ÖZET

Bilim ve teknolojideki ilerlemelere bağlı olarak tedavide kullanılan ürünler incelendiğinde oftalmolojinin yenilikçi ilaçların, tıbbi cihazların ve ilaç-tıbbi cihaz kombinasyon ürünlerinin araştırma-geliştirme, preklinik ve klinik çalışmalarının yapıldığı öncelikli bir konumda yer aldığı gözlenmektedir. Oküler uygulamalarda ilaçların absorpsiyonu arttırmak, metabolizma ve eliminasyonu azaltmak, oküler doku ve kompartmanlarda kalış sürelerini uzatmak ve oküler bariyerleri aşmak amacıyla geliştirilen taşıyıcı sistemler arasında lipozomlar, miseller, nanoemülsiyonlar, nanopartiküller gibi kolloidal yapıda ya da göz içine yerleştirilen implant şeklinde kontrollü salım sağlayan sistemler bulunmaktadır. Ayrıca gen ya da hücre kökenli sistemlerin kullanıldığı daha karmaşık yapıda, ileri tedaviler kapsamında olan risk düzeyi yüksek ürünler ile araştırmalar yapılmaktadır. Bu derlemede oküler ilaç, gen ve hücresel taşıyıcı sistemler, bunlar ile ilişkili olan ürünler ve ileri tedavi tıbbi ürünlerindeki gelişmeler, ilacın (tıbbi ürünün) tanımı ve yasal düzenlemelerdeki güncel değişiklikleri göz önüne alan, bir bakış açısı ile sunulmaktadır.

Giriş ve Amaç

Gözün anatomik yapısı, göz yaşı filmi, kornea tabakalarının ilaç etkin maddelerine farklı geçirgenlik göstermesi, konjunktiva, kan-aköz bariyeri, vitreus ve kan-retina bariyeri gibi fizyolojik olarak mevcut olan oküler bariyerler ilaçların biyoyararlanımını azaltmakta veya engellemektedir. Gözün ön veya arka segmentindeki bu bariyerilerin aşılması ve istenilen bölgede terapötik ilaç konsantrasyonun sağlanması için, kontrollü veya sürekli salım sağlayan farklı yapı ve bileşimde taşıyıcı sistemler araştırılmakta ve tedavide kullanılmaktadır.^1,2,3

Taşıyıcı sistemlerin tasarım, üretim ve uygulamalarında, taşınan etkin madde(ler) ile birlikte sistemin kendisi, uygulama amacı, kullanılan işlemler, aygıtlar ve bunların optimizasyon stratejileri geliştirilen ürünün niteliklerini belirlemektedir. Bu bağlamda saptanan kriterler ürünün ilaç, tıbbi cihaz veya ilaç-tıbbi cihaz kombinasyon ürünü olarak sınıflandırılmasını ve onay süreçlerinde izlenecek yolun ortaya çıkmasını sağlamaktadır. Bu derlemenin amacı göz hastalıklarının tedavisinde araştırma-geliştirme (Ar-Ge), preklinik ve klinik çalışmaları yapılan ve tedavi kullanılmakta olan oküler ilaç, gen ve hücresel taşıyıcı sistemler ve bunlara ait ürünler arasında yer alan lipozomlar, nanopartiküller, mikropartiküller, implantlar ve ileri tedavi tıbbi ürünlerindeki gelişmeleri, ilacın (tıbbi ürünün) tanımı ve yasal düzenlemelerdeki güncel değişimler çerçevesinde sunmaktır.

İlacın Tanımı ve Yasal Düzenlemeler

İlaçların Ar-Ge ve üretim aşamalarında eczacılık teknolojisindeki konvansiyonel üretim yöntemleri dışında farmasötik biyoteknoloji alanındaki biyoteknolojik üretim süreçleri ve ileri teknolojiler kullanılmaktadır. Günümüzde nanoteknoloji alanında gösterilen lipozomlar gibi nanometre boyutlarında hazırlanabilien taşıyıcı sistemler, eczacılık alanında kolloidal dozaj şekilleri olarak bilinmekte ve ilaçların ruhsatlandırma süreçlerine göre yıllardır tedavide kullanılmaktadır. Bunlar dışında farklı yapı ve bileşimde nanotaşıyıcı sistemler ve ileri tedaviler kapsamına giren risk düzeyi yüksek ilaçlar, tıbbi cihazlar ve kombinasyon ürünleri geliştirilmektedir.

Yapılan bütün çalışmalarda etkin ve güvenli ilaçların ve ürünlerin hastalara sunulması, tedavisi mümkün olmayan veya karşılanmamış ihtiyaç olan hastalıklara çözüm bulunması hedefler arasında yer almaktadır. Bu hedefe ulaşılmasında ilaçların veya ürünlerin farmasötik geliştirmeden başlayan süreç ile kalite, etkililik ve güvenliliğin gösterilmesi ve yaşam döngüsünde kalite güvencesinin sağlanması gereklidir. Bu nedenle ruhsatlandırma aşamalarında risk temelli yaklaşım ile kalite risk yönetiminin, farmasötik iyi üretim uygulamalarının ve farmasötik kalite sisteminin uygulanması istenmektedir.^4,5,6,7,8,9

Avrupa Komisyonu bilim ve teknolojideki ilerlemeleri, inovatif ilaçların ve ürünlerin geliştirilmesini ve bunlar ile ilgili riskleri göz önüne alarak Avrupa Birliği (AB) mevzuatında tıbbi ürünün (ilacın) tanımını güncellemiştir.^10,11 Bu tanımda yapılan değişiklik ile biyolojik ürünlerin, tıbbi cihazların ve kombinasyon ürünlerinin sınıflandırılması farklılaşmıştır. AB’nin 2007 yılında yayımladığı “İleri Tedavi Tıbbi Ürünleri (İTTÜ) Tüzüğü” beşeri tıbbi ürünleri kapsamına alan düzenlemeyi değiştirmiştir.¹² Bu değişikliklere göre küçük moleküler ağırlığa sahip etkin maddeler, yüksek moleküler ağırlıklı rekombinant proteinler, monoklonal antikorlar ve hücrenin kendisi, üzerinde yapılan işlemlere bağlı olarak, tıbbi ürün (ilaç), biyolojik tıbbi ürün ya da biyolojik ilaç olarak sınıflandırılmıştır.

İTTÜ Tüzüğü’nde yer alan ürünler arasında ilaç kapsamına giren “somatik hücre tedavisi tıbbi ürünleri”, “gen tedavisi tıbbi ürünleri” ve “doku mühendisliği ürünleri” ve ilaç-tıbbi cihaz kombinasyon ürününü oluşturan “kombine İTTÜ” yer almaktadır. Bu yasal düzenlemenin yayımlanma tarihinden önce onay alan benzeri ürünlerin yeni mevzuata uyumu için süre tanınmıştır.¹²

Amerika Birleşik Devletleri’nde (ABD) Gıda İlaç Kurumu (FDA) risk taşıyan biyolojik ve biyoteknolojik ürünlerin onay sürecinde yeni ilaç başvurusu yapılmasını istemektedir.¹³ FDA biyolojik ürünlerin preklinik çalışmalarında “araştırılan yeni ilaç” ve “biyolojik lisans başvuruları” için ayrı bir kılavuz yayımlamıştır.¹⁴

İlaç alanındaki düzenlemelerin değiştiği süreçte tıbbi cihazlarda gözlenen sorunlar nedeni ile AB tıbbi cihazlar ve in-vitro diagnostik ürünlere ait yasal düzenlemelerini 2017 Mayıs ayında resmi gazetesinde yayımlanan iki yeni tüzük ile değiştirmiştir.^15,16 Tıbbi cihazlar ve bunlar ile ilişkili olan ürünlerin uluslararası dolaşımını etkileyecek nitelikleri taşıyan bu değişim için ülkelere süre tanınmıştır. Bu durum AB’nin değişen tıbbi cihazlar ile ilgili yasal düzenlemeleri ile uyumlaştırılmış olan ulusal tıbbi cihazlar yönetmeliklerimizin tanınan geçiş süresi içinde güncellemeyi gündeme getirmektedir.^17,18,19 Bu süreçte ABD’de FDA ise ilaç-tıbbi cihaz kombinasyon ürünleri ile ilgili yeni düzenlemeleri çıkarmıştır.^20,21

İlaç, tıbbi cihaz ve bunlar ile ilişkili ürünlerin uluslararası düzenlemelerinde sürekli değişikliklerin yapıldığı bir dönemde ülkemizdeki ilaçlar, tıbbi cihazlar ve diğer ürünlerin yasal düzenlemelerinde uyum çalışmaları yapılmış olup, mevzuattaki güncellemeler “T.C. Sağlık Bakanlığı, Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK)” tarafından sürdürülmektedir. Bunlar arasında ilaçları ve tıbbi cihazları kapsayan düzenlemeler yer almaktadır.^22,23,24 İlaçla ilgili düzenlemelerde ilaca ya da tıbbi ürüne ait farklı tanımlar bulunmakla birlikte, “İlaçların Güvenliliği Hakkındaki Yönetmelik” kapsamında “ilaç insanlarda bir hastalığı teşhis etme, tedavi etme ya da önleme özelliğine sahip olduğu belirtilerek sunulan, farmakolojik, immünolojik ya da metabolik bir etki yoluyla bir fizyolojik fonksiyonu eski haline döndürmek, düzeltmek, değiştirmek amacıyla insanlarda kullanılan madde veya maddeler kombinasyonu” olarak tanımlanmıştır. Bu bağlamda ilacın ya da tıbbi ürünün güncel ve uluslararası düzenlemeler ile uyumlu olan bir tanım mevzuatımızda yer almıştır.²⁵ Bu tanıma daha sonra diğer düzenlemelerde de yer verilmiş olup, 2017 Ekim ayında yayımlanan Beşeri Tıbbi Ürünler İmalathaneleri Yönetmeliği’nde benzer bir tanım “beşeri tıbbi ürün” olarak yer almaktadır. Bu yönetmelik kalite güvence sistemi ve bunun bir parçası olan iyi imalat uygulamalarını içermektedir.²⁶ Ayrıca iyi imalat uygulamaları kılavuzunda üretimde “etkin bir farmasötik kalite güvence sisteminin kurulması istenmekte ve farmasötik kalite sistemi teriminin uluslararası terminoloji ile tutarlı olunması için kullanıldığı” bilgisi verilmiştir.²⁷ Söz konusu güncellemeler ile, uluslararası düzenlemelere uyumu sağlanmış olan ulusal mevzuattaki değişiklikler uluslararası kabul gören kriterlere göre devam etmektedir.

Bütün hastalıklarda olduğu gibi, göz hastalıklarının tedavisinde kullanılacak ilaçların ve taşıyıcı sistemlerin onay sürecinde, etkin maddenin ve etkin maddeyi içeren ilaç taşıyıcı sistemin yapısı, özellikleri, kullanım amaçları esas alınmaktadır. Etkin ve güvenli ilaçların ve ürünlerin geliştirilmesi ve hastaya ulaştırılması aşamalarında öncelikle iyi imalat uygulamaları koşullarında üretilen ilacın yada ürünün kalitesi kanıtlanmalıdır.^{4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27} İlaçların (tıbbi ürünlerin), tıbbi cihazların ve kombinasyon ürünlerinin çeşitliliği göz önüne alındığında, bu süreçte yasal düzenlemelere ve tanımlara ihtiyaç duyulmaktadır. Yasal tanımlar bir ürünün sınıflandırmasını ve Ar-Ge, preklinik ve klinik çalışmalarda izlenecek yolun belirlemesini sağladığı için önem taşımaktadır. Farmasötik geliştirmeden başlayarak oküler uygulamaların kapsamına giren ilaçların ve ürünlerin çeşitliliği, klinik araştırmaya geçişte gerekli olan temel süreçler ve kritik parametreler Şekil 1’de gösterilmektedir. Bu süreçlerde etkin maddenin, taşıyıcı sistemin ve elde edilen ilacın veya ürünün tasarımı, bileşimi, üretimi ve stabilitesi ile ilgili özelliklerin bilinmesi ve kanıtlanması önem taşımaktadır.

Farmasötik kalite güvence sistemi ya da farmasötik kalite sisteminin içinde yer olan farmasötik iyi üretim koşullarında üretilen, kalitesi gösterilen, klinik dışı çalışmalarda etkililik ve güvenlilik çalışmaları tamamlanan oküler ilaç, gen ve hücresel taşıyıcı sistemlerin, bunlar ile ilgili olan ürünlerin ve ileri tedavi tıbbi ürünlerinin diğer ilaçlarda olduğu gibi klinik araştırmaya geçmesi, güvenlilik ve etkililik çalışmalarının yapılması gereklidir. ^{4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27}

Lipozomlar

Lipozomlar, büyüklükleri 0.025-10 µm arasında değişen tek veya içiçe geçmiş birden fazla lipit çifte tabakadan içeren, nanoveziküler veya mikroveziküler ilaç veya gen taşıyıcı sistemlerdir. Temel bileşenleri fosfolipitler ve kolesterolden oluşan lipozomların lipit tabakalarında hidrofobik ilaçlar, içte ve lipit tabakalar arasındaki sulu kompartmanlarda suda çözünen ilaçlar yer almaktadır. Lipozomların yapısında fosfolipitler ve kolesterol bulunduğunda konvansiyonel lipozomlar, bileşime pegilasyon içeren ya da polietilenglikol ile kimyasal modifikasyon taşıyan fosfolipitler ilave edildiğinde polimer kaplı lipozomlar elde edilmektedir. Ayrıca lipozomların yüzeyleri hedeflendirici moleküller ile kimyasal olarak değiştirilerek, hedeflendirilmiş lipozomlar hazırlanabilmektedir. Formülasyonunda pozitif yüklü bileşenleri içeren katyonik lipozomlar ise viral olmayan gen taşıyıcı sistemler olarak kullanılmaktadır. Katyonik lipozomlar negatif yüklü antisens oligonükleotitler, plazmitler, nükleik asitler ya da küçük interferans ribonükleik asitler ile kompleksler oluşturarak bunların taşınmalarını sağlamaktadır. Lipozomların hazırlanmasında laboratuvar veya endüstriyel ölçekte steril üretim işlemleri kullanılmaktadır.^{3,28,29,30,31,32} Katyonik lipozomların viral olmayan gen taşıyıcı sistem olarak kullanıldığı çok sayıda Ar-Ge ve klinik çalışmalar yapılmış olup, henüz klinik faz çalışmaları tamamlanan bir ürün bulunmamaktadır.^33,34 Tedavide kullanılmakta olan konvansiyonel, polimer kaplı veya hedeflendirilmiş lipozomlar, ilaçlar ile ilgili mevcut yasal düzenlemeler kapsamımda ruhsatlandırılmıştır.³

Günümüze kadar ticari olarak geliştirilen lipozomal ürünlerin bileşimlerinde etkin madde olarak doksorubisin, daunorubisin, sitarabin, vinkriskin sülfat, irinotekan, amfoterisin B, morfin sülfat, verteporfin, bupivakain yer almaktadır. Bunlar dışında hepatit B ve influenza aşıları hedeflendirilmiş lipozom yapısında geliştirilmiştir.³⁰ Söz konusu lipozomal ilaçların ve aşıların değerlendirme raporları, kısa ürün ve etiket bilgileri onaylandığı ülkenin yasal otoritesi tarafından yayınlanmaktadır. Lipozomal sistemler içinde yer alan hedeflendirilmiş lipozomal aşılar literatürde ayrıca virozomlar olarak adlandırılmıştır.^35,36 2017 yılında yapısında danunorubisin ve sitarabini birlikte içeren ürün, ilk lipozomal kombine ilaç olarak ABD’de FDA tarafından onaylanmıştır.³⁷

Lipozomal ilaçlar arasında vertoporfin içeren Visudyne^® maküla dejenerasyona bağlı subfoveal koroidal neovaskülarizasyon, patolojik miyopi, kronik santral seröz korioretinopati ve koroidal hemanjioma tedavisi için geliştirilen ilk lipozomal ilaç özelliğini taşımaktadır. Konvansiyonel lipozomal yapıya sahip olan Visudyne^® intravenöz infüzyon ile uygulamakta ve etkin madde gözde lazer uygulaması ile aktive edilmektedir.³⁸

Parenteral uygulamalar hedeflenerek geliştirilmiş olan lipozomlar uzun süredir tedavide kullanılmasına rağmen, oküler ve intraoküler uygulamalar için Ar-Ge’den klinik araştırmaya geçen lipozomal ilaç sayısı oldukça sınırlıdır. Farklı etkin maddeleri içeren lipozomal taşıyıcı sistemler, gözün ön ve arka segmentinde yapılan deneysel uygulamalar ile preklinik çalışmalarda incelenmiş olup, literatürde çok sayıda araştırma ve patent bulunmaktadır.^39,40,41 Bunlara örnek olarak amfoterisin B,^42,43 gentamisin,⁴⁴ klindamisin,⁴⁵ 5-flurourasil,^46,47 siklosporin A^40,48,49 tobramisin,⁵⁰ norfloksazin,⁵¹ asiklovir,⁵² takrolimus (FK506),⁵³ indosiyanin yeşili,⁵⁴ timolol⁵⁵ içeren konvansiyonel lipozomlar ve siklosporin A içeren polimer kaplı lipozomlar⁴⁰ verilebilir.

Preklinik araştırmalardan, klinik faz çalışmalarına geçen lipozomal ilaçlar arasında subkonjuktival uygulama için geliştirilen ve latanaprost içeren konvansiyonel lipozomlar yer almaktadır. Lipozomal latanaprost’un tavşanlara subkonjunktival uygulanması ile ilgili çalışmada göz içi basıncında 3 ay süre ile düşüşün saptandığı açıklanmıştır.⁵⁶ Latanoprost lipozomlarının oküler hipertansiyon ve primer açık-açılı glokom tedavisindeki güvenlilik ve etkiliği kapsamında faz 1 ve faz 2 çalışmaları tamamlanmıştır.^57,58 Bu araştırmalar kapsamında geliştirilen lipozomal latanoprost ile ilgili bir patent bulunmaktadır.⁵⁹

Lipozomların yapıları, özellikleri ve stabiliteleri göz önüne alındığında, diğer kolloidal taşıyıcı sistemlere göre zorlukların olduğu bilinmektedir. Kompleks yapıya sahip olan lipozomal ilaçların üretimi, kontrolleri, farmakokinetik özellikleri ve biyoyararlanımı hakkında ABD’de FDA tarafından 2002 yılında taslak kılavuz yayımlanmıştır. Bu kılavuz 2015 yılında güncellenmiş ve taslak olarak tekrar sunulmuştur.⁶⁰ Bunun dışında AB’de Avrupa İlaç Ajansı (EMA) lipozomal ilaçların üretiminde sunulması gereken veriler ve nanoilaçların yüzeyin kaplanması hakkındaki görüşlerini yayımlamıştır.^61,62 Bu kapsamda lipozomal ilaçların formülasyon ve üretim koşullarına bağlı olarak spesifikasyonlarında değişikliklerin bulunduğu, lipozomal ilacın veziküler yapısına ait partikül büyüklüğü, büyüklük dağılımı ve morfolojisinin kritik kalite ölçütleri arasında yer almasının gerekli olduğu açıklanmıştır. Kalite özelliklerinin lipozomların in vivo farmakokinetik, farmakodinamik özelliklerinde etkili olacağı, bunların ilacın etkililiği ve güvenliliğini değiştireceği belirtilmiş ve karşılaştırma çalışmalarının yapılması istenmiştir.^60,61,62 ABD FDA’nın taslak kılavuzu ve EMA’nın görüşleri patent süresi dolan lipozomal ilaçların başka firmalar tarafından üretildiğinde dikkat edilmesi ve karşılanması gereken önemli kriterleri içermektedir. Buna göre lipozomal ilaçların kalite, etkililik ve güvenliliğini gösterilmesi için karşılaştırma çalışmalarının yapılması ve lipozomal ilaçların nanobenzer ilaç olarak üretilmesi gündeme gelmektedir. Söz konusu kılavuz ve görüşler aynı zamanda Ar-Ge aşamasında olan lipozomal sistemlerde izlenecek yolu göstermektedir.

Lipozomların partikül büyüklüğü, veziküler yapısı ve lipozom membrandaki tabaka sayısı incelenmesi gereken önemli analizler arasında yer aldığı lipozom teknolojisi alanında yapılan çalışmalarda bilinmekte ve göz önüne alınmaktadır. Buna örnek olarak farklı fosfolipitler ve fosfatidiletanolamin-polietilenglikol konjugatlarını içeren, oküler uygulamalar için lipit film hidrasyon-ekstrüsyon yöntemi ile hazırlanan lipozomal siklosporin A kapsamındaki bir patent verilebilir. Buna göre siklosporin A’nın polimer kaplı lipozomal formülasyonları geliştirilmiş ve konvansiyonel lipozomal formülasyonlar ile karşılaştırılmıştır.⁴⁰ Polimer kaplı lipozomal siklosporin A formülasyonlarında, konvansiyonel lipozomal siklosporin A ile hazırlamadan kısa bir süre sonra gözlenen agregasyonun olmadığı saptanmıştır. Lipozomların bileşiminde yer alan polietilenglikolün lipozom yüzeyinde oluşturduğu sterik kaplama ile lipozomal siklosporin A’nın kolloidal stabilitesi sağlanmıştır. Polimer kaplı lipozomal siklosporin A ile elde edilen tek tabakalı veziküler yapıya örnek Şekil 2’de sunulmuştur. Polimer kaplı lipozomal siklosporin A formülasyonlarının lazer ışık saçınım ile ölçülen z-ortalama partikül büyüklüğünün, lipozom bileşimde yer alan ilacın miktarına, fosfolipitlerin ve fosfatidiletanolamin-polietilenglikol konjugatların yapısına, oranına ve faz geçiş sıcaklıklarına bağlı olarak 140-190 nanometre arasında olduğu ve polidispersite indeksinin 0,08-0,20 arasında değiştiği gösterilmiştir.

Nanopartiküller ve Mikropartiküller

Nanopartiküller ve mikropartiküller, matriks oluşturucu polimerler veya lipitler içinde çözündürülen, disperse edilen veya yapıya adsorbe olan etkin maddenin kontrollü olarak salımını sağlayan katı kolloidal partiküller sistemlerdir. Bu taşıyıcı sistemler mikroenkapsülasyon ve polimerizasyon teknolojileri esas alınarak çok farklı yöntemler ile elde edilebilmektedir. Hazırlama veya üretimde kullanılan yöntem ve bileşenlerin çözünürlüğüne bağlı olarak elde edilen partikülün büyüklüğü ve yapısına göre literatürde nanoküre, nanokapsül, mikroküre, mikrokapsül veya mikropellet olarak tanımlanmışlardır.^{63,64,65,66,67,68,69,70,71} Nanopartiküllerin bileşimde yer alan matriks maddeleri arasında albümin,⁷² kitosan,^73,74 alginat,⁷⁵ polilaktik-glikolik asit,⁷⁶ polialkilsiyanoakrilatlar,^77,78, hyalünorik asit kaplı poliepsilonkaprolakton⁷¹ gibi polimerler, lipitler^{68,69,79,80,81,82} ve siklodekstrinler^83,84 yer almaktadır. Oküler nanopartiküler ve mikropartiküler taşıyıcı sistemler ile gerçekleştirilen çalışmalar sonucunda henüz tedavide kullanılmakta olan partiküler yapıda bir ilaç bulunmamaktadır.

Nanopartiküler ilaç taşıyıcı sistemlerde klinik faz çalışmaları tamamlayayıp, 2005 yılında FDA tarafından onaylanan ilk ilaç Abraxane^®’dır. Kolloidal boyutta sahip olan ve albümine bağlı paklitaksel nanopartiküllerini içeren bu ilaç parenteral olarak metastatik meme kanseri tedavisinde kullanılmaktadır.⁸⁵

Abraxane^®, cerrahi yöntemin uygulanmasının mümkün olmadığı intraoküler melanomun tedavisi için bir faz 2 klinik araştırmada kullanılmıştır.⁸⁶ Bunun dışında sülfür heksaflorit- lipit tip A mikrokürelerinin (Lumason^®) ultrasonografi ile kanser tanısında ve beyin perfüzyonunda kontrast sağlamak üzere klinik faz çalışmalarına geçildiği bildirilmiştir.^87,88 AB ülkelerindeki bir diğer klinik araştırmada ise deksametazon nanopartiküllerinin diyabetik maküla ödeminin tedavisinde oküler uygulamayı içeren faz 2 güvenlilik ve etkililik çalışması 2017 yılında başlatılmıştır.⁸⁹

Yasal düzenlemelerdeki değişim sürecinde ABD’de FDA sorumlu olduğu ürünlerde nanoteknoloji kapsamında yer alan uygulamalar için 2014 yılında bir başka kılavuzu da yayımlanmıştır. Bu kılavuzda özellikle 1-100 nanometre arasında nanoboyuta sahip ürünlerin, bunların agregatlarının veya yüzeyi kaplanmış olan yapılara ait özelliklerin insan sağlığındaki etkilerinin göz önüne alınması istenmiştir. Bu kılavuzdaki ürünler arasında ilaçlar, biyolojik ürünler, tıbbi cihazlar da yer almaktadır.⁹⁰

Bunlar dışında AB’de EMA siklodekstrinlerin yardımcı madde olarak kullanılması ile ilgili bir görüş yayınlamıştır. Bu dökümanda siklodekstrin nanopartikülleri hakkında açıklama bulunmamakla birlikte, siklodekstrinlerin gözde ilaçların penetrasyonunu arttırdığı, a-siklodekstrinin %4 ve rastgele metillenmiş b-siklodekstrinin %5 konsantrasyonda tavşanların kornea epitelinde toksik etki gösterebildiği açıklanmıştır. Bunun dışında %10 oranında b-siklodekstrin sülfobutileter türevi içeren çözeltinin ve b-siklodekstrin hidroksipropil türevin %12,5 konsantrasyondaki çözeltisinin tavşanların gözünde toksik ve irrite edici etki yapmadığı belirtilmiştir.⁹¹ Buna göre oküler uygulamalar için geliştirilecek siklodekstrin nanopartiküllerinde kullanılan siklodekstrinin yapısı, oranı ve özelliklerine göre yan etkilerinin ve toksik etkilerinin incelenmesi önem taşımaktadır.

İmplantlar

Oküler uygulamalar için geliştirilen implantlarda, bir rezervuar içinde yer alan etkin madde farklı geçirgenliğe sahip polimerik membranlar ile kaplanmaktadır. Elde edilen yapıdan etkin maddenin istenen hız ve sürede salımı etkin maddenin özelliklerine ve kullanılan polimerlere göre tasarlanmaktadır. Bu sistemler ilk defa aşınmayan implantlar olarak geliştirilmiş, daha sonra biyolojik olarak parçalanabilen polimerlerden yararlanılan farklı tasarımları ile aşınan implantlar tedaviye sunulmuştur.^2,3

Günümüzde tedavide kullanılmakta olan implantlar düşük moleküller ağırlıklı ilaçları içeren ve etkin maddenin uzun süreli salımını gerçekleştirebilen taşıyıcı sistemlerdir. Bunlar arasında intravitreal implant olarak geliştirilen ilk ürün Vitrasert^® olup, bu ürün gansiklovir içermektdir.⁹² Daha sonra fluosinolon asetonit içeren Retisert^® ve Iluvien^® tedaviye sunulmuştur.^93,94 Aşınmayan özelliklerde üretilen bu implantlar cerrahi yöntemle implante edildiği ve gerektiğinde çıkarıldığı bilinmektedir. Ayrıca biyolojik olarak parçalanabilen polimerlerden oluşan Ozurdex^® deksametazonun sürekli salımını sağlayan intravitreal implant olarak tedavide kullanılmaktadır.⁹⁵

Literatürde bildirilen çalışmalarda klinik araştırmaları devam eden sistemler bulunmaktadır. Bunlar içinde genetik yapısı değiştirilen retina pigment epitel (RPE) hücrelerinden silier nörotrofik faktör (SNF) salımını sağlayan canlı hücreleri içeren bir başka taşıyıcı sistem yer almaktadır.^96,97,98,99 Üretici firmanın “Enkapsüle Hücre Teknolojisi^®” (EHT) olarak adlandırdığı bu sistem ile implanttan protein yapıdaki ilaçların salımı gösterilmiştir. EHT’inde bileşimde canlı hücreler ve bu hücrelerden salımı gerçekleşen proteinin biyolojik sıvılara geçişini sağlayarak, tıbbi cihaz kabul edilen implant kısımları yer almaktadır. EHT ile başlatılmış olan klinik çalışmalara ait bilgiler Tablo 1’de özetlenmiştir.^{96,97,98,99,100,101,102,103,104,105,106}

EHT ile geliştirilen ürünler ile retinitis pigmentoza, geografik atrofi, tekrarlayan koroidal neovaskülarizasyonu içeren maküla dejenerasyonu tedavisi için başlatılan klinik çalışmalarda, NT-501 kodlu implantta enkapsüle edilen genetiği değiştirilmiş RPE hücreleri hastalara farklı araştırma protokolleri (Tablo 1) ile uygulanmıştır.^{96,97,98,99,101,102,103,104,105,106} Yapılan çalışmalar sonucunda SNF’nin salım hızının kontrol edilebildiği, farmakokinetik profilin uygun bulunduğu, sistemik dolaşıma geçişin olmadığı, implant içinde hücrelerin tanımlanan süre içinde canlılığını koruduğu, SNF’ye veya hücrelere karşı antikor oluşmadığı açıklanmıştır. Diğer taraftan geografik atrofisi olan hastaların görme keskinliğinde istatistiksel olarak anlamlı iyileşme gözlenmediği, yüksek doz uygulanan grupta görmenin korunduğu bildirilmiştir.^96,97,98,99 Bunun dışında maküla dejenerasyonu tedavisi kapsamında başlatılmış olan bir diğer çalışmanın durdurulduğu, glokom tedavisi için başlatılan faz 2 klinik araştırmanın ise devam ettiği klinik araştırmalara ait kayıtlarda yer almaktadır.^105,106 EHT implantı uygulanan retinitis pigmentoza hastalarının uzun dönem (60-96 ay) takibi ile ilgili olan bir makalede ise uygulama sonucunda etklilik bulgusu olmadığı açıklamıştır.¹⁰⁷

AB’de EMA EHT ile elde edilen bu ürünü, genetiği değiştirilmiş hücrelerin implant içinde enkapsülasyonunu ve yarı geçirgen membrandan göz içine insan nörotrofik faktör salımını göz önünde bulundurarak “hücre kökenli ilaç taşıyıcı sistem” olarak değerlendirilmiştir. EMA bu ürünün yasal sınıflandırılmasını ise ilaç ve ileri tedavi tıbbi ürünleri ile ilgili AB düzenlemelerini esas alarak yapmıştır.^11,12,108 Buna göre transfeksiyon ile genetik yapısı değiştirilen canlı hücrelerden salımı gerçekleştirilen SNF’nin ilaç etkin maddesi özelliklerini taşıdığı, ilacın salımını sağlayan yarı geçirgen membrana sahip kapsül ve hücrelerin büyüdüğü polimerik iskelenin ürüne entegre tıbbi cihaz olduğu açıklanmıştır. Bu inceleme sonucunda ilaç ve tıbbi cihaz bileşenlerini içeren ürün, ileri tedavi tıbbi ürünü ve “kombine gen tedavisi tıbbi ürünü” olarak sınıflandırılmıştır. Bu sınıflandırmada implante edilen sistemden ilaç etkin maddesi olan silier SNF’nin sürekli salımının biyoteknolojik yöntemler ile genetik yapısı değiştirilen RPE hücreleri ile sağlandığı göz önüne alınmıştır.^11,12,108 Genetik yapısı değiştirilen ve SNF salımı yapan RPE hücreleri “yetim ilaç statüsü” almıştır.¹⁰⁹

İleri Tedavi Tıbbi Ürünleri

İTTÜ kapsamına gen ve hücre kökenli ilaçlar ve bunların tıbbi cihaz ile kombinasyon ürünleri girmektedir.¹² Yasal düzenlemeler kısmında açıklandığı gibi ABD’de FDA tarafından yeni ilaç başvurusu yapılması istenen insan doku ve hücrelerini içeren gen ve hücre kökenli ürünlerin ve AB’nin İTTÜ’nün özellikleri göz önüne alındığında kalite, etkililik ve güvenliliklerinin sağlanmasında gereken ilke, esas ve kriterlerin aynı olduğu gözlenmektedir.
ABD hücre içeren etkin ve güvenli ilaçların tedavide yer almasını sağlamak için 2016 yılında yürürlüğe giren 21. Yüzyıl Tedavi Kanunu’nda “Rejeneratif Tıp İleri Tedavi” (RTİT) tanımını ya da statüsünü belirlemiştir. Bu kanunda “rejeneratif tıp tedavisinde yer alan hücre tedavisi, doku mühendisliği ürünleri, insan hücre ve doku ürünleri veya bunların herhangi bir kombinasyonu olan ürünlerin ilaç” olduğu açıklanmıştır. 21.Yüzyıl Tedavi Kanunu’ndaki tanımlamaya göre bir ilacın “rejeneratif tıpta ileri tedavi ilacı” tanımını alabilmesi veya bu statüye sahip olabilmesi için “hayati tehlikesi olan bir hastalığı veya koşulu değiştirmesi, iyileştirmesi veya tedavi etmek üzere geliştirilmesi” gerekmektedir. Ayrıca “ilacın ön klinik çalışmalarında karşılanmamış tıbbi ihtiyacı sağlama potansiyeline sahip olduğunun gösterilmesi” istenmektedir.¹¹⁰ Bu kanun ile tanımlanan hücresel ilaçların kapsamına üzerinde az işlem uygulanarak (minimal manipülasyon) rutin tedavide transplantasyon veya transfüzyon yolu ile yıllardır kullanılmakta olan insan hücre-doku ürünleri alınmamıştır.¹¹⁰ Söz konusu kanunda RTİT tanımına giren ya da RTİT statüsü alan ilaçların AB’nin İTTÜ kapsamına aldığı ve yetim ilaç statüsüne sahip olan ilaçlar ve İTTÜ olduğu gözlenmektedir.

AB’de İTTÜ Tüzüğünde dört grupta sınıflandırılan biyolojik tıbbi ürünlere EMA’nın websitesinde son zamanlarda “somatik hücre tedavisi ilaçları”, “gen tedavisi ilaçları”, “doku mühendisliği ilaçları” ve “kombine İTTÜ olarak yer verilmektedir (http://www.ema.europa.eu). İleri tedaviler kapsamındaki gelişmeler ile AB ve ABD yasal düzenlemelerinde ilaç veya tıbbi ürün olarak kullanılan terminolojide ve yasal düzenlemelerin içeriğinde uluslararası harmonizasyonun sağlanması için çalışmaların sürdürüldüğü gözlenmektedir.

İTTÜ tüzüğünde gen tedavisi tıbbi ürünleri “tedavi, teşhis ve önleme amacıyla insana uygulanan rekombinant nükleik asitleri veya genleri içeren” biyolojik tıbbi ürünler olarak açıklanmıştır. Somatik hücre tedavisi tıbbi ürünleri “hücrelerin üzerinde çok işlem yapılması sonucunda biyolojik özellikleri, fizyolojik fonksiyonları veya yapısal özellikleri değiştirilen ve aynı asli fonksiyonda kullanılmayan hücre veya dokulardan elde edilen ürünler” olarak tanımlanmıştır. “Mühendislik işlemi görmüş hücreleri veya dokuları içeren, insan dokusunu rejenere etme, onarma ya da yerine koyma amacıyla insanlara uygulanan ürünlerin” doku mühendisliği ürünlerini oluşturduğu bildirilmiştir. “Yapısında bir veya birden fazla tıbbi cihazı entegre kısım olarak içeren İTTÜ ürünleri” ise kombine İTTÜ olarak isimlendirilmiştir.¹²

İTTÜ ülkemizde “Beşeri Tıbbi Ürünlerin Ruhsatlandırma Yönetmeliğinde” yer almaktadır.²² İTTÜ’nin klinik araştırmaları ile ilgili olan bir kılavuzda “ileri tedavi tıbbi ürünleri gen tedavisi tıbbi ürünleri, somatik hücre tedavisi tıbbi ürünleri, doku mühendisliği tıbbi ürünleri ve kombine ileri tedavi tıbbi ürünleri olarak sınıflandırılan, doku ve hücre kaynaklı beşeri tıbbi ürünler” olarak tanımlanmıştır.¹¹¹ Sonuç olarak uluslararası düzenlemelerde yüksek riskli ürünler arasında tanımlanan İTTÜ ülkemizdeki mevzuatta uluslararası esaslara uygun olarak ilaç kapsamında yer almaktadır. Ayrıca yasal düzenlemelerdeki değişime uygun olarak insan doku ve hücrelerinden elde edilen İTTÜ’nün üretim koşulları ile ilgili bilgilere Sağlık Bakanlığı TİTCK tarafından güncellenen “Beşeri Tıbbi Ürünler İmalathaneleri İyi İmalat uygulamaları Kılavuzu’nda” yer verilmiştir.

AB’de İTTÜ için mültidisipliner yapıya sahip olan “İleri Tedaviler Komitesi” EMA bünyesinde kurulmuş olup, komite başvuruları değerlendirerek görüş bildirmekte, sınıflandırma ve sertifikasyon işlemlerini yapmaktadır.¹² AB’de bugüne kadar onaylanan İTTÜ arasında oküler uygulama için geliştirilmiş olan ticari adı Holoclar^® olan bir ilaçta bulunmaktadır. Holoclar^®’ın başlangıç maddesi hastanın kendisinden alınan limbal kök hücreleri olup, bu hücrelerin kültür ortamında çoğaltılması ve farklılaştırılması ile uygulanan ileri düzeydeki işlemler sonucunda kornea epitel hücrelerinin elde edildiği açıklanmıştır. Yasal düzenlemeler çerçevesinde 2015 yılında AB’de koşullu olarak ruhsatlandırılan bu biyolojik ilacın ilk kök hücre kaynaklı İTTÜ olduğu bildirilmiştir. Holoclar^® İTTÜ içinde “doku mühendisliği tıbbi ürünü” olarak sınıflandırılmıştır.

Holoclar^®’ın bileşimindeki etkin madde insan korneal epitel hücreleri olmakla birlikte, yapısında kök hücrelerinde bulunduğu açıklanmıştır. Erişkin hastalarda kimyasal yanıklar dahil olmak üzere yanık ve ciddi limbal kök hücre yetersizliğinde korneada rejenerasyonun sağlanması amacıyla kullanılan Holoclar^®’ın yetim ilaç statüsüne sahip olduğu bildirilmiştir. İmplantasyon yoluyla uygulanan ilacın 79.000-316.000 hücre/cm² hücre içeren şeffaf ve sirküler yapıda canlı doku eşdeğeri olduğu ve bir transport ortamı içinde tedaviye sunulan hücrelerin fibrin’den oluşan destek tabakası üzerinde bulunduğu açıklanmıştır.¹¹²

Ayrıca İTTÜ kapsamında gen tedavisi tıbbi ürünler ile klinik araştırmalar yapılmaktadır. Bunlar arasında yer alan bir klinik araştırmada insan mitokondriyal ND4 genini içeren rekombinant adeno bağlantılı viral vektör gen tedavisi tıbbi ürünü (rAAV2/2-ND4) olarak sınıflandırılmıştır. Gen tedavisini sağlayacak bu ilacın Leber’in kalıtsal optik nöropatisi olan hastalara intravitreal olarak tek doz uygulandığı belirtilmiştir. Yetim ilaç statüsüne sahip olan gen tedavisi ilacının etkinliğinin incelenmesi için başlatılan klinik araştırmanın devam ettiği açıklanmıştır.¹¹³

Gen tedavisi tıbbi ürünleri ile hem AB, hem ABD’de başlatılan klinik çalışmalar arasında koroidemi hastalığının tedavisi için geliştirilen AAV2 viral vektör aracılı Rab eskort protein-1 ekspresyonunu sağlayan retinal gen tedavisi ile ilgili klinik araştırmalar yer almaktadır. Bu araştırmada hastalara subretinal tek doz uygulanan gen tedavisi ilacının etkililik ve güvenliliğinin incelendiği bildirilmiştir.^114,115

Bunun dışında AB’de EMA İTTÜ kapsamında çok sayıda ürün sınıflandırılmaktadır. Bunlar arasında uyarılmış pluripotent kök hücrelere uygulanan işlemler sonucunda elde edilen RPE hücrelerinin de yer aldığı saptanmıştır. AB’de uyarılmış pluripotent kök hücrelerin farkılaşması ile elde edilen RPE hücreleri retinal dejeneratif hastalıklarda rejenerasyon, onarım veya yerine koyma amacıyla yapılacak uygulama göz önüne alınarak doku mühendisliği ürünü ve ilaç olarak sınıflandırmıştır.¹¹⁶ İTTÜ kapsamında ilaç olarak sınıflandırılan RPE hücreleri retinal ilaç ve gen taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesinde ve Ar-Ge araştırmalarında üzerinde en çok çalışılan önemli hücreler arasında yer almaktadır.¹¹⁷

Uyarılmış pluripotent kök hücrelerden elde edilen RPE hücrelerinin yaşa bağlı maküla dejenerasyonun tedavisinda kullanılması için Japonya’nın Ulusal Araştırma Enstitüsü (RIKEN) işbirliği ile 2013 başlatılan klinik araştırma hakkındaki bir rapor 2017 yılında yayımlanmıştır. Bu raporda çalışmanın başlangıcında 6 hasta alınması planlandığı, çalışmada dahil edilen ikinci hastaya ait hücrelerin özelliklerinin kontrol edildiği analizlerde mutasyon saptandığı ve ikinci hastaya uygulama yapılmadan durdurulduğu açıklanmıştır. Bu araştırma için elde edilen RPE hücreleri ile daha önce yapılan hayvan çalışmalarında hücrelerin tümörojenik özellikler ile ilgili testlerini geçmiş olduğu belirtilmiş, ancak riskler göz önüne alınarak ikinci hastaya uygulama yapılmadığı açıklanmıştır.¹¹⁸ Bunun dışında RIKEN websitesinde yer alan bir diğer belgede 2013 yılında başlatılan araştırmadan sonra 2014 yılında Japonya’da “Rejeneratif İlaçların Güvenliliği Kanunun” yürürlüğe girdiği, başlatılan çalışmanın tamamlanması için sürenin yeterli olmadığı ve bu nedenle araştırmanın durdurulduğu bilgisi verilmiştir (http://www.riken-ibri.jp/AMD/img/20151125en.pdf).

Sonuç

Tedaviye sunuluşuna kadar geçen sürenin oldukça uzun olduğu bilinen lipozomlar ile başlatılan ilaç taşıyıcı sistemler kapsamındaki çalışmalardan, günümüzde hücrenin kendisinin ilaç, biyolojik tıbbi ürün ve ileri tedavi tıbbi ürünü olduğu veya rejeneratif tıpta ileri tedavi ilacı statüsü verildiği ve rejeneratif ilaç olarak tanımlandığı ileri aşamalara ulaşılmıştır. Bu süreçte kolloidal taşıyıcı sistemler olarak bilinen lipozom ve nanopartikül gibi dozaj şekilleri günümüzde “nanoilaçlar” ya da “nanofarmasötikler” olarak isimlendirilmiş ve nanoteknoloji alanında yer almıştır. Farklı yapıdaki ürünler ile göz hastalıklarının tedavisi için yeni nanoilaçların geliştirilmesi çalışmaları sürdürülmekte ve oküler implantlar tedavide kullanılmaktadır. Yüksek moleküler ağırlıklı ilaçların salımını sağlayan hücreleri içeren sistemler ve ileri tedavi tıbbi ürünleri kapsamında çalışmalar devam etmekte ve göz hastalıklarının tedavisi önceliği korumaktadır.

Risk taşıyan farklı yapıdaki nanoilaçların, gen ve hücresel taşıyıcı sistemlerin ve ileri tedavi tıbbi ürünlerinin geliştirildiği ve klinik araştırmaların devam ettiği bu süreç ulusal ve uluslararası yasal düzenlemelerin değiştiği ve harmonize edildiği bir dönemi içermektedir. Kronik hastalıklarda veya tedavi edilemeyen göz hastalıklarında ihtiyacın karşılanması için bir ümit oluşturan ve özellikle çok işlem gören hücrelerden elde edilerek, yüksek risk taşıyan ilaçların geliştirilmesinde ulusal ve uluslararası yasal düzenlemelere uyum önem taşımaktadır. Bu ürünlerin Ar-Ge’den kliniğe daha hızlı geçişinde geliştirme aşamalarında farmasötik kalite güvencelerinin sağlanarak üretimleri kritik bir basamağı oluşturmaktadır. Bu bağlamda farmasötik kalite sistemlerinin yasal gereksinimlerini karşılayan iyi imalat uygulamaları koşularına sahip alt yapıların öncelikle oluşturulmasına ve mültidisipliner araştırma ekibine ihtiyaç duyulmaktadır.

Etik

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Konsept: Türkan Eldem, Dizayn: Türkan Eldem, Veri Toplama veya İşleme: Türkan Eldem, Analiz veya Yorumlama: Türkan Eldem, Bora Eldem, Literatür Arama: Türkan Eldem, Yazan: Türkan Eldem, Bora Eldem.

Çıkar Çatışması: Türkan Eldem bir patent (TR 199701683B, TPE 2005) sahibi olup, başka bir çıkar çatışması bildirmemiştir. Bora Eldem Novartis, Bayer, Allergan ve Thea danışmanlığını yapmaktadır.

Finansal Destek: Yazarlar bu derleme çalışması için finansal destek almadıklarını bildirilmiştir.