ÖZET

Amaç:

Oküler hipertansiyon ve erken evre glokomlu hastalarda optik sinir başı (OSB) ve retinal sinir lifi tabakasındaki (RSLT) yapısal değişiklikleri değerlendirmek ve spektral domain-optik koherens tomografi (SD-OKT) Copernicus’un (Optopol Technology S.A.) ayırıcı tanıdaki diagnostik performansını araştırmak.

Gereç ve Yöntem:

Çalışmaya 29’u oküler hipertansiyonlu (Grup 1), 30’u erken evre glokomlu (Grup 2) toplam 59 hastanın 59 gözü dahil edildi. Erken evre glokom-oküler hipertansiyon ayrımı standart akromatik görme alanı bulgularına göre yapıldı. Tüm olguların OSB ve RSLT analizlerinde SD-OKT kullanıldı. Grup 1 ve Grup 2, RSLT kalınlıkları ve OSB topografik parametreleri açısından karşılaştırıldı. OKT parametrelerinin tanısal duyarlılıkları, “Receiver Operating Characteristics” (ROC) analizi ve ROC eğrisi altında kalan alan miktarı (Area Under Curve (AUC)) ile değerlendirildi.

Bulgular:

Erken evre glokomlu gözlerde, ortalama, superior, inferior ve nazal kadran RSLT kalınlığı oküler hipertansiyonlu gözlere oranla yaklaşık %10 (12-14 µm) oranında daha azdı ve aradaki fark istatistiksel olarak ileri derecede anlamlıydı (p≤0,001). Temporal kadran RSLT kalınlıkları arasında ise anlamlı fark saptanmadı. Glokomun erken tanısında en duyarlı parametrenin ortalama RSLT kalınlığı (AUC: 0,852) olduğu, bunu sırasıyla superior (AUC: 0,816) ve inferior (AUC: 0,773) kadran RSLT kalınlıklarının takip ettiği görüldü. Lokalize RSLT defektlerinde ise en yüksek duyarlılık superior (AUC: 0,805) ve superonazal (AUC: 0,781) kadranlara aitti. İki grubun OSB topografik parametreleri arasında ise istatistiksel olarak anlamlı fark görülmedi.

Sonuç:

SD-OKT Copernicus ile yapılan RSLT analizi, erken evre glokomlu gözleri oküler hipertansiyonlu gözlerden ayırt edebilmektedir. OSB parametreleri ise aynı duyarlılığa sahip görünmemektedir.

Giriş

Glokom, retina ganglion hücre ve aksonlarında ilerleyici kayıp ile karakterize multifaktöriyel kronik bir optik nöropatidir. Retina ganglion hücrelerinin ölümü; retina sinir lifi tabakasında (RSLT) incelme ve optik sinir başı değişiklikleri ile uyumlu olan fonksiyonel görme alanı kayıplarına yol açmaktadır.1-4 Yapılan çalışmalarda, RSLT defektlerinin ve optik sinir başındaki (OSB) morfolojik değişikliklerin görme alanı bulgusundan çok daha önce oluştuğu gösterilmiştir.3,4 Oküler Hipertansion Tedavi Çalışması’nda da, hastaların yarısından çoğunda optik disk değişikliklerinin görme alanı bulgusundan önce ortaya çıktığı tespit edilmiştir.5 Bu nedenle; glokomun erken tanısı OSB ve RSLT’deki yapısal değişikliklerin belirlenmesi üzerine odaklanmaktadır. OSB ve RSLT’nin klinik olarak muayenesinin oldukça subjektif olması ve ancak önemli ölçüde sinir lifi kaybı olduktan sonra saptanabilmesi araştırmacıları daha kantitatif ve objektif testlere yöneltmiş ve çeşitli görüntüleme yöntemleri geliştirilmiştir.6-8

Optik koherens tomografi (OKT), düşük koherens interferometri prensibine göre çalışan ve retinadan yüksek çözünürlükte kesitsel görüntüler alınmasını sağlayan yeni bir teknolojidir. RSLT kalınlığı ve OSB morfolojisini kantitatif olarak değerlendirmektedir. Time-domain (TD) Stratus-OKT (Carl Zeiss Meditec Inc.) piyasaya çıktığı 2002 yılından beri glokom tanısında sık olarak kullanılmaktadır ve glokoma ait erken yapısal değişiklikleri tanımadaki başarısı gösterilmiştir.9-15 Son yıllardaki gelişmeler ile OKT’lerin tarama hızı saniyede 20,000-50,000 A-scan, aksiyel çözünürlükleri ise 3-6 µm düzeyine yükselmiştir. Spektral domain (SD) olarak adlandırılan bu OKT’ler Stratus OKT’ye göre retina ve optik sinir başından daha hızlı ve yüksek çözünürlükte görüntüler almaktadır ve yapısal değişiklikleri daha erken dönemde tanıyabilecekleri düşünülmektedir.7,16 Klinikte en sık kullanılanlardan SD-OKT RTVue (Optovue Inc., Fremont, CA), Spectralis (Heidelberg Engineering, Dossenheim, Germany) ve Cirrus (Carl Zeiss Meditec,Dublin, CA) ile yapılan karşılaştırmalı çalışmalarda, tarama hızları ve çözünürlükleri farklı olsa da, glokomu tanıma yeteneklerinin benzer olduğu gösterilmiştir.17 Bildiğimiz kadarıyla ise, literatürde SD-OKT Copernicus (Copernicus; Optopol Technology S.A.) ile yapılmış çalışma bulunmamaktadır.

Bu çalışmada, SD-OKT Copernicus’un erken evre glokomu oküler hipertansiyondan ayırt etmedeki diagnostik performansının değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Glokomu mümkün olduğunca erken tanımak ve oküler hipertansiyondan ayırt etmek, erken tedavi ile yapısal kayıpların önlenmesi adına kritik öneme sahiptir. SD-OKT ile OSB’nin topografik incelemesi ve RSLT analizi yapılarak oküler hipertansiyon ve erken evre glokom arasındaki ayırt edici parametreler belirlenmeye çalışılmıştır.

Gereç ve Yöntem

Kliniğimiz glokom biriminde takip edilen 29 oküler hipertansiyonlu olgunun (Grup 1) rastgele seçilen birer gözü ile 30 glokomlu olgunun (Grup 2) erken evre glokomlu birer gözleri çalışma kapsamına alındı. Biri son 6 ayda içinde olmak kaydıyla, son 1 yıl içinde yapılmış ardışık en az iki güvenilir görme alanı (%20> fiksasyon kaybı, yanlış pozitif ve negatif cevap) bulunan en az bir yıl takipli olgular çalışmaya dahil edildi. Görme keskinliği <0,7, refraksiyon kusuru >±5,0 sferik, ±2,5 astigmatizm olanlar, herhangi bir retina ve optik sinir hastalığı veya oküler ortam opasitesi bulunanlar, diabetliler ve oküler cerrahi geçiren olgular çalışmaya alınmadı. Tüm olgulara görme keskinliği, refraksiyon, biomikroskopi ve fundus muayenesini, gonyoskopi, Goldman aplanasyon tonometrisi, ultrasonik pakimetri, standart otomatik perimetri ve SD-OKT ile OSB ve RSLT analizi yapıldı.

Oküler Hipertansiyon Grubu (Grup 1): Tekrarlayan ölçümlerde, başka bir oküler ya da sistemik nedene bağlı olmaksızın, göz içi basıncı (GİB) >21 mmHg olan ve standart klinik testlerde fonksiyonel ve yapısal hasar saptanmayan olgulardan oluştu.

Erken Evre Glokom Grubu (Grup 2): İki veya daha fazla ölçümde GİB >21 mmHg olan, ön kamara açısı açık, görme alanında erken glokomatöz kayıp bulunan ve “mean deviasyon” (MD) >-6 dB olan olgulardan oluştu.

Görme alanı değerlendirilmesi Humphrey görme alanı cihazı (Humphrey instruments, Model 740, San Leandro,CA) kullanılarak SITA-standart 30-2 görme alanı testi ile yapıldı. Minimal glokomatöz görme alanı defekti; “pattern standart deviasyon” (PSD) şemasında, içlerinden birinin anlamlılık derecesi p<%1 olan en az üç düşük duyarlıklı nokta kümesi (kenar bölgeler ve kör nokta komşuluğu dışında) varlığı, glokom yarıalan testinin normal sınırlar dışında olması ve bu patolojik bulguların birbirini takip eden en az iki muayenede saptanması olarak belirlendi.

OKT görüntülemesi SD-OKT Copernicus (Copernicus; Optopol Technology S.A. Software 4,2) ile yapıldı. Tüm görüntüler aynı hekim tarafından %1 tropikamid ile pupilla dilatasyonu sağlandıktan sonra alındı. Üç boyutlu tarama programında; tarama genişliği: 6 mm, iç halka: 2,4 mm, dış halka: 2,8 mm, A tarama sayısı: 743, B tarama sayısı: 77, total A tarama sayısı: 57211, çekim süresi: 2,90 sn. olacak şekilde ayarlandı. Arka arkaya birkaç çekim yapıldı ve kalite indeksi >6,0 olan görüntüler değerlendirmeye alındı. RSLT kalınlığı öncelikle OKT aygıtının kendi programı tarafından oluşturulan 4 ana kadranda (superior, nazal, inferior ve temporal), ikincil olarak ise 10 küçük kadranda (superior ve inferior kadranlarda 40° lik 3’er kadran, nazalde 35°lik 2 kadran ve temporalde 25° lik 2 kadran) değerlendirildi (Grafik 1). OSB analizinde ise optik disk alanı, cup alanı, rim alanı, cup/disk (C/D) oranı, horizontal C/D oranı, vertikal C/D oranı, ortalama cup derinliği, maksimum cup derinliği, cup volümü ve rim volümü parametreleri kullanıldı.

İstatistiksel Analiz

İstatistiksel analizler SPSS versiyon 13 yazılımı kullanılarak yapıldı. Değişkenlerin normal dağılıma uygunluğu görsel (histogram ve olasılık grafikleri) ve analitik yöntemler (Kolmogorov-Smirnov / Shapiro-Wilk testleri) ile incelendi. Grupların demografik özellikleri, görme alanı ve OKT parametreleri normalize dağılım göstermediği için, verilerin karşılaştırılmasında Mann-Whitney U testi kullanıldı. P değerinin 0,05’in altında olduğu durumlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. OKT ile belirlenen RSLT parametrelerinin erken evre glokomu öngörmedeki tanısal duyarlılığı “Receiver Operating Characteristics” (ROC) eğrisi analizi ve eğri altında kalan alanın (Area Under Curve (AUC)) hesaplanması ile değerlendirildi. Tanısal duyarlılık sıralaması, AUC değerinin %100 sensitivite, %100 spesifiteyi gösteren 1,0 değerine yakınlığına göre yapıldı.

Bulgular

Grup 1, oküler hipertansiyonlu 29 olgunun rastgele seçilmiş 29 gözünden; Grup 2 ise 30 glokomlu olgunun erken evre glokomlu 30 gözünden oluşmaktaydı. Oküler hipertansiyonlu (Grup 1) olguların yaşları 38-70 (ortalama: 52,79±7,4, ortanca: 51), erken evre glokomlu (Grup 2) olguların yaşları ise 33-69 (ortalama: 54,37±9.0, ortanca: 55) arasında değişmekteydi ve aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p>0,05). Her iki grubun cinsiyet, taraf, santral kornea kalınlığı ve OKT sinyal skorları da benzer özellikteydi (p>0,05). Grup 1 ve Grup 2’nin görme alanı parametreleri karşılaştırıldığında ise aradaki fark istatistiksel olarak ileri derecede anlamlıydı (p<0,001). “Mean deviasyon”(MD) Grup 1 ve Grup 2 de sırasıyla -1,79±1,2 ve -4,41±1,5, “patern standart deviasyon”(PSD) ise sırasıyla 1,71±0,2 ve 4,16±1,3 idi. Olguların karakteristik özellikleri Tablo 1 de özetlenmektedir.

Olguların OKT analizlerine bakıldığında; Grup 1 ve Grup 2 arasında OSB parametreleri (optik disk alanı, cup alanı, rim alanı, C/D oranı, horizontal C/D oranı, vertikal C/D oranı, ortalama cup derinliği, maksimum cup derinliği, cup volümü ve rim volümü) açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p>0,05) (Tablo 2).

Grup 1 ve Grup 2’nin RSLT analizlerinde öncelikle ortalama ve dört ana kadran (superior, inferior, nazal, temporal) kalınlıklarına bakıldı. Grup 1’deki olguların ortalama, superior ve inferior kadran sinir lifi kalınlıkları Grup 2’deki olgulara göre yaklaşık %10 (12-14 µm) oranında daha fazlaydı ve aradaki fark istatistiksel olarak ileri derecede anlamlıydı (p<0,001). Nazal kadran kalınlıkları arasında da anlamlı fark vardı (p<0,005). Temporal kadran kalınlıkları arasında ise istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (Tablo 3).

Erken evre glokomu oküler hipertansiyondan ayırt etmede en duyarlı OKT parametresini belirlemek için, dört ana kadran ve ortalama RSLT değerleri ROC analizi ile incelendi (Grafik 2) ve AUC değerleri hesaplandı. Glokomun erken tanısında en duyarlı parametrenin ortalama RSLT kalınlığı (AUC: 0,852) olduğu, bunu sırasıyla superior (AUC: 0,816), inferior (AUC: 0,773) ve nazal (AUC: 0,750) kadran RSLT kalınlıklarının takip ettiği görüldü. Temporal kadranın (AUC: 0,579) ise tanısal duyarlılığı yoktu (Tablo 4).

RSLT’deki lokalize defektlerin tanısal duyarlılığını araştırmak için, SD-OKT Copernicus aygıtının kendi programı tarafından oluşturulan 10 küçük kadrana ait RSLT kalınlıkları incelendi. Grup 1’de RSLT kalınlıkları tüm kadranlarda daha yüksek olmasına rağmen, iki grup arasında superior, superonazal, inferonazal, nazal-inferior ve inferior kadran kalınlıkları arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (Tablo 5).

İki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gösteren kadranlar, tanısal duyarlılık sıralaması için ROC analizi ile incelendiğinde ise superior (ACU: 0,805) ve superonazal (ACU: 0,781) kadranların lokalize RSLT defektleri açısından en duyarlı bölgeler olduğu, bu bölgeleri inferonazal, nazal-inferior ve inferior kadranların takip ettiği görüldü (Tablo 6).

Tartışma

GİB yüksek, görme alanı normal ve OSB’sinde belirgin glokomatöz değişiklik bulunmayan olgular, klinisyenin tanı ve tedavi kararında zorlandığı olgulardır. Glokom şüpheli veya oküler hipertansiyonlu gözlerde klinik tanıya yardımcı olmak amacıyla sıklıkla OKT kullanılmaktadır. OKT’nin erken evre glokomlu gözleri sağlıklı gözlerden ayırt edebildiği gösterilmiştir.18,19 Oküler hipertansiyonlu gözlere ait OKT parametrelerinin sağlıklı gözlerden farklı olup olmadığı ise tartışmalıdır. Çalışmaların çoğunda, normal olgular ile oküler hipertansiyonlu gözler arasında RSLT kalınlık farkı olmadığı ifade edilirken;13,20-22 birkaç farklı çalışmada, bazı OSB parametrelerinde ve RSLT kalınlıklarında önemli farklılıklar olduğu belirtilmektedir.10,11,23-25

Çalışmamızda, erken evre glokomlu gözler ile teorik olarak yapısal hasar bulunmadığı düşünülen oküler hipertansiyonlu gözler karşılaştırılmıştır. Spektral OKT Copernicus ile yapılan RSLT analizleri değerlendirildiğinde; ortalama, superior, inferior ve nazal kadran RSLT kalınlıklarının erken evre glokom grubunda oküler hipertansiyon grubuna göre yaklaşık %10 oranında (12-14 µm) daha ince olduğu görüldü. Ortalama ve superior kadran RSLT kalınlıkları gruplar arası ayrım yapmada en duyarlı parametrelerdi (sırasıyla, AUC: 0,852 ve 0,816). İnferior kadran RSLT kalınlığı ise 3. sırada (AUC: 0,773) yer almaktaydı. Leite ve ark.’nın17 3 farklı SD-OKT ile yaptıkları çalışmada da, erken glokom tanısı için en duyarlı parametrelerin benzer şekilde ortalama, superior ve inferior kadran RSLT kalınlıkları olduğu; Spectralis’te superior kadran (AUC: 0,88), RTVue ve Cirrus-OKT’de ise ortalama RSLT kalınlıklarının biraz daha yüksek AUC değerine (sırasıyla, AUC: 0,87 ve 0,88) sahip olduğu belirtilmektedir. Nouri-Mahdavi ve ark.26 da OKT-2000 ile yaptıkları çalışmada, görme alanında minimal değişiklik olan erken evre glokomda, ortalama RSLT kalınlığında %18 azalma olduğunu ve en yüksek AUC değerinin superior kadrana ait olduğunu bildirmektedir. Mansoori ve ark.’nın18 SD-OKT SLO (Scanning Laser Ophthalmoskopy) ile yaptıkları çalışmada da erken evre glokomda superior kadran (saat 12,0 kadranı) ve ortalama RSLT kalınlıklarının en duyarlı parametreler olduğu belirtilmektedir.

Stratus-OKT ve SD-OKT kullanılarak yapılan diğer bazı çalışmalarda ise, erken evre glokom tanısında inferior kadran ve ortalama RSLT kalınlıklarının daha duyarlı olduğu bildirilmektedir.27-29 Leung ve ark.28,29 glokomdaki RSLT defektlerininin dağılımını analiz ettikleri çalışmalarında, lokalize defektlerin özellikle inferotemporal (284°) ve superotemporal (78°) kadranlarda yer aldığını ve glokomatöz hasara en duyarlı bölgenin inferotemporal kadran olduğunu ifade etmektedirler. Bizim çalışmamızda ise, en duyarlı bölgeler superior (65-105°) ve superonazal (105-145°) kadranlardır. Bunu, inferonazal (180-215°), nazal-inferior (215-255°) ve inferior (255-295°) kadranlar takip etmektedir. SD-OKT Copernicus’un lokalize defektleri 12 eşit kadran yerine farklı genişliklerde 10 kadranda analiz etmesi nedeniyle derecelendirmeler ve kadran isimleri biraz farklılık göstermekte, literatürde superotemporal olarak isimlendirilen bölge superior kadrana, inferotemporal olarak isimlendirilen bölge ise inferior kadrana karşılık gelmekte ve daha az duyarlı bulunmaktadır. İnferior kadran RSLT kalınlığını en duyarlı parametre olarak bulan çalışmalarda, bunun görme alanı defetlerinin başlangıçta üst kadranda ortaya çıkması ile uyumlu olduğu ifade edilirken; Sehi ve ark.’nın30 glokom şüpheli gözlerde, ortalama ve superior kadran RSLT kalınlığındaki azalmanın sonradan ortaya çıkacak olan görme alanı defektinin habercisi olduğunu bildirmesi, bizim bulgularımızla benzerlik göstermektedir. Çalışmalar arasında görülen bu farklılıkların; olgu seçim kriterlerinden ve OKT yazılım farklılıklarından kaynaklanabileceği de düşünülmektedir.

OKT orijinal olarak RSLT analizi için dizayn edilmiş olsa da OSB analizi de yapmaktadır. Stratus OKT ile OSB analizinin, glokomlu gözleri normal gözlerden ayırmadaki duyarlılığı gösterilmiş11,14,15,31,32 olsa da SD-OKT ile yapılmış az sayıda çalışma vardır.19,22,33,34 Stratus OKT ile yapılan çalışmalarda; erken evre glokom ile normal gözlerin ayrımında C/D, vertikal C/D oranı ve vertikal rim kalınlığının en iyi parametreler olduğunu bildirilmektedir.31,32 SD-OKT ile yapılan çalışmalarda ise; Li ve ark.19 RTVue-OKT ile, erken evre glokomlu gözleri normalden ayırt etmede en duyarlı OSB parametresinin vertikal C/D olduğunu ve disk alanı dışındaki tüm parametreler arasında istatistiksel olarak anlamlı fark olduğunu ifade etmektedirler. Schulze ve ark.22 da yaptıkları çalışmada oküler hipertansiyonlu gözler ile normal gözler arasında fark bulamazken, glokom tanısında en güvenilir parametrelerin C/D oranı, rim volümü ve rim alanı olduğunu belirtmişlerdir. Sung ve ark.’nın34 çalışmasında ise, özellikle erken dönem glokom olgularında, Cirrus-OKT ile saptanan OSB parametrelerinin, RSLT analizi kadar güvenilir olmadığı ifade edilmektedir. Bizim çalışmamızda da, oküler hipertansiyonlu olgular ile erken evre glokomlu olguların SD-OKT Copernicus ile yapılan OSB analizleri karşılaştırılmış olup, disk alanı, rim alanı ve rim volümü oküler hipertansiyon grubunda; C/D oranları, cup alanı ve cup derinliği erken evre glokomlu olgularda biraz daha yüksek bulunmakla birlikte, OSB parametreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark görülmemiştir.

OSB analizinin iki grup arasında farklılık göstermemesi, SD-OKT Copernicus’un OSB analiz programının, erken evre glokomlu olgulardaki minimal değişiklikleri algılayacak duyarlılıkta olmamasına bağlı olabileceği gibi, olgu sayısı az olan çalışmamızda, oküler hipertansiyon grubunda C/D oranı büyük gözlerin yoğunlaşmasına da bağlı olabilir. Literatürde SD-OKT Copernicus ile yapılmış karşılaştırma yapılabilecek çalışma bulunmaması yorum yapmayı güçleştirmektedir.

Çalışmamızın zayıf yönleri, ırk ve yaş uyumlu sağlıklı gözlerden oluşan bir kontrol grubu bulunmaması ve olgu sayısının az olmasıdır. Kontrol grubu olmaması nedeniyle, oküler hipertansiyonlu olguların RSLT ve OSB parametrelerinin normalden farklı olup olmadığı belirlenememiştir. Ayrıca, oküler hipertansiyon ve erken evre glokom ayrımı standart görme alanı bulgularına dayanılarak yapıldığı için, oküler hipertansiyon grubuna glokom şüpheli veya “preperimetrik glokom”lu olguların karışma ihtimali bulunmaktadır. Olgu sayısının az olması nedeniyle, bu şüpheli olgular OKT parametrelerini etkilemiş olabilir. Çalışmamızda, gruplar arasında yaklaşık %10 olan ortalama RSLT kalınlık farkının, literatürde bildirilen erken evre glokom ile sağlıklı olgular arasındaki %14-%18‘lik farktan daha az olması; oküler hipertansiyon grubunun OKT parametrelerinin normalden farklı olduğuna işaret ediyor olabilir.18,19,26 Buna rağmen, ortalama ve superior kadran RSLT kalınlıklarına ait AUC değerleri literatürde belirtilen değerlere yakındır ve çalışmamızın asıl amacı olan SD-OKT Copernicus’un diagnostik performansını olumsuz etkilememektedir. OBS parametreleri ise geniş anatomik varyasyonlar nedeniyle, olgu sayısı az olan gruplarda ayrıştırıcı özellik gösterememektedir. Sonuçlarımızın anlamlılığı açısından, daha geniş olgu grupları içeren uzun süreli çalışmalara ihtiyaç vardır.

Özet olarak; SD-OKT Copernicus’un OSB analiz programının glokomu erken tanıma yeteneğine sahip olmadığı söylenebilir. RSLT analizi ise, erken evre glokomlu gözleri oküler hipertansiyonlu gözlerden ayırmada başarılı olup, glokom tanısında diğer SD-OKT’ler kadar duyarlı görünmektedir.