ÖZET
Son dönemlerde tüberkülin deri testi (TDT), interferon gama salınım analizleri (IGRA), toraksın bilgisayarlı tomografisi ve polimeraz zincir reaksiyonu ile ilgili yapılmış çalışmalar oküler tüberküloz (TBC) tanısının konulmasında yeni yaklaşımların doğmasına neden olmuştur. Ancak, TDT ve IGRA latent TBC enfeksiyonunun ortaya konmasında yardımcıdır ve aktif enfeksiyonu ayırt ettirmez. İntraoküler TBC tanısını destekleyici diğer bir test ise akciğerin grafi veya bilgisayarlı tomografi yolu ile görüntülemesidir. Tanı için doğrudan kanıt oluşturan testler aside rezistan boyama/sürüntü, oküler doku/sıvıların Mycobacterium tuberculosis kültürü ve nükleik asit amplifikasyon analizleridir. Son dönemde, intraoküler TBC için tanısal kriterler de tanımlanmıştır. Günümüzde intraoküler TBC için önerilen tedavi protokolü izoniazid, rifampisin, etambütol ve pirazinamid ile dörtlü tedavinin uzun süreli (toplam 9-15 ay) kullanımından oluşmaktadır. (Turk J Ophthalmol 2011; 41: 182-90)
Tanı
Tanıyı Destekleyici Testler
Tüberkülin Deri Testi
Latent tüberküloz enfeksiyonunun ortaya konulmasında iki adet tanısal test kullanımı söz konusudur. Bu testlerden birincisi tüberkülin deri testi (TDT) diğeri ise interferon gama salınım analizleridir.1 Tüberkülin deri testi oküler tüberküloz (TBC) şüphesi olan hastalarda genellikle uygulanan bir testtir. Tüberküloza bağlı üveitin tanınmasında anlamlı bir test olduğu gösterilmiştir.2 Oküler aşırı duyarlılık ile deride gözlenen aşırı duyarlılık yanıtının direkt olarak ilişkili olduğu bilinmektedir.3
Tüberkülin deri testi, latent enfeksiyonu gösteren deri testlerinin genel ismidir. Bu testler Mycobacterium tuberculosis basilinin belirli antijenik bileşenlerinin, TBC basili ile enfekte olan kişilerde geç tip bir aşırı duyarlılık yapması temeline dayanmaktadır. Tüberkülin deri testi için en sık kullanılan antijen saflaştırılmış protein türevidir (“purified protein derivative”, PPD). İlk PPD Seibert ve Gleen tarafından 1939 yılında üretilmiştir ve PPD-S adıyla bilinmektedir. Bütün dünyada PPD-S standart olarak kabul edilmekte ve standart 5 tüberkülin ünitesi (TÜ) dozu 0,1 mg/ 0,1 ml dozundaki bir PPD-S' in gecikmiş deri testi aktivitesi olarak tanımlanmaktadır. Tüberkülin testi uygulanırken PPD solüsyonundan sol ön kolun 2/3 üst iç kısmına 5 TÜ eşdeğer olan 0,1 ml solüsyon 27 gauge iğne ile intradermal olarak verilmelidir. Test yapıldıktan sonra geç tip bir hücresel yanıt oluşmaktadır ve birey tüberküloz basiliyle daha önce karşılaştıysa PPD solüsyonunun enjekte edilmesiyle bellek T hücreleri ortama gelmektedir. Ortama lenfokinlerin salgılanması ile vazodilatasyon, ödem ve fibrin birikimi meydana gelir. Ek olarak diğer inflamatuar hücrelerin toplanması ile deride endürasyon oluşur. Reaksiyon ortalama 5-6 saatte başlar ve 48-72 saatte maksimuma ulaşır. Tüberkülin deri testi, okunurken oluşan kızarıklık dikkate alınmamalı ve endürasyon incelenmelidir. Testin 48-72 saatte değerlendirilmesi önerilmektedir ve değerlendirilmesinde kabul edilen kriterler T.C. Sağlık Bakanlığı Verem Savaşı Daire Başkanlığı tarafından belirlenmiş olup değerlendirme Tablo 1'de görülmektedir.4
Tüberkülin deri testi spesifitesi ve sensitivitesi düşük bir testtir. Çünkü yalancı pozitiflik ve yalancı negatiflik oranları oldukça yüksektir. Yalancı pozitifliğe neden olan en önemli faktörler tüberküloz dışı mikobakterilerle enfeksiyon ve Bacillus Calmette-Guérin (BCG) aşılamasıdır. Ülkemizde bu faktörlerden BCG aşılamasının daha fazla etkili olduğu düşünülmektedir. Yalancı pozitiflik oranları dünyanın değişik bölgelerine göre farklılık göstermekle birlikte %17-25 gibi oranlar verilebilmektedir.4 TDT de yalancı negatiflik oranları da azımsanmayacak düzeydedir. Yapılan çalışmalarda bu oranların %17-32 düzeyinde olduğu görülmektedir.4 Yalancı negatiflik nedenleri Tablo 2’de özetlenmiştir.
İnterferon Gama Salınım Analizleri
Latent tüberküloz enfeksiyonunun ortaya konulmasında kullanılan testlerden olan interferon gama salınım analizleri (“Interferon gamma release assays”, IGRAs) hastanın immun sisteminin TBC basiline karşı nasıl yanıt verdiğini gösteren kan testleridir.1 Burada in vitro olarak sensitize olmuş T hücrelerinin mikobakterium tüberkülozis antijenlerine maruz bırakılması sonrası interferon gama salınımı ELISA (“enzyme linked immunosorbent assay”) veya “enzyme-linked immunospot assay” teknolojisi ile ölçülür. QuantiFERON-TB Gold testi [Cellestis Limited, California, USA, (QFT-G)] bir IGRA testi olup immun olarak sağlıklı bireylerde kullanılmak üzere Amerika Birleşik Devletlerinde (ABD) kullanımı onaylanmış bir testtir. Son olarak daha basitleştirilmiş bir test olan QuantiFERON-TB In-tube (Cellestis) geliştirilmiştir. Öte yandan T SPOT.TB (Oxford Immunotech, Oxford, UK) testi yine bir IGRA testi olup ABD haricinde dünyanın diğer ülkelerinde kullanılmaktadır.5 Pozitif TDT veya IGRA bireyin latent tüberküloz olduğunu gösterir ve bireyde aktif enfeksiyonu olup olmadığını göstermez. Pulmoner tüberküloz hastalığının ortaya konmasında toraks BT ve balgam örneklerinin incelenmesi gerekliliği vardır.
Tüberküloz aşısı (BCG) TBC basiline yakın bir suş olan mikobakterium bovis içerir. Birçok ülkede kullanılan BCG aşısı bireyi TBC enfeksiyonuna karşı tamamen koruyamamaktadır ve TDT’de de yalancı pozitifliğe neden olabilmektedir. Aşı olmuş bireylerde latent enfeksiyonun ortaya konulmasında BCG ile daha az çapraz reaksiyon veren IGRA testlerinin kullanımı TDT’ye tercih edilmelidir. Erken testlerde PPD uyarıcı antijen olarak kullanılmış ise de yeni testlerde mikobakterium tüberkülozis için çok yüksek spesifisiteye sahip olan erken sekretuar antijenik hedef-6 (“early secretory antigenic target-6”, ESAT-6) ve kültür filtrasyon proteini (“culture filtration protein-10”, CFP-10) kullanılmaktadır. Bu proteinler mikobakterium tüberkülozisin diğer suşlardan farklılık gösteren segmentinde ifade edilmektedir. Bu nedenle BCG ve diğer çevresel mikobakteri suşlarında bulunmamaktadırlar.5,6
İnterferon gama salınım analizi testlerinin kullanım sınırlılıkları da bulunmaktadır. Birincisi, deri testinde olduğu gibi, IGRA testleri latent ile aktif hastalığı ayırt ettiremez. Buna ek olarak IGRA testleri daha yüksek maliyete sahiptir, tecrübeli laboratuar gereksinimi vardır ve alınan kan örneklerinin büyük titizlikle işlenmesi zorunluluğunu doğurur. Yakın zamanda yapılmış TDT testi hatırlatma fenomeni (“booster” etkisi, bakınız Tablo 1) yolu ile IGRA pozitifliğini arttırmaktadır. Son olarak, IGRA testlerinin latent enfeksiyonun ortaya konulmasında bildirilen sensitivite ve spesifisite sonuçları dikkatle ele alınmalıdır. Aktif hastalığın ortaya konulmasının aksine, yeni bir testin latent hastalığın tanınmasında üstünlüğünün gösterilmesi altın standart test olmaması nedeni ile güçlüğe sahiptir.5
Son olarak, 2006 yılında İngiltere Ulusal Sağlık ve Klinik Mükemmeliyet Enstitüsü (“National Institute of Health and Clinical Excellence”) IGRA testlerinin latent enfeksiyon açısından risk altında ve TDT pozitif olan tüm bireyler ile immun sistemi zayıflamış hastalarda kullanılmasını önermiştir. Buna karşın ABD’de Hastalık Kontrol ve Önlenmesi Merkezi (“Centers for Disease Control and Prevention”, CDC), latent enfeksiyonun ortaya konulmasında IGRA testini TDT’ine alternatif bir test olarak tavsiye etmektedir.5
Bu testlerden, T SPOT.TB testinin aktif enfeksiyonda çok yüksek sensitiviteye (%97) sahip olduğu ve basille temas durumunun değerlendirilmesinde temas derecesi ile iyi korelasyona sahip olduğu gösterilmiştir. Bir başka çalışmada ise QFT-G testinin 216 BCG aşılı hemşirelik okuluna yeni başlayan öğrencilerden oluşan düşük risk grubunda yapılan bir çalışmada %98,1 oranında spesifisiteye sahip olduğu anlaşılmıştır. Kültür ile kanıtlanmış TBC enfeksiyonu olan 118 hasta ile yapılan çalışmada ise %89 oranında sensitiviteye sahip olduğu gösterilmiştir.1 Tüberküloz ile ilişkili üveitin tanısının konulmasında ise QFT-G, TDT’ye ancak çok hafif bir üstünlük göstermiştir.7
Akciğer Grafisi ve Bilgisayarlı Tomografi
Oküler TBC, pulmoner TBC kanıtı olmaksızın da meydana gelebilmekle birlikte, radyoloji ile aktif, iyileşmiş/primer veya reaktivasyon TBC’u konusunda delil oluşturulabilmektedir. Primer TBC’de lezyon akciğerin herhangi bir lokalizasyonunda gözlenebilmektedir. Kavite oluşumu nadirdir, kenarları düzgün olmayan homojen yoğun konsolidasyon şeklinde bulgu verir. Unilateral veya bilateral hilar ve paratrakeal lenfadenopati primer TBC için karakteristik özellik taşımaktadır. Diğer radyolojik bulgular arasında obstrüktif pnömoni ile atelektazi, bronşiektatik değişiklikler, plevral efüzyon veya miliyer TBC’de gözlenen çok sayılı kurşun-benzeri opasiteler yer alır. Ancak primer TBC’de radyoloji normal olarak da görüntü verebilmektedir.3
Primer TBC enfeksiyonunda akciğerin herhangi bir bölgesi tutulum gösterse de reaktivasyon TBC’unda en sık olarak üst lob veya alt lobun superior segmentinde tutulum meydana gelmektedir. Reaktivasyon bölgesinde konsolidasyon, artmış lineer dansiteler, kavitasyon, fibrozis ve kalsifikasyon bulguları gözlenebilmektedir. Lenf nodu nadirdir. Konsolidasyon yama tarzında veya konfluan olarak gözükebilmektedir. Kavite oluşumundan endobronşiyal yayılım çok sayıda asiner gölge olarak bulgu vermektedir. Kalsifiye lenf nodu ve pulmoner nodüller inaktif hastalığı göstermektedir.3 Bilgisayarlı tomografinin yüksek şüphe uyandıran bireylerde uygulanması önerilmekle birlikte klinik üveit pratiğimizde akciğer grafisi yerine toraksın görüntülenmesi için bilgisayarlı tomografi rutin olarak istenmektedir.
Tanı İçin Doğrudan Kanıt Oluşturan Testler
Asite Rezistan Boyama/ Sürüntü
Sekresyon, sıvı veya hastalıklı bölgeden alınan doku örneklerinde TBC basilinin (asite rezistan basil, “ARB”) asite rezistan boyama ile gösterilmesi yolu ile TBC tanısı doğrudan konulmaktadır. Basil genellikle az sayıda, ince uzun, hafif eğri, tomurcuklu çubuklar olarak gözlenmekte ve çiftli veya kümeler halinde boyanmaktadırlar. Birçok laboratuar Ziehl-Nielsen boyama yerine boyama için auramine O veya auramine-rhodamine boyasını birincil boya olarak ve karşıt boya olarak potasyum permanganatı kullanmaktadır. Bakteri düşük büyütmede koyu bir zeminde flöresan, parlak turuncu-sarı renkte gözükmektedir.8 Balgamda görülen organizma sayısı pulmoner hastalık ve hastanın bulaştırıcılığı ile doğrudan orantılıdır. Ancak pozitif sürüntü saptanabilmesi için balgamdaki basil sayısının 106 basil/ml daha fazla olması gerektiği tahmin edilmektedir. İntraoküler sıvılardan elde edilecek örneklerde basil sayısı düşük olacağından direkt mikroskopi yolu ile sürüntünün incelenmesi tanının konulmasında genellikle yardımcı olmamaktadır. Ancak yaygın kazeifikasyon nekrozu gösteren lezyonlar veya endoftalmi ile başvuran bir hastadan hazırlanacak sürüntünün boyanarak incelenmesinin tanısal değerinin daha yüksek olması beklenmektedir.3
Mycobacterium Tuberculosis Kültürü
Kültür, türlerin belirlenmesi ve ilaç duyarlılığının belirlenmesinde önemli bir role sahiptir. Lowenstein-Jenson (yumurta bazlı) besi yeri kullanımı ve konvansiyonel kültür metodunun uygulanması ile primer izolasyon 4-8 hafta sürmektedir.3 Burada neden mikobakterinin 20-24 saatlik bölünme süresidir. Ticari ortam sistemleri mikobakterinin hızlı üremesi (1-3 hafta) ve tespit edilmesine olanak sağlamaktadır. Bunlar radyometrik veya kalorimetrik tespit sistemleridir. Bu sistemlerden, BACTEC sistemi mikobakteri için yüksek spesifisiteye sahip karbon 14-işaretli temel madde ortamı kullanılırken, mikobakteriyel büyüme indikatör tüpü sistemi flöresan bazlı bir sistemden oluşmaktadır. Bu yöntemler TBC basilinin 7-22 (sürüntü pozitif örneklerde üreme sürüntü negatif örneklere göre daha hızlı meydana gelmektedir) günde kültürde tanınmasına olanak sağlamaktadır.8
Ancak intraoküler sıvılardan alınacak örneklerde basil sayısının düşük olması kültür sonucunu da olumsuz etkileyen bir faktördür.3
Nükleik Asit Amplifikasyon Analizleri
Polimeraz zincir reaksiyonu (“polymerase chain reaction”, PCR), mikobakteriyel DNA’yı çoğaltma özelliğine sahip sensitif ve spesifik bir tanısal testtir. Az miktarda örnekte çalışılabilmesi sebebi ile özellikle intraoküler sıvıların incelenmesinde büyük avantaj sağlamaktadır. İntraoküler örneklerden ön kamara sıvısı, vitreus, subretinal sıvı ve nadiren korioretinal biopsinin PCR ile analizinin yapılabilmesi mümkündür. Yine Eales hastalığında vitrektomi ile elde edilen epiretinal membran örneğinde de PCR ile TBC basilinin gösterilmesi mümkün olmuştur. Polimeraz zincir reaksiyonu analizinin intraoküler TBC tanısının erken konulmasında etkin bir yöntem olduğu çeşitli çalışmalar ile gösterilmiştir.3
Retinal vaskülit ve granülomatöz panüveit hastalarında TBC basilinin ortaya konulmasında PCR pozitifliği sırası ile %33,3 ve %66,6 olarak rapor edilmiştir. Yine aynı çalışmada, PCR pozitifliği saptanan hastalarda antitüberküloz tedavi (ATT) kullanımı ile hastaların belirti ve bulgularının tedavisi ve nükslerin engellenmesi mümkün olmuştur.9 Aynı grubun bir başka çalışmasında, ön kamara sıvısında TBC basilinin varlığını PCR tekniği ile olası intraoküler TBC düşünülen hastalar ile kontrol grubunda araştırmıştır. Birinci grupta hastaların yaklaşık %60’ında ve kontrol grubunda %23’ünde PCR pozitifliği saptanmıştır. Yine tedavi ile inflamasyon kontrol altına alınabilmiş ve 18 aylık takip boyunca nüks gelişimi gözlenmemiştir.10
Eales hastalığı olan hastalarda da sürüntü ve kültür tanıya katkı sağlamazken PCR ile vitreus örneklerinde PCR TBC basilinin tespiti için yüksek sensitiviteye sahip bulunmuştur.11 Yine “nested” PCR (nPCR) tekniği de TBC basilinin mevcudiyetini göstermede hem Eales hastalığı olan hastalardan pars plana vitrektomi ile elde edilen epiretinal membranlarda hem de olası intraoküler TBC şüphesi olan hastalarda etkin bulunmuştur. Eales hastalığı olan hastaların epiretinal membran örneklerinin %47,8’inde TBC nPCR ile pozitif saptanırken olası intraoküler TBC olan hastaların %77’sinde TBC pozitif bulunmuştur.12,13
Gerçek zamanlı PCR kontaminasyon ile enfeksiyona yol açan patojenin ayırt edilebileceği bir PCR tekniğidir.14 Gerçek zamanlı PCR ile enüklee edilen bir gözde TBC basili nekrotik retina pigment epiteli düzeyinde gösterilmiştir.15,16 Bu bulgu daha uzun süre ATT gerektiren rekürran multifokal veya serpijinöz-benzeri koroiditin gelişimini açıklamaktadır.
Polimeraz zincir reaksiyonu yönteminin güvenilirliği ayar için alınan maddenin (“assay”) spesifisitesine dayanmaktadır. Bunların belirlenmesi intraoküler sıvılardan elde edilen kültürlerin tanısal değerinin yukarıda anlatılan nedenler ile düşük olması ve intraoküler örneklerden histopatolojik inceleme yapılmasının mümkün olmaması nedeni ile güçlük arz etmektedir. İntraoküler TBC hastalarında PCR ile TBC basili genomunun IS 6110 sekansı kullanılarak belirlenmesi için bildirilen pozitiflik %37-40 iken, MPB64’ün belirlenmesi için uygulanan nPCR tekniğinin 10000 kat daha sensitif ve %100 spesifik olduğu bildirilmektedir.9,17
İntraoküler Tüberküloz İçin Tanısal Kriterler
İntraoküler TBC tanısının konulmasında geçmişte öneriler getirilmiş olmakla birlikte iyi tanımlanmış kriterler bulunmamaktadır. Bu çalışmalardaki yetersizlik enfeksiyon bölgesinden tanısal örneklerin alınamamasından kaynaklanmakta idi. Geçmişte nadiren, şüphe uyandıran hastalardan kültür ve bakteriyolojik araştırma için örnek alınmakta idi. Ancak intraoküler sıvıların PCR analizi ile birlikte TBC üveitinin tanınmasında gelişmeler olmuştur. Bu tip laboratuar çalışmalar ile klinik parametreler, takip muayeneleri ve ATT’ye terapötik yanıta dayandırılarak intraoküler TBC için tanısal kriterler geliştirilmiştir. Bu kriterler ATT başlanması konusunda yardımcı olma özelliği taşımaktadır. Klinik ve laboratuar parametrelere dayandırılan bu kriterler dikkate alınarak hastalar doğrulanmış ve olası intraoküler TBC hastası olarak sınıflandırılabilmektedir.18 Buna göre, klinik bulguların mevcudiyeti (Tablo 3) ile birlikte aşağıda tanısal kriterler içinde 2 no’lu başlık altında sıralanan bulgulardan bir bulgusu bulunan bir hasta doğrulanmış intraoküler
TBC olarak kabul edilmektedir. Öte yandan, Tablo 3’de yer alan klinik bulgulara sahip bir hastada 3 no’lu kriterlerden biri veya ATT’ye pozitif yanıt (5 no’lu kriter) ile birlikte 4 no’lu kriter mevcut ise hasta olası intraoküler TBC kabul edilmelidir. Olası intraoküler TBC düşünülen hasta da bir TBC uzmanına yönlendirilmeli ve tedavisi planlanmalıdır.
1. Klinik bulgular
Tablo 3’de gösterildiği üzere.
2. Oküler araştırmalar
a. Mikroskop ile aside dirençli basilin varlığının ortaya konulması veya oküler sıvıda M. tuberculosis kültürü.
b. M. tuberculosis genomunun IS 6110 veya diğer sekanslarının oküler sıvıda PCR ile ortaya konulması.
3. Sistemik değerlendirme
a. Pozitif PPD
b. Akciğer grafisinde geçirilmiş veya aktif pulmoner TBC lezyonu
c. Doğrulanmış ekstrapulmoner TBC (mikroskopi veya etkilenen bölgeden M. tuberculosis kültürü)
4. Diğer üveit antitelerinin ekarte edilmesi
Özellikle TBC enfeksiyonunun sıklığının az olduğu coğrafi bölgelerde üveitin diğer nedenlerinin laboratuar testler ile ekarte edilmesi gerekmektedir.
5. Terapötik test
Terapötik test dört-ilaçlı ATT (izoniazid, rifampisin, etambütol, ve pirazinamid) 4-6 haftalık bir süreçte pozitif yanıt alınması ile gerçekleştirilir. Rezistans gelişimi riski nedeni ile izoniazid ile tekli deneme tedavisi yapılması önerilmemektedir. ATT başlanılan hastanın TBC konusunda uzmanlaşmış bir hekim tarafından başlanılarak takibinin yapılması önerilmektedir. Gözde ATT ile meydana gelen yanıt ise oftalmolog tarafından değerlendirilmelidir.
İntraoküler Tüberküloz Tanısında Oküler Görüntüleme Yöntemleri
Flöresein anjiyografi (FA) en sık kullanılan görüntüleme yöntemi olmakla birlikte indosiyanin yeşili anjiyografi (İSYA), optik koherans tomografi (OCT), orbital ultrasonografi ve ultrason biyomikroskopisi (UBM) de tanıda yaralı bilgiler sağlayabilmektedir.3
Flöresein Anjiyografi
Flöresein anjiyografide boya geçişi sırasında tüberküller hipoflöresan gözükürler ancak geç fazlarda hiperflöresan hale gelirler (Resim 1, 2A ve 3A). İnaktif iyileşmiş tüberküller ise sadece transmisyon hiperflöresansı gösterirler (Resim 2A). Geniş koroidal tüberkülomlar dilate kapiller yatak ile birlikte erken hiperflöresans ile birlikte ilerleyen fazlarda artan hiperflöresans ve geç fazda ise lezyonu çevreleyen eksudatif dekolman alanında flöresein göllenmesi gösterirler. Flöresein anjiyografi koroidal tüberkül oluşumunun erken fazında veya inaktif bir lezyon varlığında gözlenebilecek koroidal neovasküler membran veya retinal anjiyomatöz proliferasyonun ortaya konulmasında da etkilidir.
Serpijinöz benzeri koroiditte FA başlangıçta aktif lezyon kenarında erken fazda hipoflöresans, geç fazda hiperflöresans ve lezyon kenarının aktif ilerleme gösteren bölgesinde diffuz boyanma gösterir. Erken fazlarda lezyon fokal iken erken hipo- ve geç hiperflöresans gözlenmektedir. İyileşmiş lezyonlarda ise transmisyon hiperflöresansı veya retina pigment hiperplazisi bölgelerinde hipoflöresans gözlenir.
Retinal vaskülitte özellikle retinal venlerde belirgin olmak üzere FA damar duvarı boyanması ve flöresein kaçağını gösterir. Periferik retinanın görüntülenmesi periferik kapiller nonperfüzyon ve eşlik eden neovaskülarizasyonların erken fotokoagülasyonun sağlanması açısından öneme sahiptir.
İndosiyanin Yeşili Anjiyografi
İndosiyanin yeşili anjiyografi olası intraoküler TBC düşünülen hastalarda subklinik lezyonların ortaya konulması açısından öneme sahiptir. Bu lezyonlar erken ve orta fazda hipo- ve geç fazda izo-veya hiperflöresan gözükmektedirler. Yine geç fazlarda koroidal damarlarda flulaşma ve zonal hiperflöresans da gözlenebilmektedir. İndosiyanin yeşili anjiyografisinde gözlenen değişiklikler geri dönüşümlü olduğundan tedavinin monitörizasyonu açısından önem taşımaktadırlar. Akut koroidal lezyonlar erken ve transit fazında hipoflöresans gösterirler, geç fazda ise merkezi bir hipoflöresans (Resim 2B ve 3B) ve onu çevreleyen hiperflöresans gözükür. Merkezi hipoflöresans koroidal lezyonların merkezinde yer alan yoğun infiltrasyon bölgesine tekabül etmektedir. Diffüz serpijinöz benzeri koroiditte İSYA’da erken ve geç fazda hipoflöresans gözlenmektedir.
Optik Koherans Tomografi
Optik koherans tomografi ile kistoid maküla ödemi ve subretinal neovasküler membranların değerlendirilmesi mümkün olabilmektedir.
Orbital Ultrasonografi
Orbital ultrasonografi intraoküler tümörü taklit eden büyük tüberkülomların ayırt edilmesinde öneme sahiptir. Büyük/tüberkülom/abseler A-taramada orta veya düşük iç yansıma gösterirler ve B-taramada soliter kabarık kitle olarak gözükürler. Ultrasonografi ile farklı subretinal inflamatuar lezyonların ayırımının yapılması mümkün olmasa da retinoblastom, malign melanom ve metastatik tümörlerin tüberkülomlardan ayırt edilmesinde yardımcıdır.
Ultrason Biyomikroskopi
Ultrason biyomikroskopisi seklüzyo veya oklüzyo pupillası ve kataraktı olan gözlerin incelenmesinde yardımcı bir testtir. Pars plana bölgesinde granülomların gösterilmesinde de faydalıdır.
Tedavi
Tıbbi tedavi
1. Tüberküloz için antitüberküloz tedavi (ATT)
Tüberküloz tedavisi hem enfeksiyonun kontrol edilmesini hem de inflamasyonun kontrol edilmesini içermelidir. Antitüberküloz tedavide kullanılan ilaçlar ve özellikleri Tablo 4’de gözükmektedir. Tedavide kullanılan ana ilaçlar izoniazid, rifampisin, etambütol, pirazinamid ve streptomisin’den oluşmaktadır. Oküler TBC için önerilen ATT, akciğer tutulumu için önerilen tedavi protokolü ile aynıdır ve hastanın bağışıklık durumuna (immun olarak sağlıklı/ immun sistemi zayıflamış) göre düzenlenmelidir. Tedaviye karşı rezistans gelişiminin önlenmesi için hastalarda muhakkak kombinasyon tedavisi başlanması önerilmektedir. Bu bağlamda, CDC dört ilaç (izoniazid, rifampisin, etambütol ve pirazinamid) ile tedavinin 2 ay süre ile kullanımı ve sonrasında ikili (izoniazid ve rifampisin) ile 4 aylık tedavi verilmesini önermektedir. İmmun sistemi zayıflamış hastalarda veya dissemine TBC hastalarında ikili tedavinin 7 aya uzatılması (toplam 9 ay) önerilmektedir.3,19,20 Sabit-doz kombinasyonu içeren antitüberküloz tabletleri geliştirilmiştir. Bu tabletler 2 veya daha fazla antitüberküloz ilacını tek tablette bir araya getirseler de bu kombinasyon tabletleri ile antitüberküloz ajanın biyoyararlanımı düşmektedir.21
Amerika Birleşik Devletlerinde yapılan bir çalışmada TBC hastalarının yaklaşık %10’unun izoniazid ve/veya rifampisine dirençli olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle TBC düşünülen hastalarda tedaviye dörtlü ATT ile başlanması büyük önem taşımaktadır.21
Antitüberküloz tedavide kullanılan ajanlardan rifampisin karaciğer enzimlerinin güçlü bir uyarıcısıdır ve kortikosteroid, oral kontraseptif, antikoagülan ve antiepilepsi ilaçlarının metabolizmasını hızlandırmaktadır.21
2. Antitüberküloz Tedavi Süresi
İdeal tedavi süresi tam olarak bilinmemektedir. Çok sayıda doğrulanmış veya olası oküler TBC hastasının dahil edildiği bir çalışmada dörtlü ATT’nin 6-15 ay kullanımı ile hastaların %95’inde intraoküler inflamasyonun gerilediği gösterilmiştir. Burada izoniazid, rifampisin, etambütol ve pirazinamid 2-3 ay süre ile kullanıldıktan sonra izoniazid ve rifampisin ile ikili tedaviye 9-12 ay süre ile devam edilmiştir. Tedaviye yanıt 4-6 hafta içinde ortaya çıkmıştır. Yine, CDC ATT’ye yanıtın yavaş olduğu bilinen lokalizasyonlarda meydana gelen TBC enfeksiyonunda uzatılmış tedaviyi önermektedir. Bu nedenle intraoküler TBC tedavisinde uzatılmış tedavi önerilmektedir.3,20
3. Kortikosteroid/immunsupresif ajanların tedaviye eklenmesi
Dörtlü ATT ile birlikte düşük doz kortikosteroid tedavisinin 4-6 hafta süre ile kullanımının gecikmiş tip aşırı duyarlılık yanıtının yol açtığı oküler doku hasarını azaltmakta etkili olduğu gösterilmiştir. Ancak ATT verilmeksizin bu hastalarda sistemik kortikosteroid tedavisinden kaçınılmalıdır. Antitüberküloz tedavi verilmeksizin kortikosteroid tedavisi uygulanan hastalarda basilin çoğalmasının hızlandırılması ile birlikte panoftalmi veya latent enfeksiyonun aktive edilmesi ile sistemik TBC enfeksiyonunun alevlenmesi söz konusu olabilmektedir.
4. PPD Pozitifliği Saptanan Üveit Hastalarında İmmunsupresif İlaçların Kullanımı
Pozitif PPD testi hastanın latent veya aktif TBC enfeksiyonunun bir göstergesidir. Tüberküloz üveiti olmayan hastalarda da PPD pozitifliği yaygınlığını yüksek bulan çalışmalar bulunmaktadır. Bu hastaların bir kısmında üveitin kontrolü için anti-tümör nekroz faktörü (anti-TNF) de dahil olmak üzere kortikosteroid/immunsupresif tedavi gerekeceğinden bu hastalarda tedaviye eklenecek ATT konusunun aydınlatılması gerekmektedir.3,22 Üveit veya otoimmun hastalıkların tedavisinde anti-TNF kullanımı gereken hastalarda latent enfeksiyonun aktivasyonu gelişebilmektedir. Bu nedenle anti-TNF başlanacak hastalara tedaviye başlanmadan önce PPD testi uygulanmalıdır.3
Bu bağlamda, PPD testi pozitif latent TBC enfeksiyonu saptanan hastalar için önerilen tedavi aşağıdaki gibidir:
1. İzoniazid 300 mg/day 9 ay süre ile
2. Günlük kullanım mümkün değil ise 15 mg/kg izoniazid haftada 2 kez
3. İzoniazid kullanımı mümkün değil ise günlük rifampisin 4 ay süre ile
4. 2 aylık tedavi süresi sınırı olan hastalarda günlük rifampisin ve pirazinamid 2 ay süre ile
Tüm hastalara yaş göz önünde bulundurulmaksızın 5 tüberkülin ünitesi PPD uygulandığında saptanan sonuç >10 mm veya HIV pozitif bir hastada PPD >5 mm ise, TBC ile enfekte bir hasta ile yakın teması var ise, veya akciğer grafisinde eski TBC bulgusu mevcut ise tedavi başlanmalıdır.23 Ancak latent enfeksiyon için tedavi önerileri farklı coğrafyalarda farklılık göstermektedir.
Antitüberküloz tedavide kullanılan ilaçların oküler yan etkileri
Etambütol doza bağımlı toksititeye yol açmaktadır ve toksisite 15 mg/kg altındaki günlük dozlarda nadir olarak gözükmektedir. Optik nöropati, edinsel kırmızı-yeşil diskromatopsisi, santral skotom, disk ödemi, disk hiperemisi, peripapiller iğsi hemorajiler, optik atrofi ve nadiren retina ödemi ve foveada pigmenter değişiklikler gözlenebilmektedir. Optik nörit ani başlangıçlıdır ve tedavinin 3.-6. ayında ortaya çıkmaktadır. Tüm hastalardan tedavi başlangıcında görme keskinliği, görme alanı ve renkli görmeyi içeren başlangıç oftalmolojik muayenesi istenmelidir. Günlük dozu 15 mg/kg üzerinde olan veya uzun süreli kullanımın gerekli olduğu hastalarda tedaviye başlanırken oftalmolojik takip önerilmektedir. Hasta 2-4 haftada bir görülmelidir, düşük doz kullanılan hastalarda ise 3-6. aylar arasında bir kez muayene yapılması yeterlidir. Oküler yan etkinin gözlenmesi halinde ilaç tedavisi hemen kesilmelidir, görme keskinliğinde 10-15 gün içinde artış beklenmektedir. Görme keskinliğinde artış olmaması durumunda 10-28 hafta süre ile parenteral 40 mg/gün dozunda hidroksikobalamin tedavisi başlanmalıdır.3,24
İzoniazid ile nadiren optik nörit veya optik atrofi rapor edilmektedir.3
İmmun yetmezliği olan bireylerde intraoküler tüberküloz “Human immunodeficiency virus”, (HIV) enfeksiyonlu hastalarda mikobakterial enfeksiyonlar rapor edilmektedir.25-28 Özellikle HIV enfeksiyonlu hastalarda ekstrapulmoner TBC enfeksiyonu sıklığındaki artış oküler TBC konusunda endişe yaratmaktadır. Hem M. tuberculosis hem de atipik mikobakteriler sistemik ve oküler enfeksiyonlara neden olabilmektedir. Oküler bulgular arasında çok yaygın koroidal infiltrasyonlar, koroidal nodüller, vitritis, endoftalmi, koroidal tüberkülom, koroidit, multifokal koroidit, ve korioretinit yer almaktadır.3 Yüksek ölçüde aktif antiretroviral tedavinin (“Highly active antiretroviral therapy”, HAART) kullanımı ile birlikte CD4 hücre sayısında yükselme ve buna bağlı olarak mikrobiyal antijenlere karşı inflamatuar yanıtta artış ile birlikte öncesinde latent olan enfeksiyonun manifest hale gelmesi gözlenmektedir ve immun iyileşme üveiti olarak adlandırılmaktadır.29
Anerji sebebi ile PPD negatif olabileceğinden moleküler veya diğer testlerin uygulanamaması durumunda, tanı güçlük arz edebilmektedir. Anerji ile CD4 sayısı arasında doğrudan bir ilişki tanımlanmıştır ve anerjinin <400/mm3 altındaki değerlerde arttığı gösterilmiştir. Yine, HIV-seronegatif hastalarda PPD pozitifliği daha yüksek oranda gözlenmektedir.30,31
Bu hastaların tedavisi enfeksiyon hastalıkları uzmanı ile düzenlenmelidir ve oftalmolog tarafından yönlendirilmemelidir.
Sonuç olarak dünya genelinde yaygın olan ve oküler tutuluma neden olabilen TBC enfeksiyonunun göz hekimlerince tanınmasının önemli olduğu kanısındayız. İntraoküler TBC tanısı için standardize edilmiş tanısal kriterlerin olmaması nedeni ile tanı ve tedavi konusunda zorluklar bulunmaktadır. Ancak son dönemlerde TDT, IGRA, toraksın bilgisayarlı tomografisi ve PCR ile ilgili yapılmış çalışmalar oküler TBC tanısının konulmasında yeni yaklaşımların doğmasına neden olmuştur. Günümüzde, intraoküler TBC tedavisinde dörtlü tedavinin uzatılmış süre ile kullanılması gerekmektedir.
Yazışma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Sumru Önal, Altunizade Mah. Tophanelioglu Cad. 13/15, 34660 İstanbul, Türkiye
Tel: +90 216 327 10 10 Gsm: +90 532 230 32 44 E-posta: [email protected]
Geliş Tarihi/Received: 01.10.2010 Kabul Tarihi/Accepted: 13.01.2011