Öz
Amaç
Yasunari nodülleri nörofibromatozis tip 1 (NF-1) tanılı hastalarda görülen sınırları göreceli düzensiz kubbe, plakoid veya yama şeklinde olan koroidal lezyonlardır. Bu çalışmada Yasunari nodüllerinin multimodal görüntüleme özellikleri ve NF-1 tanısındaki önemi irdelenmiştir.
Gereç ve Yöntem
Ocak 2022 ve Aralık 2023 tarihleri arasında Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göz Hastalıkları Anabilim Dalı’nda muayene edilen NF-1 tanılı hastaların tıbbi kayıtları ve kaydedilmiş optik koherens tomografi (OKT), artırılmış derinlik görüntüleme OKT, kızılötesi reflektans (KR) görüntüleme, OKT anjiyografi ve renkli fundus görüntüleri retrospektif olarak incelenerek Yasunari nodülleri varlığı kaydedilmiştir.
Bulgular
Çalışmaya toplam 27 hastanın 54 gözü dahil edilmiştir. KR görüntülemede 52 gözde (%96,3) en az bir adet koroid nodülü saptanmıştır. Yeterli kalitede OKT anjiyografi görüntüleri mevcut olan 43 gözden (%79,6) 31’inde (%72,1) koroid nodülleri, koryokapillaris kesitinde akım defekti gösteren alanlar olarak izlenmiştir. İncelemeye dahil edilen 54 gözden 2’sinde (%3,7) Lisch nodülleri izlenirken koroid nodülleri izlenmemiştir. On altı gözde (%29,6) ise koroid nodüllerinin varlığına rağmen Lisch nodülleri saptanmamıştır. Geriye kalan 36 gözde (%66,7) ise hem Lisch nodüllerinin, hem de koroid nodüllerinin varlığı saptanmıştır.
Sonuç
Yasunari nodülleri NF-1 olgularında sık izlenmekte ve multimodal görüntüleme teknikleriyle ve özellikle KR görüntüleme ile kolaylıkla saptanabilmektedir. Lisch nodüllerinin ortaya çıkmasından önce koroid nodüllerinin görülebilmesi, Yasunari nodüllerinin NF-1 tanısındaki önemini göstermektedir.
Giriş
Nörofibromatozis tip 1 (NF-1), 17p11.2 kromozomu üzerinde bulunan nörofibromin geninde meydana gelen delesyon veya mutasyonlara bağlı olarak ortaya çıkan, otozomal dominant geçişli bir hastalıktır.1 İnsidansı yaklaşık olarak 1/3000, prevalansı ise 1/4000 ile 1/5000 arasında bildirilmektedir.2 Vücudun çeşitli bölgelerinde gelişebilen sinir tümörleri, deride pigmentasyon değişiklikleri (sütlü kahve lekeleri, koltuk altında veya kasıkta çillenme), vasküler anomaliler, kemik lezyonları (psödoartroz, sfenoid kanat hipoplazisi) gibi çeşitli bulgularla karakterize olan NF-1’de göz tutulumu da sık görülmektedir.3, 4, 5
Ulusal Sağlık Enstitüsü tarafından belirlenen NF-1 tanı kriterleri arasında oftalmolojik bulgular olarak iriste iki veya daha fazla sayıda Lisch nodülü varlığı ve optik sinir gliomu yer almaktadır.6 2021 yılında Legius ve ark.7 tarafından, optik koherens tomografi (OKT) veya kızılötesi reflektans (KR) görüntülemede “parlak, yama şeklinde nodüller” olarak tanımlanan en az iki adet koroidal anomali varlığının da NF-1 için bir tanı kriteri olarak kullanılması önerilmiştir. Koroid düzeyindeki bu lezyonlar, hamartomatöz nodüller olup “Yasunari nodülleri” olarak da tanımlanmaktadır.8 NF-1 olgularında görülme sıklığı %28 ile %100 arasında değişen oranlarda bildirilmektedir.8, 9, 10, 11
Bu çalışmada, NF-1 hastalarında koroid nodüllerinin görülme sıklığının, multimodal görüntüleme özelliklerinin ve NF-1 tanısındaki yerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem
Bu retrospektif çalışma Helsinki Bildirgesi ilkeleri çerçevesinde gerçekleştirildi ve Dokuz Eylül Üniversitesi Etik Kurul tarafından onaylandı (onay numarası: 2023/10-01, tarih: 29.03.2023). Ocak 2022 ve Aralık 2023 tarihleri arasında Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göz Hastalıkları Anabilim Dalı’nda muayene edilen, Ulusal Sağlık Enstitüsü tarafından belirlenen NF-1 tanı kriterlerinden6 en az iki tanesine sahip olan hastaların tıbbi kayıtları ve kaydedilmiş OKT, artırılmış derinlik görüntüleme OKT (ADG-OKT), KR, OKT anjiyografi (OKT-A) ve renkli fundus görüntüleri retrospektif olarak incelendi. Arka segment görüntülemesini engelleyebilecek optik ortam opasitesi olan, NF-1 dışında ek sistemik veya oküler hastalığı olan, sistemik ilaç kullanımı öyküsü olan hastalar çalışma dışı bırakıldı.
Çalışmaya dahil edilen tüm hastalara ön ve arka segment değerlendirmesini içeren kapsamlı oftalmolojik muayene yapıldı. Spektral-domain OKT görüntüleri (fovea merkezli, 7 mm’lik, ART: 9 olacak şekilde, 30 derece lens ile radyal B-tarama kesitleri), ADG-OKT görüntüleri (foveadan geçen 9 mm’lik horizontal kesitler) ve KR görüntüleri (fovea merkezli 55 derecelik alan) Heidelberg Spectralis (Heidelberg Mühendislik, Heidelberg, Almanya) cihazı kullanılarak standart bir protokol ile elde edildi. Fovea ve/veya optik disk merkezli 12x12 mm’lik alanı içeren OKT-A görüntüleri DRI OCT Triton (TOPCON, Tokyo, Japonya) cihazı ile; optik disk ve makülayı içerecek şekilde çekilen santral 45 derecelik renkli fundus görüntüleri ise VISUCAM 500 (Carl Zeiss Meditec, Jena, Almanya) veya DRI OCT Triton cihazı kullanılarak elde edildi. Her hasta için yaş, cinsiyet, deride sütlü kahve lekelerinin varlığı ve kraniyal manyetik rezonans görüntüleme (MRG) bulguları; her göz için santral maküla kalınlığı (SMK) ve Lisch nodülü, göz kapağında pleksiform nörofibrom, optik gliom ve Yasunari nodüllerinin varlığı; foveadan geçen ADG-OKT görüntüleri mevcut olan gözler için subfoveal koroid kalınlığı (SFKK) kaydedildi.
SMK, foveadan geçen OKT görüntülerinde internal limitan membran ile Bruch’ membranı arasındaki en kısa vertikal mesafenin; SFKK ise foveadan geçen ADG-OKT görüntülerinde retina pigment epitelinin (RPE) hiperreflektif dış kenarı ile koroid-sklera birleşim hattı arasındaki en kısa vertikal mesafenin cihaz yazılımı kullanılarak manuel olarak ölçülmesiyle belirlendi.
Optik gliom varlığı, kontrastlı orbita MRG’ler incelenerek değerlendirildi.
Lisch nodülleri; yarıklı lamba muayenesinde iris yüzeyi üzerinde 1-2 mm çapında sarımsı kahverengi kubbe şeklinde solid hamartomatöz lezyonlar olarak tanımlandı.10
Koroid nodülleri, KR görüntülemede sınırları nispeten düzensiz; kubbe, plakoid veya yama şeklinde; yüksek yansıtıcılık özelliği gösteren koroidal lezyonlar olarak tanımlandı.8 Bu nodüllerin varlığı ayrıca, kaydedilmiş görüntüleri olan hastalar için, görüntülerinin kalitesi ≥18 olan OKT ve görüntü kalitesi ≥40 olan OKT-A görüntülerinde de değerlendirildi.
Çalışmanın retrospektif olması, kullanılan verilerin ve görüntülerin hastaların kimliği hakkında bilgi vermemesi nedeniyle bilgilendirilmiş onam alınmadı.
İstatistiksel Analiz
İstatistiksel analizler SPSS İstatistik Programı’nın (IBM, Armonk, New York, ABD) 28. versiyonu kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Verileri özetlemek için tanımlayıcı istatistikler kullanılmış, kategorik değişkenler sayı ve yüzde olarak sunulmuş, nicel değişkenler ise ortalama ± standart sapma olarak verilmiştir.
Bulgular
Çalışmaya toplam 27 hastanın 54 gözü dahil edildi. Çalışma grubunun tanımlayıcı istatistikleri Tablo 1’de; detaylı demografik ve klinik karakteristikleri Tablo 2’de verilmiştir.
Hastaların 14’ü (%51,9) erkek, 13’ü (%48,1) kadındı. Hastaların ortalama yaşı 22,33±14,62 yıl (aralık, 8-57 yıl) idi. Tüm hastalarda (%100) en az 6 adet sütlü kahve lekesi mevcuttu.
Elli dört gözden 40’ında (%74,1) yarıklı lamba muayenesinde Lisch nodülü izledi. Bir gözde (%1,9) üst göz kapağında nörofibrom varlığı kaydedildi (olgu 12, sol göz).
Kontrastlı kraniyal MRG, 23 hastada (%85,2) çekilmişti. On iki hastada (%52,2) hamartom; 2’şer hastada (%8,7) non-spesifik hiperintens odaklar, venöz anomali, ventrikül dilatasyonu; 1’er hastada (%4,3) internal karotid arterde incelme, ensefalomalazi, sfenoid kemik displazisi, pleksiform nörofibrom, glial tümör, Chiari tip I malformasyonu, ponsta ekspansil lezyon ve araknoid kist izlenirken; 3 hastada (%12,9) herhangi bir patolojik bulguya rastlanmadı.
Kontrastlı orbita MRG 14 hastada (%51,8) çekilmişti ve bu hastalardan 8’inde (%57,1) unilateral, 1 hastada (%7,1) bilateral olmak üzere toplam dokuz hastada (%33,3) optik gliom mevcuttu.
Tüm gözler için ortalama SMK 244,31±25,17 µm (aralık, 181-380 µm) iken, foveadan geçen ADG-OKT görüntüleri mevcut olan 47 göz için ortalama SFKK 320,49±63,63 µm (aralık, 139-469 µm) idi.
KR görüntülemede 52 gözde (%96,3) en az bir adet koroid nodülü mevcuttu. On bir yaşında bir pediatrik olguda (%3,7) bilateral Lisch nodülü mevcut iken, koroid nodülü her iki gözde de izlenmedi (olgu 11). Kırk üç göz (%79,6) için, yeterli kalitede OKT-A görüntüleri mevcuttu. Bu gözlerin 31’inde (%72,1) koroid nodülleri, koryokapillaris kesitinde düşük yansıtıcılık gösteren alanlar olarak izlenmekteydi.
İncelemeye dahil edilen 54 gözden 2’sinde (%3,7) Lisch nodülleri izlenirken koroid nodülleri izlenmedi. On altı gözde (%29,6) ise koroid nodüllerinin varlığına rağmen Lisch nodülleri bulunmamaktaydı. Geriye kalan 36 gözde (%66,7) ise hem Lisch nodüllerinin, hem de koroid nodüllerinin varlığı saptandı.
Olgu 2’nin multimodal görüntülemeleri Şekil 1 ve Şekil 2’de, olgu 18’in multimodal görüntülemeleri Şekil 3 ve Şekil 4’te örnek olarak verilmiştir.
Tartışma
Histopatolojik çalışmalar, NF-1 olgularında izlenen koroid nodüllerinin hamartomatöz karakterde olduğu; aksonların çevresinde halka şeklinde bir formasyon oluşturacak şekilde prolifere olan Schwann hücrelerinden oluşan, nöral krest kökenli melanosit ve ganglion hücrelerini de içerebilen ovoid cisimlerden meydana geldiğini ortaya çıkarmıştır.1, 12, 13 Bu nodüllerin, koroidal kan akımını etkileyerek, koryokapillariste kompresyon ve incelmeye yol açarak koroidal ve retinal incelme ile ilişkili olduğu bildirilmiştir.14, 15 Ayrıca bu lezyonlar, kutanöz nörofibromlarla ve iriste izlenen Lisch nodülleri ile yapısal benzerlik göstermektedir.16
KR görüntüleme, kullandığı yüksek dalga boyuna sahip ışığın katkısıyla, RPE dış kısmında kalan oküler yapıları değerlendirmek için uygun bir görüntüleme yöntemi olup, koroid düzeyindeki değişiklilerin saptanmasında faydalıdır.15 NF-1 olgularındaki koroid nodülleri, fundoskopik muayenede, fundus otofloresan görüntülemede ve floresein anjioyografide herhangi bir bulgu vermese de, KR görüntülemede parlak, yama şeklinde alanlar olarak; indosiyanin yeşili anjiyografinin erken fazlarında ise hiposiyanesan, yama şeklinde alanlar olarak kendini göstermektedir.8, 13 Ayrıca, KR görüntülemelerde izlenen parlak, yama şeklindeki alanların OKT-A’nın derin koroid segmentinde yüksek akımlı alanlar olarak izlendiği bildirilmiştir.17 Bizim çalışmamızda ise yeterli kalitede OKT-A görüntüleri olan 43 gözden 31’inde (%72,1) koroid nodülleri, koryokapillaris kesitinde akım defekti gösteren alanlar olarak izlenmekteydi. Bu nodüllerin genellikle fundoskopik muayenede izlenemediği kabul edilse de literatürde pigmentasyon derecelerinin değişkenlik gösterebileceği, buna bağlı olarak olguların bir kısmında fundusta hiperpigmente alanlar olarak saptanabileceği de belirtilmiştir.11, 13
Literatürde NF-1 olgularındaki koroid nodüllerini KR görüntüleme yardımıyla inceleyen çalışmalar Tablo 3’te özetlenmiştir.8, 11, 13, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32
NF-1 olgularında %100’e varan oranlarda saptanabilen koroid anormalliklerinin, klasik olarak hastalığın en sık izlenen bulguları olarak kabul edilebilen sütlü kahve lekelerinden (%98) ve Lisch nodüllerinden (%41-68) çok daha sık olduğu ve aslında NF-1’in en sık bulgusu olabileceğini bildiren yayınlar mevcuttur.13, 33 Deri bulgularına ve Lisch nodüllerine benzer şekilde ilerleyen yaş ile birlikte daha sık izlenen koroid bulguları; Lisch nodüllerine göre daha erken yaşta ortaya çıkmaktadır. Pediatrik olgularda koroid bulgularının ve Lisch nodüllerinin sıklığı sırasıyla %64-95 ve %41-52 olarak bildirilmiştir.19, 28 Ayrıca, NF-1 olgularının %14-37’sinde koroid bulguları olup Lisch nodülü izlenmezken; %2,5-16’sında koroid bulguları olmaksızın Lisch nodüllerinin izlendiği raporlanmıştır.28, 31, 33 Bizim serimizde tüm gözlerin %29,6’sında Lisch nodülü olmadan koroid nodülleri izlenirken, sadece Lisch nodülü izlenen gözlerin oranı %3,7 idi.
Çalışmanın Kısıtlılıkları
Bu çalışmanın başlıca kısıtlılıkları; retrospektif ve tek merkezli olması ile göreceli olarak hasta sayısının az olmasıdır. Ayrıca çalışmamızda hastaların fonksiyonel durumunu belirtebilecek görme keskinliği, görme alanı gibi değerlendirmelere yer verilmemiştir. Ancak bunun sebebi, literatürde NF olgularında izlenen koroid nodüllerini irdeleyen yayınların büyük çoğunluğunda, bu bulguların asemptomatik olduğunun ve fonksiyonel sorunlara yol açmadığının belirtilmesidir. Ek olarak çalışmamızda OKT-A görüntüleri, koroid nodüllerinin varlığının değerlendirilebilmesi amacıyla kaydedildiği için, mümkün olan en geniş alanı değerlendirebilmek adına 12x12 mm’lik alanda elde edilmiştir. Kullanıdığımız OKT-A cihazının özellikleri gereği 12x12 mm’lik görüntülerden vasküler dansite, foveal avasküler zon gibi niceliksel parametreler hakkında veri elde edilememiştir. Koroid nodüllerinin, özellikle koryokapillaris düzeyinde vasküler alterasyonlara yol açabildiği düşünüldüğünde, bu durum da kısıtlılıklar arasında sayılabilir.
Sonuç
Oftalmolojik bulgulara yol açabilmesi nedeniyle NF-1 olguları gerek poliklinik başvuruları gerekse diğer branşlar tarafından konsültasyon yoluyla oftalmoloji kliniklerine sıkça başvurmakta veya yönlendirilmektedirler. Bu nedenle oftalmologlar açısından NF-1’in göz bulgularının tanınması önem arz etmektedir. Biyomikroskobik muayene ile Lisch nodüllerinin varlığı değerlendirilebilse de bizim serimizde de olduğu gibi koroid nodülleri bu olgularda çok daha sık izlenebilmekte ve invaziv olmayan ve hızlı uygulanabilen bir yöntem olan KR görüntüleme yardımıyla kolaylıkla saptanabilmektedir. Lisch nodülleri ortaya çıkmadan önce koroid nodüllerinin mevcut olması erken tanı açısından bu olgularda fayda sağlayabilir.