ÖZET

Botulinum nörotoksini (BoNT), insanlarda tedavi amaçlı ve kırışıklıkların önlenmesinde kozmetik amaçlı kullanılmaya başlanmış olan ilk biyolojik toksindir. Uygun kullanımda kas kontraksiyon gücünü ve/veya salgı bezi sekresyonunu azaltır. BoNT’nin en sıklıkla kullanıldığı alan üst yüz bölgesidir [glabella, alın, kaşlar ve lateral kantus kırışıklıkları (kaz ayakları)]. Estetikte kırışıklıklara neden olan kasları gevşeterek kalıcı olmayan bir düzelmeye neden olur. BoNT değişik oftalmik hastalıklarda yaygın olarak kullanılmaktadır. BoNT’nin etkisi geçicidir; ama tekrar eden enjeksiyonlardan sonra tedavi amaçlı etkinlik süresi genellikle uzar. Tedavi genellikle iyi tolere edilmektedir. Tedavi ile ilişkili komplikasyonlar ve yan etkiler nadir ve geçicidir. Komplikasyonlar komşu kas gruplarında meydana gelen zayıflama (kemodenervasyon), immünolojik mekanizmalar ve enjeksiyon tekniklerine bağlı olarak gelişmektedir. Bilimsel literatür değerlendirilerek BoNT’nin oftalmoloji ile ilgili hastalıklarda güncel tedavi endikasyonları, dozları, komplikasyonları ve kontrendikasyonları incelenmiştir. Bunlar; estetik amaçlı, şaşılık, blefarospazm, hemifasiyal spazm, göz kapak retraksiyonu, entropium, lakrimal hipersekresyon sendromu ve fasiyal paralizidir.

Giriş

İnsanlarda botulizm hastalığına neden olan botulinum nörotoksini (BoNT) spor oluşturan, anaerop, gram pozitif basil olan Clostridium botulinum bakterisinden elde edilir. BoNT insanlar için bilinen en potent toksin olarak tanımlanmıştır.¹

İlk biyolojik toksin olan BoNT’nin tedavi amaçlı kullanımı 1973 yılında Scott ve ark.’nın² şaşılık tedavisindeki (horizontal kaslar) deneysel amaçlı uygulamaları ile gündeme gelmiştir ve 1980’de ilk kez insanlarda kullanılmaya başlanmıştır.³ BoNT-A şaşılık, blefarospazm ve hemifasiyal spazm tedavisi için 1989’da, glabellar bölgede estetik amaçlı kullanım için 2002’de Amerika Gıda ve İlaç Birimi (FDA) tarafından onay almıştır.⁴ Türkiye’de 2001 yılında botoks (Allergan, Inc., Irvine, California), 2002 yılında dysport (Medicis Pharmaceutical Corp., Scottsdale, Arizona) Sağlık Bakanlığı’ndan kullanım ruhsatı almıştır.

BoNT’nin blefarospazmda kullanımı sırasında hastaların yüzlerindeki kırışıklıklarda azalma olduğu dikkat çekmiş ve BoNT’nin kırışıklıkların tedavisinde kullanımına yönelik çalışmalar ve uygulamalar hız kazanmıştır.^5,6 BoNT, günümüzde dünyada sıklıkla kozmetik amaçlı olarak kullanılmaktadır. Ayrıca nörolojik hastalıklarda kullanımı sonrasında toksinin anhidrotik etkileri farkedilmiş ve BoNT 1994’ten bu yana hiperhidrozis tedavisinde de kullanılmaya başlanmıştır.⁷

Etki Mekanizması - Farmakoloji

Clostridium botulinum, antijenik olarak farklı olan 7 serotipe (A-G) sahip gram pozitif, anaerobik basildir. Bu serotiplerin ürettikleri nörotoksinler farklı molekül boyutlarına [300-900 kilodalton (kDa) arasında] sahiptir (Tablo 1). BoNT birbirine disülfid bağları ile bağlanan 50 kDa hafif ve 100 kDa’dan ağır zincirden oluşur.8 A, B, E, F ve G serotipleri insanlarda botulizme neden olur.⁹ Tip A en potent olan ekzotoksindir. Aynı zamanda ticari olarak da en sık kullanılan BoNT tipidir. BoNT’nin etki mekanizması presinaptik sinir terminalinden asetil kolin salımını engellemesine dayanır. Asetil koline ek olarak, noradrenalin, dopamin, seratonin, gama aminobütirik asit, glisin ve metionin-ensefalin peptidi gibi diğer kimyasal uyaranların da salınımını engeller.⁸

BoNT’nin difüzyonu toksine bağlı yan etkilerin oluşması açısından klinikte önemlidir. BoNT formülasyonunda kullanılan farklı protein komplekslerinin enjeksiyon sonrası hızla ayrışmasından dolayı BoNT’nin difüzyonu üzerine etkilerinin olmadığına inanılmaktadır. BoNT’nin yüksek hacimde ve/veya yüksek dozda kullanılması difüzyon alanını artırarak yan etki oluşum potansiyelini yükseltir.¹⁰

Klinikte Kullanılan Formülasyonlar

Günümüzde toksinin Botoks (Allergan, Inc., Irvine, California), Dysport (Medicis Pharmaceutical Corp., Scottsdale, Arizona), Myobloc/Neurobloc (Solstice Neurosciences, Inc., Louisville, Kentucky), ve Xeomin/Bocouture (Merz Pharmaceuticals, Frankfurt, Almanya) isimli 4 ticari preparatı mevcuttur (Tablo 1). BoNT-A ürünleri arasında farklılıklar vardır. FDA 2009 yılında BoNT-A ürünlerinin potenslerinin dilüsyon düzeyine göre değişiklik gösterdiğini belirtmiştir. Klinik pratikte çoğu uygulayıcı Botoks ile aralarındaki fark nedeniyle 1/2,5-3 ünite oranında uygulamayı önermektedir.10,11 Bu doz uyarlaması ürünün etkinliğinden çok güvenirliliği açısından düşünülmüştür.¹² Ayrıca bir ünite Botoks, bir ünite Xeomin’e, 50-100 ünite Myobloc’a eşit etkinliktedir.

Botoks bir flakonda 100 ünite, Dysport bir flakonda 500 ünite, Xeomin bir flakonda 50 ve 100 ünite (2 formu mevcut) BoNT-A içermektedir. Myobloc ise bir flakonda 2500-10000 ünite arasında BoNT-B ihtiva eden 3 farklı formda bulunmaktadır. Myobloc diğer BoNT ürünlerinin aksine sulandırmaya gerek duyulmadan doğrudan kullanıma hazırdır.¹⁰

Hazırlanışı ve Saklanma Koşulları

Oftalmik, dermatolojik ve kozmetik uygulamalarda daha çok Botoks tercih edildiği için özellikle uygulamalar ve dozlar bu ürün baz alınarak anlatılacaktır.^4,6,10,11 BoNT-A preparatının dağıtımı liyofilize toz içeren flakon formunda olur. 100 ünite BoNT-A içeren Botoks flakonunun 1-8 mL steril serum fizyolojik ile sulandırılması (dilüe edilmesi) önerilir. Bu şekilde 0,1 mL’lik sulandırılmış Botoks 1,25-10 ünite arasında BoNT-A içerir.13 Klinik pratikte Botoks flakonunu 4 mL steril serum fizyolojik ile sulandırıp elde ettiğimiz 0,1 mL de 2,5 ünite BoNT-A toksini en sık kullandığımız dozdur. 500 ünite içeren Dysport flakonu 2,5-5 mL serum fizyolojik ile (10-20 U/0,1 mL) sulandırılabilir.¹⁴ BoNT çok frajil olduğundan kullanıma hazırlarken dilüsyonun köpürtülmeden, çalkalanmadan çok dikkatli yapılması gerekir. Sulandırılmış BoNT’nin üretici firma tarafından 4 saat içinde tüketilmesi önerilmektedir. BoNT hazırlandıktan sonra dondurulmamalı, 2-8°C’de saklanmalı ve 24 saat içerisinde tüketilmelidir. Çalışmalarda BoNT-A preparatı fizyolojik sodyum klorür ile sulandırıldıktan sonra +2 ile +8°C arasında depolanarak 2 haftaya kadar güvenle ve klinik etkinliğinde fark edilebilir bir azalma olmadan kullanılabileceği bildirilmektedir.^11,15,16

Preparatın etkinliği dışında bir diğer önemli durum sterilitenin korunmasıdır. Alam ve ark.’nın¹⁷ yaptığı çalışmada tek bir BoNT-A flakonundan (toplam 127 flakonun her biri ortalama 4,5 kez kullanıldı) yapılan farklı zamanlarda enjeksiyonların 7 haftalık sürede preparatın sterilitesini etkilemediğini göstermişlerdir.

Etki Süresi

BoNT’nin etkisi 24-72 saat sonra başlar ve tam olarak 7-14 gün içerisinde ortaya çıkar. Otonomik sinirler üzerine etkisi (hiperhidroz, aşırı aktif mesane tedavisinde [6-9 ay]), çizgili kaslar üzerine olan etkisinden [yüz kırışıklıkları (3-4 ay)] anlamlı olarak daha uzundur.¹³

Uygulama ve Anestezi

BoNT enjeksiyonu için 30 gauge iğne içeren 1 mL’lik enjektörler tercih edilir. Enjeksiyondan önce deri alkol içermeyen antiseptik solüsyonlar ile temizlenmeli ve kurulanmalıdır. Ağrı duyusunu azaltmak için lidokain ve prilokain karışımı içeren amid türevi topikal kremler kullanılabilir. Enjeksiyon sırasında deri gerilerek, enjeksiyondan kaçınılması gereken yüzeyel damarlar belirginleştirilir.¹⁸

Kullanım Alanları

BoNT 1989’da şaşılık, blefarospazm ve hemifasiyal spazm tedavisi için, 2002’de estetik amaçlı kullanımı için FDA tarafından onay almıştır.⁴ Türkiye’de 2001 yılından beri Sağlık Bakanlığı’ndan onaylı olarak özellikle estetik amaçlı yaygın olarak kullanılmaktadır. BoNT oftalmoloji alanı dışında da birçok tıp branşında ağrı tedavisi ve fonksiyonel tedavi amaçlı olarak da kullanılmaktadır. Kadınlarda ve erkeklerde tekrar eden kas kasılmalarıyla yerleşen yüz kırışıklıklarında BoNT tedavisi için ideal yaş grubu 40 ile 60 yaş arası gruptur. Ayrıca oftalmolojide şaşılık, blefarospazm, hemifasiyal spazm, üst kapak retraksiyonu, entropium, lakrimal bez hipersekresyonu, fasiyal paralizi gibi şaşılık ve oküloplastik hastalıklarda kullanılmaktadır.

Yüz Kırışıklıkları

Kırışıklıkların oluşmasında kalıtım, yaş, çevresel faktörler ve mimik kaslarının aşırı çalışması rol oynamaktadır.^19,20 Hareket sırasında ortaya çıkan ve istirahat sırasında fark edilmeyen çizgilere dinamik kırışıklıklar, istirahatte de belirgin olan çizgilere statik kırışıklıklar denilir.^21,22 Carruthers ve Carruthers²³ yaptıkları çalışmada BoNT-A’nın kozmetik amaçlı orta ve alt yüz bölgesi kullanımında üst yüz bölgesine göre daha düşük dozlarda etkin olduğunu belirtmişlerdir. BoNT kas kasılmasını durdurarak çizgileri ortadan kaldıran önemli lokal ve sistemik komplikasyonları olmayan bir uygulamadır. Yüz bölgesinde toksinin enjekte edildiği bölgenin 2,5-3 cm etrafına yayıldığı bilinmektedir.²⁴ Kozmetik uygulamalarda BoNT’nin yayılmasını engellemek için az miktarda ve yüksek konsantrasyonda solüsyonlar kullanılır.

Alın ve Glabella Kırışıklıkları

Alın bölgesindeki kırışıklıklardan sorumlu kas frontal kastır. Frontal kas kaşları yukarı kaldırır, deride yatay çizgiler oluşturur. Frontal kasın medyal lifleri genellikle daha güçlüdür. Böylelikle daha derin kırışıklıklara neden olur. Frontal kasın maksimal kontraksiyonunda horizontal çizgilenmeler işaretlenerek Botoks için 10-15 U, Dysport için 20-30 U dozunda 6 ile 8 noktadan intramüsküler enjeksiyon yapılır.¹⁸

BoNT’nin kozmetik amaçlı kullanıldığı ilk lokalizasyon glabella kırışıklıklardır. Glabella kırışıklarına neden olan 2 kastan proserus kası kaşların medyal kenarını aşağı doğru çeker ve glabellada yatay çizgilere neden olur, korrugator süpersiliaris kası kaş medyalini aşağı ve içe doğru çekerken bu bölgede dikey çizgiler oluşturur.²⁵ Birçok çalışmalarda kullanılan farklı dozlar sonucu elde edilen klinik bulgulara göre glabeller bölgeye V şeklinde 5 enjeksiyon yapılır, Botoks ile toplam 20 U^26,27, Dysport ile 50 U^28,29,30 enjeksiyon yapılır. Genel olarak erkeklerde kas kitlesi daha kalın olduğu için BoNT-A dozu daha fazla olur. Botoksun kullanıldığı plasebo kontrollü, çift kör, randomize çalışmada erkek hastalarda glabella çizgilerinin tedavisinde başlangıç dozunun en az 40 U olması gerektiği bulunmuştur.³¹

Kaş Pozisyonu Değişimi

Kaş pozisyonunu frontal kas (elevator), orbikülaris oküli, depresör süpersili, korrugator süpersili ve proserus (depresör) kaslarının dengesi belirler.^25,32

Orbikülaris oküli kasının üst temporalinde 3 noktaya toplam Botoks ile yaklaşık 10-15 U, Dysport ile 30-40 U intramüsküler enjeksiyon uygulaması önerilir.¹⁸ Kaş depresörü olan orbikülaris oküli kasına Botoks (7-10 U) yapılan bir çalışmada kaşta mid-pupiller alanda yaklaşık 1 mm, lateral kantal bölgede ise yaklaşık 5 mm’lik elevasyon gözlenmiştir.³³ Kaş pozisyonunda elevasyonu sağlamak için Botoks ile orbikülaris oküli kasının üst temporaline 3 enjeksiyon noktasında yaklaşık 6-10 U arasında doz yapılması etkili olarak ifade edilmiştir.^33,34 Enjeksiyonlar kaşın 1/3 lateral kısmına ve intraorbital difüzyondan kaçınmak için orbita kemik sınırından 1 cm uzağa uygulanır. BoNT’nin çevre dokulara difüzyonu ile diplopi (lateral rektus kası), pitoz (levator palpebra kası) ve aşırı kaş elevasyonu (lateral frontal kas) gelişebilir.³⁵

Periorbital Kırışıklıklar (Crow’s Feet)

Kaz ayağı kırışıklıkları gülme sırasında lateral kantustan ışınsal tarzda dağılan orbikülaris oküli kasının neden olduğu çizgilerdir.²⁰BoNT enjeksiyonu sırasında lateral rektus kasına difüzyonu engellemek için enjeksiyon lateral orbita kenarının 1 cm lateraline ışınsal tarzda yapılır.³⁶

Çalışmalara göre Botoks ile 12 U³⁷, Dysport ile 30-36 U^38,39 doz 3 enjeksiyona bölünerek uygulanması etkili bulunmuştur. BoNT lateral orbita kenarının fazla yukarısına enjekte edilirse üst göz kapağı pitozu, fazla aşağısına enjekte edilirse zigomatik kas felci ile dudak asimetrisi (dudak pitozu) gelişebilir.⁴⁰ Orbikülaris oküli kasında aşırı paralizi göz kapamada zayıflığa neden olabilir.²⁴

Şaşılık

BoNT oftalmolojide ilk olarak Alan Scott tarafından şaşılık tedavisine alternatif bir yöntem olarak insanlara uygulanmıştır.³Kontraksiyon yapan antagonist kası zayıflatarak kaymanın azaltılması amaçlanmıştır. BoNT özellikle genel anestezi alması sakıncalı olanlarda, paralitik şaşılıklarda, postoperatif konsekütif şaşılıklarda, 40 prizm diyoptriden az kayması olanlarda, aktif tiroid orbitopatisinde, siklik ezotropyada ve çoklu şaşılık cerrahisi geçirmiş komplike olgularda kullanılabilir.⁴¹

BoNT enjeksiyonunun hedeflenen kasa, doğru şekilde yapılabilmesi için genellikle elektromiyografi kullanılabilmekle birlikte⁴², kas görülerek açık yöntemle enjeksiyonda yapılabilir (Şekil 1). Ortalama Botoks dozu her bir kasa 1-3 U’dur. Yüksek dozlarda (özellikle >10 U) komplikasyon sıklığı artar.⁴¹ Çalışmalarda BoNT-A’nın oküler kaymayı hastaların %50’sinden fazlasında azalttığı^43,44,45, bebek ve çocukların uzun dönem takiplerinde tatminkar sonuçlar sağladığı belirtilmiştir.^46,47

BoNT-A enjeksiyonu çocukluk çağı ezotropyalarda şaşılık cerrahisine alternatif olabilir.⁴⁸ Şekil 2’de kliniğimizde BoNT-A (Botoks) enjeksiyonu uygulanmış infantil ezotropyası olan bir hasta görülmektedir. Botoks enjeksiyonu sonrası ezotropyanın düzeldiği izlenmektedir. Tengtrisorn ve ark.’nın⁴⁹ ezotropyası olan çocuklara (ortalama yaş 26, 8 ay) BoNT-A uyguladığı çalışmasında ilk enjeksiyondan önce ortalama kayma açısının 40,4 prizm diyoptriye, ikinci enjeksiyondan önce 24,5 prizm diyoptriye düştüğünü saptamışlardır. Olguların yaklaşık %73’ünde BoNT-A uygulamasının başarılı sonuç verdiği ifade edilmiştir. Ruiz ve ark.⁵⁰ yaşı 18 ayın üzerinde olan ezotropya olgularında BoNT-A enjeksiyonunun başarılı olduğunu; ama yaşı 18 ayın altında olan olgularda ise uygulamanın başarısız olduğunu görmüştür. Öte yandan Campos ve ark.⁵¹ infantil ezotropyası olan yaşı 7 ayın altında olan bebeklerde 7 ayın üzerinde olanlara göre BoNT uygulamasının daha başarılı olduğunu bulmuştur. Akut tek taraflı 6. kraniyal sinir felci gelişen 29 olguluk seride lateral rektus kas felcinden ortalama 40 gün sonra medyal rektus kasına BoNT enjeksiyonu yapılmış olguların %76’sında göz hareketlerinde tam iyileşme elde edilmiştir.⁵² Yabaş ve ark.’nın⁵³ yaptığı olgu-kontrol çalışmasında akut 6. sinir paralizisi gelişen 22 hastanın 14’ünün ipsilateral antagonist kasına BoNT enjeksiyonu yapılmış, 8 hasta ise kapama tedavisi ile izlenmiştir. Gruplarda iyileşme oranları benzer görülmekle birlikte BoNT uygulanan hastalarda semptomatik rahatlamanın daha hızlı olduğu izlenmiştir. Kronik 6. kraniyal sinir felcinde transpozisyon cerrahisi ve medyal rektus kasına BoNT enjeksiyonu güvenilir ve etkili bir yöntem olarak tedavide düşünülebilir.^54,55

BoNT enjeksiyonu ekzotropya olgularında da cerrahiye alternatif olarak kullanılmaktadır. Sener ve Sanac⁵⁶ ezotropyası olan 25 olgu (ortalama enjeksiyon sayısı 1,6) ile ekzotropyası olan 45 olguya (ortalama enjeksiyon sayısı 1,6) (her iki grupta kayma açısı yaklaşık 38 prizm diyoptri) BoNT-A uygulamış. Ezotropyası olan olguların %32’sinde, ekzotropyası olan olguların %22’sinde kayma açısı 10 prizm diyoptrinin altına indiğini saptamıştır. 10 U’nun üzerinde BoNT-A uygulanan olgularda pitoz ve vertikal kayma komplikasyon sıklığı artmıştır. Ortalama kayma açısı 34 prizm diyoptri olan duyusal şaşılığı bulunan 12 olguya kas kontraksiyonunu engellemek için 1,25-5 U BoNT-A uygulanmış deviasyonda ortalama %73 düzelme saptanmıştır.⁵⁷

Şaşılık cerrahisinde rezüdüel kayma ve aşırı düzeltmeye bağlı konsekütif kayma cerrahi sonucu etkileyen potansiyel komplikasyonlardır. Kapama, prizma uygulaması, ortoptik tedavi ve gözlük camları gibi farklı tedavi yöntemleri uygulanabilir. Dawson ve ark.⁵⁸ ekzotropya cerrahisi sonrası konsekütif ezotropya gelişen serilerinde füzyon potansiyeli olan 36 hastasında BoNT-A enjeksiyonu ile kaymada kabul edilebilir bir düzelme, çift görmede kaybolma ve ince stereopsis gelişimi izlemişlerdir.

İnfantil ezotropyası olan hastaların yaklaşık %80’inde disosiye vertikal kaymada gelişmektedir. Yaşlarına göre 2 gruba ayrılmış (1. grup<18 ay, 2. grup>18 ay) toplam 54 infantil ezotopyası ve eşlik eden disosiye vertikal kayması olan hastaların iç rektus kaslarına eş zamanlı BoNT-A enjeksiyonu yapılmış. Yaşı 18 aydan büyük olan grupta horizontal kaymada ve disosiye vertikal kaymada tam düzelme elde edilmiştir.⁵⁰

BoNT uygulamasından fayda gören vertikal kaymalarda yayımlanmıştır. Ozkan ve ark.⁵⁹ Adherens sendromu olan olgularının alt rektus kasına uyguladıkları BoNT-A’nın ikincil cerrahi gereksinimini azalttığını gözlemlemişlerdir. Tiroid göz hastalığı olan vertikal kaymalarda alt rektus ve üst rektus kasına yapılan BoNT enjeksiyonunun olumlu etkisi olduğu belirtilmiştir.⁶⁰

Şaşılık dışında nistagmusta da BoNT uygulanmıştır. Uygulama çoklu horizontal rektus kaslarına ya da retrobülber bölgeye yapılabilir. Bazı olgularda retrobülber BoNT enjeksiyonu ile nistagmusta anlamlı azalma izlenmiştir.⁴⁴ Aynı uygulama şekli ile başarısız sonuçlar da bildirilmiştir.⁶¹ Retrobülber enjeksiyonda rektus kaslarına yapılan enjeksiyon dozuna göre sıklıkla daha yüksek dozlar kullanılır (20-30 ünite). Pitoz, diplopi, alt rektus felci, tam oftalmopleji bildirilen yan etkilerdir.⁴¹ Carruthers62 konjenital nistagmusu olan 4 olgusunun horizontal rektus kaslarına BoNT-A uygulamış, 3 olguda nistagmusta kabul edilebilir bir düzelme ve görme artışı izlemiştir. Olguların yarısı görme keskinliğinin idamesi için 3-4 ayda bir BoNT enjeksiyonu olmaya devam etmiştir. Olgularda retrobülber hemoraji, ptozis veya glob perforasyonu gelişmemiştir.

Benign Esansiyel Blefarospazm

Esansiyel blefarospazm, göz kapakları ve alın kaslarını içeren fokal kraniyal distonidir. Orbikülaris oküli kasının istemsiz artmış sıklıkta kasılarak göz kapaklarının güçlü kapanmasına neden olur. Esansiyel blefarospazmda göz kapaklarının kapanmasına bağlı fonksiyonel körlük görülebilir. Bu, hastaların mesleki ve özel yaşamlarında önemli oranda etkilenmeye neden olabilir.⁶³Blefarospazm kadınlarda daha sık görülür.⁶⁴ Belirtilerin cinsiyet farkı gözetmediği ifade edilse de kadınlarda belirtilerin daha ağır ve daha sık görüldüğü saptanmıştır.⁶⁵ BoNT, blefarospazm tedavisinde 1980’li yıllardan beri başarı ile kullanılmaktadır.^{4,66,67,68,69,70,71,72,73} BoNT derinin hemen altına orbikülaris oküli kasına enjekte edilir. Sıklıkla alt ve üst kapak preseptal orbikülaris oküli kasının medyal ve lateral kısmına (pitoz riskini azaltmak için) enjeksiyon uygulanır (Şekil 3). Ortalama doz her bir göze Botoks ile 12,5-25 U, Dysport ile 50-100 U’dur.⁴ Bazı yazarlar uzun süreli tekrarlayan BoNT enjeksiyonunda etkinliğin korunabilmesi için dozun arttırılması gerektiğini ifade etmiş iken^14,71,74 aynı dozun etkinliğini koruyabildiğini ifade eden çalışmalar da mevcuttur.^67,75,76

Ekimoz, hematom, ektropiyon, entropiyon, yüzde hassasiyet kaybı, epifora, kuru göz, lagoftalmus, fotofobi, diplopi, pitoz, dudak sarkması ve nazal akıntı izlenebilen lokal yan etkilerdir. Sistemik olarak bulantı, halsizlik, yaygın kaşıntı saptanmıştır.^71,77,78 Lokal yan etkilerden yaşam konforunu en çok bozanı diplopidir. Wutthiphan ve ark.⁷⁹ 250 olguluk geniş serisinde %1,7 oranında diplopi oluştuğunu bildirmişlerdir. En sık görülen komplikasyonlardan biri pitozdur. Price ve O’Day80 serilerinde %12 oranında pitozis bildirmişlerdir.

Hemifasiyal Spazm

Hemifasiyal spazm, fasiyal sinirle innerve edilen yüz kaslarının tek taraflı, tekrar eden tonik veya klonik kontraksiyonlarıdır. Genellikle 5.-6. dekatta başlar ve tek taraflıdır. Hemifasiyal spazmda blefarospazmdan farklı olarak spazm uykuda devam eder. Aşırı duyusal uyaran ile ilişkili değildir. Nadiren çift taraflı olabilir.⁴

Botoks ile ortalama 25-35 U,^71,81 Dysport ile ortalama 47-92 U^82,83,84 enjeksiyon yapılır. Hemifasiyal spazmda BoNT-A enjeksiyonunun uzun dönem takip edildiği çalışmalardan Ababneh ve ark.’nın⁷¹ çalışmasında ilk yıl enjeksiyon sonrası ortalama etkin sürenin 14,1 haftaya, 10 yıl sonra enjeksiyonun etkin süresi 18,1 haftaya çıktığı izlenmiştir. Gill ve Kraft’ın85 çalışmasında ilk 10 enjeksiyonda etkin süre 12,4 hafta bulunmuş, sonraki 10 enjeksiyonda ortalama sürede değişiklik olmadığı ifade edilmiştir. Akdemir ve ark.⁸⁶ BoNT enjeksiyonları sonrası etkin sürenin hemifasiyal spazmda (ortalama takip 90,3 ay) değişmediğini, blefarospazm hastalarında (ortalama takip 51,8 ay) ise klinik olarak uzama (ilk 5 enjeksiyonda 16,1, son 5 enjeksiyonda 18,9 hafta) olduğunu görmüşlerdir.

Üst Kapak Retraksiyonu

Üst kapak retraksiyonunun geçici olarak düzeltilmesinde BoNT kullanılmaktadır. Botoks ile ortalama 2,5-10 U transkonjonktival yolla üst tarsal sınırın hemen üzerinden levator-Müller kas yapısına yapılan enjeksiyon ile kapak aralığında geçici düzelme izlenmiştir.^87,88,89 Salour ve ark.⁹⁰ transkütanöz yolla levator apenövrozu ve Müller kasına merkezi üst tarsal sınırdan ile 20 U enjeksiyon yapmış, bunun tek etkili ve güvenilir yöntem olduğunu saptamışlardır. Pitoz ve diplopi gelişebilecek olan minör komplikasyonlardır.

Konjenital ve Kazanılmış Entropium

BoNT enjeksiyonu ile kendi içine katlanan orbikülaris oküli kasının pretarsal ve preseptal liflerinin tonüsü azalır ve geçici düzelme sağlar. BoNT-A (Botoks) alt kapak kenarından yaklaşık 3-4 mm aşağı subkütan olarak üç noktaya beşer U enjekte edilir.⁹¹

Lakrimal Bez Hipersekresyonu

Gustatuar (tatla ilgili) lakrimasyon (timsah gözyaşı sendromu) aşırı gözyaşı salınımına neden olan otonomik sinkinezidir. Sıklıkla idiyopatik veya travmatik fasiyal felç geçiren hastalarda 7. ya da 9. kraniyal sinirlerin efferent lifleri tarafından lakrimal bezin aberan reinnervasyonu sonucunda gelişir. Olguların az bir kısmında tedavi ihtiyacı gerekir. BoNT-A enjeksiyonun bu durumda etkili olduğu gösterilmiştir.⁹² 2,5 U BoNT-A (Botoks) transkonjonktival olarak lakrimal bezin palpebral lobuna direkt olarak enjekte edilir. Etki süresi 6 ay kadar sürmektedir.^93,94

Fasiyal Paralizi

Fasiyal paralizide oküler yüzey korunmasında tarsorafi ve altın implantasyonu yerine levator palpebra süperior kasına BoNT-A injeksiyonu ile kapak pitozu sağlanarak kornea hasarları önlenebilmektedir. Naik ve ark.⁹⁵ süperior levator palpebra kası ile süperior rektus yakınlığı nedeniyle gelişebilecek hipotropya ve Bell refleksi zayıflamasını önlemek için 25 mm uzunluğundaki iğnelerin yarı uzunlukta olanlarını kullanmayı önermişlerdir. Yucel ve Arturk⁹⁶ orbita tavanı orta hattına yakın 7,5 U BoNT-A (Botoks) enjekte etmiş ve ortalama 10 hafta süren etki görmüşlerdir.

Komplikasyonları ve Yan Etkileri

Uygun şekilde kullanıldığında genellikle güvenlidir ve hastalar tarafından kolay tolere edilir. BoNT-A’nın etkisi yaklaşık 12 hafta içinde geçmeye başladığından gelişen yan etkilerin süresi sınırlıdır.⁹⁷ Bu kendi kendine geçen ve özelikle tekrar eden enjeksiyonlar sonucunda yaklaşık %3 sıklıkta görülen yan etkiler; baş ağrısı, ödem, morarma, enjeksiyona bağlı hafif ağrı ve grip benzeri semptomlardır.^98,99 Morarma, hematom gibi yan etkiler pıhtı oluşumunu engelleyen (aspirin, vitamin E, steroid olmayan antienflamatuvar ilaçlar) ajanların hasta tarafından kullanımı enjeksiyondan 2 hafta önce kesilerek en aza indirilebilir. Ayrıca enjekte edilen BoNT’nin emilimini hızlandırmak ve etraf dokulara yayılımını azaltmak için 2 saate kadar tedavi edilen alana masaj yapılmamalıdır. Hastalar bu hususta uyarılmalıdır.²⁴

Glabella çizgileri veya periorbital kırışıklıkların tedavisi sırasında blefaropitozis oluşabilir. Carruthers ve ark.’nın¹⁰⁰ serisinde sıklık %5,4 olarak belirtilmiştir. BoNT-A’nın enjeksiyon sırasında istenmeyen kaslara difüzyonunu engellemek için konsantrasyonu arttırılıp, hacminin azaltılması önerilmiştir.⁴ Pitoz sık görülebilen komplikasyonlardan biridir. Toksinin orbita septumuna difüzyonu ya da kazayla enjeksiyon ucunun bu lokalizasyona gelmesi ile gelişir. Yaklaşık %13 ortalama ile geliştiği belirtilmiştir.¹⁰¹ Görmeyi anlamlı derecede etkileyecek kadar pitoz gelişirse Müller kas fonksiyonu etkisini arttırmak için apraklonidin %0,5 oftalmik damla kullanılarak levator kas fonksiyonları geri dönene kadar fayda sağlayabilir. 1003 hastayı içeren bir meta-analiz çalışmasında en sık gelişen yan etki pitoz (%3,4) olmak üzere sırasıyla kuru göz (%2,3), baş ağrısı (%1,6) ve kaş pitozu (%0,6) olduğu izlenmiştir.¹⁰² Kapak pitozu sıklıkla glabella çizgilerine yapılan enjeksiyonlarda orbita septum invazyonu sonrası levator kasının etkilenmesi ile oluşur. Pitoz en erken 48 saat ile en geç 2 hafta arasında belirginleşir ve yaklaşık 2 ile 12 hafta arasında sürer. Kapak pitozu BoNT konsantrasyonu arttırılıp, hacmi azaltılıp, intraorbital difüzyondan kaçınmak için orbita kemik sınırından 1 cm uzağa ya da lateral kantusa lateralden 1,5 cm’den daha fazla yaklaşmadan uygulanır.¹⁰³ Diplopi sıklıkla alt oblik kas paralizisine bağlı olarak gelişebilen nadir görülen bir komplikasyondur. BoNT’nin diğer sık görülebilen yan etkileri kuru göz ve epiforadır. Göz kırpma refleksinin bozulmasına bağlı korneanın açıkta kalması (ekspojur) sonucu görmede bulanma görülebilir. Çok nadiren BoNT enjeksiyonuna bağlı akut açı kapanması glokomu^104,105, glob penetrasyonuna bağlı retina yırtılması¹⁰⁶ olguları belirtilmiştir. Bugüne kadar bildirilen yan etkiler arasında enjeksiyon sırasında ağrı, lokal ödem, eritem, ekimoz, dönüşümlü kas güçsüzlüğü, nezle benzeri tablo ve yüksek maliyet sayılabilir. 1989-2003 yılları arasında FDA’ya bildirilen BoNT enjeksiyonuna bağlı gelişen ciddi yan etkilerin hemen tamamı daha yüksek doz kullanılan tedavi amaçlı kullanımından (tedavi amaçlı/kozmetik amaçlı=33) kaynaklanmıştır. İki yüz elli üç ciddi yan etki olgusunda 28 ölüm bildirilmiştir, bu olguların hiçbiri kozmetik nedenli BoNT kullanımına bağlı değildir.¹⁰⁷

İçerdiği protein materyaline bağlı BoNT enjeksiyonuna karşı antikor cevabı gelişebilir. Günümüzde kullanılan (1998 sonrası) BoNT ajanı düşük doz protein içerdiğinden alerjik cevap düşük sıklıktadır. Tedavi amaçlı yüksek dozda BoNT kullanımına karşı alerjik cevap gelişebilir. FDA tarafından bildirilen BoNT’ye bağlı 1437 yan etkide ciddi olmayan alerjik lekeler tedavi amaçlı kullanımda 17 olguda, kozmetik amaçlı kullanımda 29 olguda ciddi alerjik lekeler ise tedavi amaçlı kullanımda 11 olguda, kozmetik amaçlı kullanımda 2 olguda izlenmiştir.¹⁰⁷ BoNT dozu azaltılıp enjeksiyonlar arası süre uzatılarak antikor oluşum riski azaltılabilir. Malpraktisle ilgili olarak; kozmetik kullanımda FDA’ya BoNT enjeksiyonunda toksinin etraf dokulara yayılımı nedeniyle bildirilmiş yan etkiler mevcuttur; ama kalıcı ciddi yan etkiler bildirilmemiştir.¹⁰⁷

Kontrendikasyonları

BoNT gebe (kategori C) ve süt veren annelerde (BoNT’nin anne sütüne geçtiği bilinmemektedir), 12 yaşın altındaki çocuklarda, içerik maddelere aşırı duyarlılığı olanlarda, koagülopatilerde ve nöromusküler hastalığı olanlarda (Myasthenia gravis, Lambert-Eaton, multipl skleroz vb.) kullanılmamalıdır.^24,108

Alkol ile deri temizliği yapılmamalıdır. Aminoglikozidler, siklosporin, D-penisilamin, kinidin, süksinil kolin, magnezyum sülfat ve linkozaminler asetil kolin salınımını azalttığı için toksinin etkisini arttırırken, aminokinolonlar hücre içine girişi engelleyerek etkiyi azaltırlar.^24,108 Bu nedenlerle uygulama öncesi hastalardan detaylı anamnez alınmalıdır.

Sonuç

Oküloplastik açıdan BoNT özellikle insan ömrünün uzadığı günümüzde göz çevresinde ve yüzde yaşlanma ifadesini gençleştirmede belirgin başarısı yanında göz kapağı ve lakrimal sistem hastalıklarındaki çeşitli kullanımı ile göz hekimine tedavide yardımcı olan kimyasal denervasyon ajanıdır. Ayrıca, şaşılık cerrahisinde özellikle çoçukluk çağı ezotropyasında ve paralitik şaşılıkların birçoğunda BoNT kasın anatomisini değiştirmeden cerrahi kadar etkin olabilen alternatif güçlü bir kimyasal ajan olarak tıpta yerini almıştır.

Etik

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: Emel Başar, Konsept: Ceyhun Arıcı, Emel Başar, Dizayn: Ceyhun Arıcı, Emel Başar, Veri Toplama veya İşleme: Ceyhun Arıcı, Emel Başar, Analiz veya Yorumlama: Ceyhun Arıcı, Emel Başar, Literatür Arama: Ceyhun Arıcı, Yazan: Ceyhun Arıcı.

Çıkar Çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.

Finansal Destek: Çalışmamız için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.