ÖZET
Amaç:
Obstrüktif uyku apne sendromu (OUAS) olan hastalarda kapak laksitesi, kirpik ptozisi gibi periorbital dokularda gelişen değişikliklerin değerlendirilmesi amaçlandı.
Gereç ve Yöntem:
Polisomnografi sonucuna göre orta veya ağır OUAS tanısı almış (Grup 1) 48 hastanın 96 gözü ve basit horlama tanısı almış (Grup 2) 22 hastanın 44 gözü çalışmaya dahil edildi. Detaylı oftalmolojik muayeneyle birlikte, hastalarda kapak laksitesinin değerlendirilmesine yönelik vertikal ve anterior distraksiyon mesafeleri, dermatoşalazis varlığı, interpalpebral mesafe, levator kas fonksiyonu ölçüldü. Kirpik ptozisi varlığı ve eğer var ise derecesi kaydedildi.
Bulgular:
Hastaların ortalama yaşı Grup 1 ve 2’de sırasıyla 49,9±11,4 (aralık: 26-67) ve 50,6±8,9 (aralık: 27-69) idi (p=0,557). Vertikal ve anterior distraksiyon mesafeleri, Grup 1’de sırasıyla 13,3±4,1 yıl (aralık: 6-27) mm ve 7,4±2,1 yıl (aralık: 3-13,5) mm olup Grup 2’ye kıyasla anlamlı olarak daha yüksek saptandı (p<0,05). Dermatoşalazis ve kirpik ptozisi Grup 1’de (sırasıyla; %52,1 ve %81,3) anlamlı şekilde daha sık idi. OUAS’li hastalarda kirpik ptozisi derecesinin daha yüksek olduğu belirlendi (p<0,05). Gruplar arasında interpalpebral mesafe ve levator kas fonksiyonu açısından anlamlı fark bulunmadı.
Sonuç:
OUAS’li hastalarda, kapak laksitesinin daha fazla, kirpik ptozisi varlığının da anlamlı olarak daha sık ve şiddetli olduğu ortaya konmuştur.
Giriş
Obstrüktif uyku apne sendromu (OUAS), en az 10 saniye süren, tekrarlayıcı apne-hipopne (AH) atakları ve azalmış oksijen satürasyonu ile karakterize bir uyku bozukluğudur.1 OUAS prevalansı semptomatik olgular için %2-4 iken, popülasyonun büyük bir kısmında tanı almamış OUAS olabileceği tahmin edilmektedir.2,3 Uyku polikliniklerine yönlendirilen hastalar arasında ise prevalans %21-90’lara ulaşmaktadır.4 Son yıllarda obezitenin de artmasıyla OUAS prevalansı hızla artmaktadır.5 Toplum ve sağlık çalışanlarındaki artan farkındalıkla birlikte, daha çok sayıda kişi horlama, tanıklı apne ve gündüz aşırı uykulu olma hali gibi tipik semptomlarla uyku kliniklerine başvurmaktadır. Ancak yine de hastalık halen kolaylıkla gözden kaçabilmektedir.6
Patofizyolojik değişiklikler incelendiğinde, intermitan hipoksi, siklik desatürasyonlar ve katekolaminlerdeki artış uyku-uyanıklık döngüsünü etkilemektedir.7 Bununla birlikte ortaya çıkan sistemik hipertansiyon, ateroskleroz, endotel disfonksiyonu, insülin direnci ve otonomik disfonksiyon gibi değişiklikler ise koroner kalp hastalığı, inme, konjestif kalp yetmezliği gibi komorbiditelerle ve hatta ölümle sonuçlanabilmektedir.8,9 Bu mekanizmalar üzerinden OUAS’nin okülovasküler sağlığı etkileyerek oküler bozukluklara da yol açabilme veya kötüleştirebilme olasılıkları ise halen merak konusu olup araştırılmaya devam edilmektedir.10 Literatürde şu ana kadar OUAS’nin gevşek göz kapağı sendromu (GGS)11,12, glokom13, iskemik optik nöropati14, papilödem15, noktürnal lagoftalmus16, santral seröz koryoretinopati17 ve retinal ven oklüzyonu18 ile ilişkisi bildirilmiştir.
Bu çalışmada, OUAS tanısı alan hastalarda kapak laksitesi, kirpik ptozisi gibi periorbital dokularda gelişen değişikliklerin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem
Tek merkezli, prospektif, kesitsel olarak tasarlanan bu çalışma, Mart 2016 ile Mayıs 2017 tarihleri arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi (EÜTF) Göz Hastalıkları Anabilim Dalı’nda yürütülmüştür. Çalışmaya EÜTF Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı Uyku Laboratuarı’nda yapılan polisomnografi (PSG) ile değerlendirme sonucunda, AH indeksi (AHİ) skoruna göre ilk defa OUAS tanısı alan 48 hasta ve basit horlama tanısı konulan 22 hasta olmak üzere toplam 70 hasta dahil edilmiştir. Hastalar, AHİ skoru ≥15 olanlar orta veya ağır OUAS (Grup 1=48 hasta; 39 erkek, 9 kadın) ile AHİ <5 olanlar basit horlama (Grup 2=22 hasta, 12 erkek, 10 kadın) olarak gruplandırılmıştır.
Daha önce nazal sürekli pozitif basınçlı havayolu tedavisi almış veya halen almakta olan hastalar, geçirilmiş intraoküler veya ekstraoküler cerrahi öyküsü olanlar, oküler travma veya kimyasal yaralanma geçirenler, refraksiyon kusuru dışında bilinen glokom, kuru göz sendromu, tiroid oftalmopati gibi herhangi bir göz hastalığı bulunan ve/veya bu nedenle tedavi alanlar, kontakt lens, krobik steroid ve sigara kullanım öyküsü olanlar, sistemik değerlendirmede diabetes mellitus, tiroid fonksiyon bozukluğu bulunanlar çalışmaya dahil edilmemiştir.
Çalışma öncesinde EÜTF Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan (16.02.2016 tarihli 16-1/6 karar numaralı) onay alınmıştır. Çalışma süresince Helsinki Bildirgesi ilkelerine uyulmuş olup hastalar, çalışma kapsamı ve yapılacak değerlendirmelerle ilgili bilgilendirilmiştir.
PSG ile inceleme sonrasında yönlendirilen tüm hastalar detaylı oftalmolojik muayene (en iyi düzeltilmiş görme keskinliği, göz içi basıncı ölçümü, ön segment bakısı, göz dibi bakısı ve cup/disk oranının değerlendirilmesi) ile birlikte, interpalpebral aralık, elevator fonksiyonu, kapak laksitesinin araştırılmasına yönelik üst göz kapağı vertikal distraksiyon mesafesi19, üst göz kapağı anterior distraksiyon mesafesi20, kirpik ptozisi varlığı ve derecesi21, kirpik dizilimindeki paralellikte bozulma varlığı, GGS varlığı11,12, dermatoşalazis varlığı açısından değerlendirilmiştir. Çalışma için hastalara ait PSG sonuçları oftalmolojik muayeneden sorumlu (IK) araştırıcıya kör olacak şekilde iletilmiştir.
İnterpalpebral aralık, primer bakış pozisyonunda iken alt ve üst kapak kenarları arasındaki maksimum mesafe olarak belirlenirken, levator fonksiyonu frontalis kasının kaş üzerine bastırılarak çalışmasının engellenmesini takiben göz kapağı üst kapak kenarının aşağı bakıştan yukarı bakışa olan hareket mesafesi olarak ölçülmüştür. Bununla birlikte oftalmolojik muayene sırasında manuel traksiyon ile üst göz kapağı pretarsal deriden tutulup vertikal güç uygulanarak kolay kapak çevrilmesi değerlendirilmiş olup her iki göz üst göz kapağı vertikal distraksiyon mesafesi ise üst kapağa manuel vertikal traksiyon uygulanması sonrasında üst kapak palpebral rimi ile pupil santrali arasındaki uzaklık olarak kaydedilmiştir.19 Her iki göz üst göz kapağı anterior distraksiyon mesafesi, palpebral rimi referans (0 mm) noktası kabul edilerek göz kapağı elle kirpiklerden tutularak horizontal planda öne kuvvet uygulanıp çekildiğinde, distrakte kapak serbest kenarının horizontal iz düşümünün palpebral rime olan uzaklığından, primer pozisyonda göz kapakları açıkken kapak kenarı horizontal izdüşümünün palpebral rime uzaklığının çıkarılması ile belirlenmiştir. Üst kapak kirpiklerde klinik olarak ptozis varlığı 0-3 arasında derecelendirilmiştir.21 Dermatoşalazis, periorbital yağ doku prolapsusunun eşlik edebildiği, özellikle üst kapakta izlenen fazlalık deri katlantısının varlığı şeklinde değerlendirilmiştir.
İstatistiksel Analiz
Analizler SPSS (Statistical Package for Social Science, Worldwide Heaquarters SPSS Inc.) 18.0 paket programı ile gerçekleştirilmiştir. Normal dağılıma uyan verilerde gruplar arası karşılaştırmada Kruskal-Wallis testi, normal dağılıma uymayan verilerde gruplar arası karşılaştırmada Mann-Whitney U testi kullanılmıştır. Kategorik verilerin karşılaştırılmasında ise ki-kare testi ve Fisher’s exact testi kullanılmıştır. P değerinin <0,05 olması istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir.
Bulgular
Hastaların ortalama yaşı Grup 1 ve 2’de sırasıyla 49,9±11,4 yıl (aralık: 26-67) ve 50,6±8,9 yıl (aralık: 27-69) iken (p=0,557), cinsiyet açısından Grup 1’de istatistiksel olarak anlamlı şekilde erkek dominansı izlenmiş olup vücut kitle indeksi de (VKİ) Grup 2’ye kıyasla anlamlı olarak yüksek saptanmıştır (Tablo 1).
Hastaların üst göz kapağı vertikal ve anterior distraksiyon mesafeleri, Grup 1’de sırasıyla 13,3±4,1 (6-27) mm ve 7,4±2,1 (aralık: 3-13,5) mm olup Grup 2’ye kıyasla anlamlı olarak daha yüksek saptanmıştır (p<0,05). Gruplar arasında interpalpebral mesafe ve levator kas fonksiyonu açısından anlamlı fark bulunmamıştır (p>0,05) (Tablo 2).
Hastalar dermatoşalazis, kirpik ptozisi gibi periorbital değişiklikler açısından karşılaştırıldığında ise dermatoşalazis ve kirpik ptozisi varlığı Grup 1’de anlamlı olarak daha sık bulunmuştur (sırasıyla; Grup 1’de %52,1, %81,3; Grup 2’de %27,3, %22,7, p<0,05). OUAS’li hastalarda kirpik ptozisi derecesinin de daha yüksek olduğu görülmüştür (p<0,05)
(Tablo 3).
GGS prevalansı, tüm OUAS’li hastalar içerisinde %16,6 olarak hesaplanmıştır. GGS’li hastaların (n=8) tümü ağır OUAS tanısı almıştır. GGS saptanan ve GGS bulunmayan hastalar arasındaki demografik ve klinik özelliklerin karşılaştırılması Tablo 4’te verilmiştir.
Tartışma
OUAS, tekrarlayıcı üst solunum yolu obstrüksiyonları ve azalmış oksijen satürasyonu ile karakterize bir uyku bozukluğudur.1 Toplum içerisindeki prevalansı orta ve ağır OUAS için %2-6, hafif OUAS için %14 civarında belirtilmektedir. Uyku polikliniklerine refere edilen hastalar arasında ise prevalans %21-90’lara ulaşmaktadır.4 OUAS, gürültülü horlama, gün içi aşırı uyku hali, apne atakları gibi semptomların yanı sıra, ciddi morbidite ve mortalite nedeni olan hayatı tehdit edici hastalıkların (koroner arter hastalığı, serebrovasküler olay, atriyal fibrilasyon, hipertansiyon, nörokognitif bozukluklar, endokrin ve metabolik hastalıklar gibi) şiddet ve riskini artırması nedeniyle de klinik olarak önemlidir.9
OUAS’nin en yaygın bilinen oküler birlikteliği GGS olup, GGS’nin de en sık ilişkili olduğu sistemik hastalık OUAS olarak belirtilmektedir.16 GGS ile OUAS arasındaki ilişki ilk olarak Woog ve ark.11 tarafından ortaya konmuştur. GGS, kolayca çevrilebilen gevşek göz kapakları ve papiller konjonktivitle karakterizedir.12 Şu ana kadar yapılan çalışmalarda GGS prevalansı %2-32 arasında değişkenlik göstermiştir.22,26 Bunun nedeni, GGS tanısı için standardize tanı kriterlerinin bulunmaması ve subjektif tanı yöntemlerinin kullanılması olarak düşünülebilir.22,23,24,25,26 Yüksek GGS oranlarının ortaya konulduğu çalışmalarda, genellikle sadece üst kapak laksitesi göz önünde bulundurulmuş olup GGS tanısı ile ilişkili diğer bulguların varlığı ön planda değerlendirilmemiştir.19,23 Diğer yandan hem GGS, hem de OUAS birbirlerinden bağımsız olarak obezite ve erkek cinsiyetle ilişkili oldukları için OUAS’nin, GGS ile direkt ilişkili olduğunu söylemek güçtür.27 Beis ve ark.28 GGS’nin OUAS ile ilişkili olduğunu ancak obezite ile ilişkili olmadığını göstermişlerdir. Ezra ve ark.’nın29 geniş kesitsel serilerinde ise GGS’nin OUAS ve keratokonusla güçlü ilişkisi olduğu belirtilmiştir. Wang ve ark.’nın30 yaptıkları meta-analizde, OUAS’de GGS prevalansının daha yüksek olduğu ve insidansın OUAS derecesi arttıkça arttığı öne sürülmüştür. Çalışmamızda, GGS prevalansı tüm OUAS’li hastalar içerisinde %16,6 olarak bulunmuştur. Saptanan GGS prevalansı literatürle uyumlu olup GGS’li hastaların (n=8) tümü ağır OUAS tanısı almıştır.
Literatürde göz kapağı laksitesinin değerlendirilmesine yönelik çeşitli kalitatif ve kantitatif yöntemler bildirilmiştir. Liu ve ark.31 GGS şiddetini evre =0 (GGS yok, tarsal konjonktiva görünür değil), evre =1 (üst tarsal konjonktivanın <1/3 görünür), evre =2 (üst tarsal konjonktivanın 1/3-1/2 görünür), evre =3 (üst tarsal konjonktivanın >1/2 görünür) olarak derecelendirmişlerdir. McNab22, GGS’li hastalarda gevşek üst göz kapağının manuel olarak vertikal yer değiştirme uzaklığını ölçmüş ve “vertikal üst göz kapağı çekme” olarak tanımlamıştır. Robert ve ark.19 ise göz kapağının manuel vertikal traksiyonu sonrasında palpebral rim ile pupil arasında maksimum uzaklığı ölçerek “vertikal hiperlaksisite” olarak belirtmişlerdir. Karger ve ark.24 geliştirdikleri gerinim ölçüm aleti ile üst göz kapağının vertikal yer değiştirmesi için gerekli olan gücü hesaplamışlardır. Mojon ve ark.23 ise göz kapağı yer değiştirmesini, OUAS’li hastalarda Liu ve Staisor’un tanımladıkları alt göz kapağı laksitesinin incelemesinden yola çıkarak değerlendirmişlerdir. Iyengar ve ark.20 5 yıldan uzun süre takip ettikleri bir gözde semptomatik, diğerinde asemptomatik seyreden GGS’li hastaların her iki üst göz kapağının anteriora yer değiştirmesini ölçmüşlerdir. Ölçüm, elle kirpiklerden tutularak horizontal planda öne kuvvet uygulayıp çekerek distrakte kapaktan korneanın apeksine olan uzaklık şeklinde değerlendirilmiştir. Semptomatik göz kapaklarındaki anterior distraksiyon mesafesi 17,09 (14-20) mm, asemptomatik göz kapaklarındaki anterior distraksiyon mesafesi ise 11,72 (10-15) mm olarak hesaplanmıştır. Her iki göz kapağı arasındaki fark ortalama 5,6 mm olup istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,02, t-testi). Çalışmamızda anterior distraksiyon mesafesi, Iyengar ve Khan20 ölçüm tekniklerinde glob büyüklüğünden kaynaklanabilecek hatalar olabileceğinden yola çıkarak, palpebral rimi referans (0 mm) noktası kabul edilerek, göz kapağı elle kirpiklerden tutularak horizontal planda öne kuvvet uygulayıp çekildiğinde, distrakte kapak serbest kenarının horizontal iz düşümünün palpebral rime olan uzaklığından, primer pozisyonda göz kapakları açıkken kapak kenarı horizontal izdüşümünün palpebral rime uzaklığının çıkarılması ile elde edilmiştir. Vertikal distraksiyon mesafesi ise Robert ve ark.’nın19 tanımladıkları yöntem ile belirlenmiştir. Buna göre, OUAS’li hastalarda hem anterior, hem de vertikal kapak distraksiyon mesafeleri Grup 2’ye kıyasla anlamlı şekilde daha yüksek saptanmıştır. Sadece OUAS’li hastalar değerlendirildiğinde, GGS’li hastaların ölçümleri GGS bulunmayan OUAS’li hastalara göre daha yüksek bulunmuştur. Bu da OUAS’de belirli bir kapak laksitesinin görüldüğünü desteklerken, GGS varlığında bu durumun daha da ileri derecede olduğunu düşündürmektedir. Bununla birlikte, gevşek göz kapağı tarsal dokudaki azalmış elastin miktarı ile ilişkili görülürken uvulofaringoplasti yapılan OUAS’li hastalara ait uvula dokularının patolojik incelemesinde ise elastik liflerde kayıp ve elastin dezorganizasyonu saptanmıştır.32,33 Bulgularımız, GGS ile OUAS arasındaki ilişkiyi ortaya koyan bu elastik doku teorisiyle de paralellik göstermektedir. Diğer yandan Fox ve ark.34 PSG ile incelenen hastaların yatak başında yapılan oftalmolojik muayenelerinde kapak laksitelerini kantitatif olarak değerlendirmiş olup bu belirteçlerin (üst kapak vertikal traksiyonu, horizontal kapak distraksiyonu, kirpik ptozisi) OUAS varlığı ve şiddeti ile ilişkili olmadıklarını bildirmişlerdir. Ancak çalışmadaki istatistiksel analizler verilerin 0-4 arasında derecelendirilmesi sonrasında elde edilen ortalama değerler üzerinden yapılmış olup aslında anlamlı bulunmasa da OUAS şiddeti arttıkça laksite ölçümleri artma eğilimi göstermiştir.
Langford ve Linberg35 kirpik ptozisi ve kirpiklerdeki paralelliğin bozulmasının GGS’nin yeni bir bulgusu olabileceğini öne sürmüşlerdir. Kirpik ptozisinin nedeni de kirpikler çevresindeki elastik dokudaki kayıpla açıklanmıştır. Bizim çalışmamızda, OUAS’li hastalarda Grup 2 ile karşılaştırıldığında kirpik ptozisi varlığının anlamlı şekilde daha yüksek olduğu görülmüştür. Kirpik ptozisinin derecesi de OUAS’lilerde anlamlı olarak daha yüksek saptanmıştır. Sadece OUAS’li hastalar ele alındığında, GGS’li hastalar ile GGS bulunmayanlarla kıyaslandığında kirpik ptozisi sıklığı ve derecesinin daha da yüksek olduğu belirlenmiştir. Ayrıca GGS’li hastaların tümünde kirpik ptozisinin yanısıra, GGS’li olmayanlardan farklı olarak, kirpiklerdeki paralelliğin de anlamlı şekilde bozulduğu gözlenmiştir. Bu da kirpik ptozisinin varlığına ek olarak, kirpik ptozisi derecesinin ve eşlik eden kirpiklerdeki paralelliğin bozulmasının GGS tanısı için daha spesifik olabileceği şeklinde yorumlanabilir. Diğer yandan, Malik ve ark.21 kirpik ptozisinin konjenital ve akkiz blefaroptozise de önemli oranlarda eşlik ettiğini bildirmişlerdir. Derecelendirildiğinde, evre 2 ve üzerinde kirpik ptozisinin akkiz blefaroptozisli olgularda %28,9, kontrol grubunda %6,7 oranında görüldüğü; evre 1 ve üzerinde kirpik ptozisinin ise sırasıyla %83,5 ve %33,3 oranlarında görüldüğü belirtilmiştir. Bizim çalışmamızda da evre 2 ve üzerinde kirpik ptozisi, OUAS’lilerde %29,2 oranında belirlenirken, Grup 2’de hiç görülmemiştir. Sadece OUAS’li hastalar değerlendirildiğinde ise, GGS’lilerde bu oran %62,5 olarak belirlenirken GGS bulunmayan hastalarda %12,5 olarak hesaplanmıştır. GGS bulunmayan hastaların %39,3’inde ise evre 1 kirpik ptozisi saptanmış olup, bu hastalarda dermatoşalazis de izlenmiştir. Dolayısıyla GGS’li olmayan OUAS’li hastalardaki özellikle düşük derecede izlenen kirpik ptozisinin, eşlik eden dermatoşalazisle de ilişkili görülen bağ doku gevşekliğinden/periorbital dokulardaki elastikiyet artışından kaynaklandığı düşünülebilir.
Çalışmamıza dahil edilen hastaların altın standart yöntem olan PSG ile değerlendirme sonucuna göre OUAS ve basit horlama tanısı almış olmaları, kapak laksitesinin kantitatif ölçümlerle belirlenmiş ve kirpik ptozisinin ise objektif olarak derecelendirilmiş olması çalışmanın güçlü yanlarını oluşturmaktadır.
Çalışmanın Kısıtlılıkları
Çalışmamızın kısıtlılığı, kesitsel olması ve az hasta sayısı içermesinden kaynaklanmaktadır. Orta veya ağır OUAS grubu için diabetes mellitus gibi sistemik hastalığı bulunan hastaların dışlanması, diğer sistemik hastalıklarla ilişkili olabilecek patolojik süreçlerin sonuçları etkilemesini önlemiştir. Ancak diğer yandan, OUAS için çalışmaya sadece henüz sistemik etkileri ortaya çıkmamış olan başlangıç aşamasındaki hastaların dahil edilmiş olması dolayısıyla, değerlendirilen bulgular beklenenden daha hafif olarak saptanmış olabilir. Ayrıca OUAS grubunda erkek dominansı ve anlamlı olarak daha yüksek VKİ değerlerinin izlenmesinin de sonuçlar üzerinde yanlılık oluşturduğu düşünülebilir. Gelecekte daha geniş hasta serilerinde yapılacak benzer objektif değerlendirmelerle ve etkisi olduğu düşünülen faktörlerin regresyon analizleriyle dışlanması ile daha doğru sonuçlara ulaşılması mümkün olabilecektir.
Sonuç
Sonuç olarak, bu çalışma ile OUAS’li hastalarda, kapak laksitesinin daha fazla, kirpik ptozisi varlığının da anlamlı olarak daha sık ve şiddetli olduğu ortaya konulmuştur. Oftalmoloji pratiğinde gevşek göz kapağı ve özellikle de kirpik ptozisi ile karşılaşılan hastalarda, OUAS tanısına yönelik tipik semptomların sorgulanması ve semptomların mevcut olduğu hastaların uyku polikliniklerine yönlendirilmesi hastalığa ait morbidite ve mortalitenin iyileştirilmesi açısından faydalı görünmektedir.
Etik
Etik Kurul Onayı: Çalışma öncesinde EÜTF Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan (16.02.2016 tarihli 16-1/6 karar numaralı) onay alınmıştır.
Hasta Onayı: Çalışma süresince Helsinki Bildirgesi ilkelerine uyulmuş olup hastalar, çalışma kapsamı ve yapılacak değerlendirmelerle ilgili bilgilendirilmiştir.
Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.
Yazarlık Katkıları
Cerrahi ve Medikal Uygulama: I.K., A.Y., M.P., Ö.K.B., M.S.T., Konsept: A.Y., M.P., Ö.K.B., M.S.T., Dizayn: A.Y., M.P., Ö.K.B., M.S.T., Veri Toplama veya İşleme: I.K., Analiz veya Yorumlama: I.K., A.Y., M.P., Ö.K.B., M.S.T., Literatür Arama: I.K., M.P., A.Y., Yazan: I.K.
Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.
Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.