olarak aylar boyunca epitel içinde sınırlı kalır, bu evre KİN’dir. Malign hücrelerin bazal membranı aşarak stromaya infiltre olması skuamoz hücreli karsinom gelişimidir, klinik olarak lezyon bu evrede immobil özellik kazanır, kitlede büyüme, besleyici damarlarda artma gözlenir. Displazik hücreler kornea üzerine doğru pajetoid tarzda yayılır, bu durumda epitel hücreleri tipik olarak opaklaşır ve yüzeyel vaskülarizasyon gelişir (Resim 6). Klinik olarak skuamoz lezyonlarda kesin tanı her zaman mümkün değildir. Displazi, KİN ve invaziv SHK ayırımı ancak histopatoloji ile mümkündür.1,4,8,9
SHK’nın invaziv seyreden türü olan mukoepidermoid karsinomun klinik görünümü farklı değildir. Histolojik olarak lezyon yassı hücreler ile birlikte Goblet hücrelerini içerir.3
Oküler yüzey skuamoz neoplazilerinde tanı genelde klinik görünüm ile konabilir. Ek olarak floressein, Rose Bengal ile boyamada sınırları düzensiz ve kenarları kendi üzerine dönmüş görünümdedir, impresyon sitolojisi ile epitel hücrelerinde pleomorfizm ve keratinizasyon görülür. Tanı koyma aşamasında preauriküler ve submandibular lenf bezleri olası metastaz açısından kontrol edilmelidir.
Amerika Birleşik Kanser Komitesi (The American Joint on Cancer) konjonktiva skuamoz neoplazilerini klinik ve histopatolojik olarak evrelendirmek için bir sistem hazırlamıştır. Bu sınıflamada klinik evrelendirmede tümör lokalizasyonu ve boyutları dikkate alınmıştır. KİN olan lezyonlar (Tis), komşu dokulara invaze olmaksızın kitle boyutunun 5 mm’den küçük olduğu lezyonlar T1, büyük olduğu lezyonlar T2 olarak sınıflandırılmış, kornea, glob, forniks, göz kapağı, plika semilunaris, karünküle invaze olanlar T3, tümörün orbital invazyon gösterdiği olgular T4 olarak sınıflandırılmıştır (Tablo 1). T4 ayrıca invazyonun yaygınlığına göre dört alt grupta toplanmıştır.10 Bu sınıflamanın kliniğe uyarlanması güç olmakla birlikte farklı çalışmalarda standardizasyon sağlanması açısından önemlidir.
Ayırıcı Tanı
Skuamoz displazilerin başlangıç evrelerinde ve özellikle diffüz infiltratif büyüme gösteren tipinde yanılgı payı yüksektir. Tedaviye dirençli, tek taraflı konjonktivit, limbal kök hücre yetersizliğini taklit edebilir. Papillomlar viral kökenlidir, genellikle saplı ve birden çok sayıda olmaları, limbal konjonktiva dışında bir bölgede gelişmeleri, daha genç yaşta görülmeleri itibarı ile skuamoz papillomlardan ayırt edilebilir. Pinguekula, pterjiyum, pyojenik granülom ayırıcı tanıda dikkate alınmalıdır.11
Tedavi
Oküler yüzey skuamoz neoplazilerinin geleneksel tedavisi no-touch tekniği ile eksizyondur.12 Tümör hücreleri mikroskobik düzeyde klinik olarak belirlenen sınırın dışına ulaşmış olabileceğinden sadece eksizyon ile rekürrens oranın ortalama %56 gibi yüksek bir düzeyde olduğu gösterilmiştir. Histopatolojik olarak cerrahi sınırlarda tümör hücresi saptanmayan olgularda bile rekürrens %33’lere çıkabilmektedir. Rekürrens oranının yüksek olması nedeni ile günümüzde cerrahi kriyoterapi, topikal kemoterapi gibi ek tedavi yöntemleri ile kombine edilmektedir. Yardımcı tedavilerin uygulanması ile rekürrens oranında anlamlı azalma olduğu çeşitli çalışmalar ile gösterilmiştir.8,13-16 Soysal ve ark. çalışmalarında orbita tümörü nedeni ile ekzanterasyon yapılan 68 olgunun %95,6’sında orbitanın sekonder olarak tutulduğunu saptamışlardır. Primer odak olarak konjonktiva tümörleri %27,9 ile ikinci sırada yer almıştır. Bu oran konjonktiva tümörlerinde tedavinin ve nüks açısından izlemin önemini göstermesi açısından önemlidir.17
Cerrahi
Eksizyon tümör çevresinde sağlıklı doku ile birlikte minimal cerrahi manipülasyon ile yapılmalı, tümör mümkün olduğunca doğrudan cerrahi aletler ile tutulmamalıdır (No-touch tekniği). Çevresinde kalacak sağlam dokunun genişliği kitlenin klinik özelliklerine göre değişkenlik gösterebilirse de minimum 3-4 mm olmalıdır. Skleraya invazyon varsa lameller sklerektomi, korneal tutulum varsa lameller keratektomi yapılır. Bowman membranı tümörün stromaya ilerlemesini engelleyen bariyer görevi gördüğünden keratektomi sırasında Bowman membranını travmatize etmekten kaçınılmalıdır. Eksizyon öncesi tümör çevresine absolu alkol uygulaması displastik hücre içerme olasılığı olan bölgelerdeki epitel hücrelerini uzaklaştırır, devitalize olan epitel hücreleri proliferasyon yeteneğini kaybeder.
Oluşan konjonktiva defekti geniş peritomi ile direkt kapatılabilir. Bunun mümkün olmadığı koşullarda transpozisyon flebi, otolog konjonktiva, amnion membranından yararlanılabilir.
Amnion membran geniş konjonktiva defektlerinin onarımında ideal bir yer tutucudur (Resim 7) Bazal membran ve stroma olmak üzere iki tabakadan oluşmuştur. Canlı hücre içermeyen substrat olduğundan immün reaksiyon uyandırmaz. Bazal epitel hücrelerinin adezyonunu, epitel migrasyonunu ve diferansiyasyonunu güçlendirir. Apopitozisi engeller. Skar gelişimini ve inflamatuar reaksiyonu baskılar. Taze olarak kullanılabilir, kurallara uygun hazırlandığında -80 °C’de 6 ay süre ile muhafaza edilebilir.18-20
Yardımcı Tedavi Yöntemleri Kriyoterapi
Total eksizyon sonrası eksizyon sınırında konjonktivaya ve lezyon tabanına uygulanan kriyoterapi, termal etkisi ile hücre destrüksiyonu ve iskemik infarkt gelişimini sağlar. Atipik hücreler kriodan normal hücrelere göre daha fazla etkilenir. Dondurup eritme işlemi üç kez ardarda tekrarlanmalı, erimeyi kolaylaştırıcı işlemde bulunulmamalıdır. Cerrahi sınıra kriyoterapi, olası komplikasyonlarından korunmak için konjonktiva bir penset yardımı ile skleradan uzaklaştırılarak yapılmalıdır.4,8,9
Kemoterapi
Oküler yüzey skuamoz neoplazilerinde topikal kemoterapötik ajanların tedavi edici etkisi çeşitli çalışmalarda açıkça gösterilmiştir. Topikal kemoterapi tüm oküler yüzeyi etkilediğinden mikroskobik düzeydeki odakların da tedavisini mümkün kılması açısından önemli bir avantaja sahiptir. Yaygın tümörlerde geniş konjonktival ve limbal doku rezeksiyonları kök hücre yetersizliği, semblefaron gelişmesi gibi riskler taşımaktadır. Bu nedenle cerrahi öncesi topikal kemoterapi kullanımı cerrahi uygulanacak alanın sınırlarını daraltır, geniş eksizyona bağlı komplikasyonları azaltır. Eksizyon sonrası kullanımı ise mikroskobik düzeyde kalan malign hücreleri etkisiz hale getirerek tümör rekürrensini engeller. İnvaziv skuamoz hücreli karsinom dışındaki yüzey malignitelerinde topikal/lokal kemoterapi tedavi amacı ile tek başına kullanılabilir. Bu amaçla kullanılan kemoterapötiklerden başlıcaları mitomisin C (MMC), 5-florourasil (5-FU), interferon a-2b (İF- a2b)’dir.
Mitomisin-C
Alkalizan ajan olan MMC hücre siklusunun tüm evrelerinde DNA’yı alkalize ederek sitotoksik etki gösterir. İmpresyon sitolojisi ile MMC etkisinin hücrede radyasyon etkisine benzer değişiklik oluşturduğu ve bu etkinin aylarca sürdüğü gösterilmiştir. Oküler yüzey skuamoz neoplazilerinde topikal MMC kullanımı 1994 yılında başlamıştır. İlk kullanımından bu yana invaziv olmayan skuamoz neoplazilerde %82-%100 oranında tam tümör rezolüsyonu sağladığı çeşitli çalışmalarda bildirilmiştir. Topikal MMC %0,02-%0,04 konsantrasyonda olacak şekilde hazırlanır. %0,02’lik MMC 28 gün boyunca sürekli damlatılabilir veya %0,04’lük formu 7 yada 15 gün kullanıp bir hafta kullanmama döngüsü ile tümör resolüsyonu gerçekleşinceye kadar kullanılabilir (Resim 8). Kullanım sırasında gelişebilecek yan etkiler punktat epitelyopati, konjonktival hiperemi, ağrı hissi, blefarospazm, punktum stenozu, goblet hücre kaybı ve limbal kök hücre yetersizliğidir. Tedavinin sonlanması ile yan etkiler büyük ölçüde geriler. Döngüsel kullanımın hastaya bir hafta süre ile rahatlık sağlaması gibi olumlu etkisinin olduğu ve kök hücre kaybını azalttığı görüşü vardır. MMC ile tedavi sonrası yaklaşık hastaların %17’sinde tümörün tekrar büyüme olasılığı olduğu gösterilmişken tam remisyonun sağlandığını bildiren çalışmalar da mevcuttur. MMC ile tümör resolusyonu ortalama 4-5 hafta arasında gerçekleşmektedir. Cerrahi tedaviyi takiben rekürrensi önlemek üzere ek tedavi olarak da kullanılır. Aynı zamanda yaygın neoplazilerde preoperatif tümör sınırlarının küçülmesini sağlayarak tam cerrahi eksizyonu mümkün kılabilir.11,21-26
Florourasil
Primidin analoğu olan 5FU hücre siklusunun S fazında DNA sentezini bloke etmek sureti ile etki gösterir. Hızlı proliferasyon gösteren hücreler üzerine etkisi nedeni ile epitel kökenli birçok kanser türünün tedavisinde kullanılmaktadır. Oküler yüzey neoplazilerinde %1 konsantrasyonda damla olarak kullanılmaya 1986 yılında başlanmıştır. Bu tarihten itibaren %1’lik damlası günde 4x1 olarak düşük derecede displazilerden SHK’ya kadar çeşitli oküler yüzey skuamoz neoplazilerinde kullanılmıştır. Damla sikluslar halinde de kullanılabilir. Bir ay kullanımı takiben 3 ay damlasız periyod tümör gerileyene kadar tekrarlanabilir. Çeşitli çalışmalarda %7-%20 arasında rekürrens bildiren çalışmalar vardır. 5FU iyi tolere edilir, geçici konjonktivit, yüzeyel keratit dışında komplikasyonu yoktur.8,15,27
Interferon
Çeşitli immün hücrelerden salınan doğal glikoproteindir. Hedef hücre yüzeyine bağlanarak effektör proteinleri aktive eder. Antiviral, antimikrobiyal, antineoplastik aktiviteye sahiptir. Antineoplastik aktivitesi antiproliferatif, antianjiojenik ve sitotoksik etkilerinin kombinasyonuna sekonderdir. Sistemik olarak İFN-2 lösemi, lenfoma, Kaposi sarkomu ve renal hücreli karsinomda kullanılmaktadır.28 Oküler malignitelerde rekombinant formu İFN a2-b topikal damla ve subkonjonktival enjeksiyon şeklinde 1994 yılından bu yana kullanılmaktadır. Diğer antimetabolitlere kıyasla oküler yüzey toksik etkisi azdır. Subkonjonktival doğrudan lezyona değil çevresine 3-10MÜ arasında değişen dozda verilir, tümörün boyutlarına göre haftada bir tekrarlanabilir. İFN ∝2-b enjeksiyonunu takiben ortalama 5 hafta içinde %87-%100 arasında değişen oranda tümör rezolusyonu olduğu bildirilmiştir (Resim 9). Tekrarlayan enjeksiyonlarda ortaya çıkan yan etkiler miyalji, ateş olarak bildirilmiştir.29 Topikal standart uygulama 1MÜ/mL hazırlanan damlanın günde 4 kez damlatılması şeklindedir. Topikal tedavi haftalık subkonjonktival enjeksiyonlar ile kombine edilebilir. Bu uygulama ile tümör rezolüsyonunun %80-%100 arasında sağlandığı çalışmalarda gösterilmiştir. İnvaziv tümörlerde rezolusyon oranı %58’e kadar düşmektedir. Büyük tümörlerde İFN α2-b tedavisi ile küçülen tümör boyutları takiben yapılacak eksizyon sınırlarının daha dar olmasına imkan tanır. Tümörde gerileme süresi 1 hafta ile 1 yıl arasında, ortalama 5 aydır. Lokalize KİN olgularında gerileme ortalama 3 ayda gerçekleşirken, geniş yaygın lezyonlarda bir yılı bulabilir. Resolüsyonunu takiben rekürrens gelişmemesi için ne kadar süre ile tedaviye devam edilmesi gerektiği tam belirlenmiş değildir. Çeşitli çalışmalarda bu süre 1 ile 4 ay arasında değişmektedir. Oküler yüzey üzerine toksik etkisi zayıftır, folliküler konjonktivit ve konjonktival hiperemi dışında bildirilen komplikasyonu yoktur.8,16,28-32 Sonuç olarak İFN α2-b ile tümör regresyonu daha geç olmakla birlikte hasta toleransı iyidir, yan etkileri azdır. Tek dezavantajı tedavi maliyetinin MMC ve 5FU’ya göre daha yüksek olmasıdır.
İnterferon ile Kombine Retinoik Asit
Retinoidler, A vitamininin doğal sentetik analoğudur. İnterferon ile sinerjik etki gösterdiğinden tek başına İFN α2-b’ye yanıtsız olgularda rezolüsyonu sağlamak, rekürrensi önlemek üzere kombine tedavi olarak eklenebilir. Krilis ve ark. tarafından 89 hastaya günde 4 kez 1MÜ/mL İFN α2-b damla ile günaşırı %0,01 retinoik asit damlatılarak başlanan tedavi tümör rezolüsyonu sağlanana kadar sürdürülmüş ve rezolüsyon sonrası 12 ay aynı tedaviye devam edilmiştir. Bu yöntem ile %97,8 tedavi başarısı, 52 aylık izlem sonrası %2,3 rekürrens bildirilmiştir. Bir hastada intraepitelyal kist, bir hastada marginal keratit tedavinin yan etkisi olarak saptanmıştır. Ancak bu kombine tedavinin ilave çalışmalar ile desteklenmesi gerekmektedir.16,33
Anti-Vasküler Endotel Growth Faktör Etkili Ajanlar
Anti VEGF etkili ilaçlar baş boyun bölgesinin epitelyal kanserleri olmak üzere birçok kanser türünde giderek artan sıklıkta kullanılmaya başlanmıştır. Etkileri tümörün vasküler yapısını zayıflatıp yok etmektir. Son yıllarda oküler yüzey malignitelerinde uygulanmaya başlanmıştır. Bir kez yapılan bevasizumab’a iyi yanıt alınamamış fakat enjeksiyon tekrarlanmamıştır.16,34,35 Ranibizumab bu konuda daha etkili bulunmuştur. Yaygın SHK olan 5 hastaya 0,5 mg ranibizumab 2-4 hafta arasında tekrarlanan subkonjonktival enjeksiyonlar şeklinde uygulanmış ve 19 ay boyunca ortalama 22 enjeksiyon yapılmış. Üç hastada tam rezolüsyon sağlanmış ve rekürrens izlenmemiş fakat başlangıçta yanıt veren 2 hastada klinik tablo kötüleşmiştir.36 Hastalarda tedavi ile ilgili yan etki gözlenmemiştir. Henüz çok başlangıç aşamasında olan bu tedavi konusunda yeni verilere gereksinim vardır.