ÖZET

Vemurafenib, kutanöz melanomda tümör proliferasyonundan sorumlu genetik olarak aktifleştirilmiş BRAF’nin güçlü bir inhibitörüdür. Vemurafenib tedavisi altında olan 56 yaşında bir erkek hasta kliniğimize üveit ile başvurdu. Takiplerde, çok sayıda periferik koreoretinal lezyonları olan iki taraflı granülomatöz üveit gelişti. Serum anjiyotensin dönüştürücü enzim seviyesinde artış tespit edildi. Hastaya vemurafenib ile ilişkili olası oküler sarkoidoz tanısı kondu ve intravitreal deksametazon implant ile tedavi edildi. Bu olgu, vemurafenib ile ilişkili sarkoidoz benzeri granülomatöz üveitli bir hastanın klinik ve anjiyografik özelliklerini gösteren ilk rapordur.

Giriş

Vemurafenib, BRAF-mitojen ile aktifleşen protein kinaz/ekstrasellüler sinyal düzenleyici kinaz yolağının güçlü bir inhibitörüdür. BRAF mutasyonu melanom hastalarının yaklaşık yarısında bulunur ve büyüme faktörlerinin yokluğunda tümör proliferasyonundan sorumludur. Vemurafenib, 2011 yılından bu yana BRAF mutasyonu pozitif ileri evre (Evre 3-C ve Evre 4) melanom tedavisinde kullanılmaktadır.^1,2 Vemurafenib ilişkili üveit, literatürde Faz 1, 2 ve 3 klinik çalışmalarda, olgu sunumlarında ve olgu serilerinde bildirilmiştir.^3,4,5,6,7 Buna ek olarak, literatürde metastatik melanom nedeniyle vemurafenib alan 5 hastada tedavi ile ilişkili sarkoidoz geliştiğini bildiren bir makale de bulunmaktadır.⁸ Sarkoidoz, etiyolojisi bilinmeyen birçok sistemi tutan granülomatöz bir hastalıktır. Genetik olarak duyarlı bireyler, aralarında tümör hücrelerinin ve ilaçların da bulunduğu bilinmeyen antijenlere karşı aşırı bağışıklık yanıtı geliştirebilir.⁹ Vemurafenib, bazı hastalarda bağışıklık sistemini uyarabilir ve sarkoidoz gelişimini tetikleyebilir.

Bu çalışmada, metastatik melanom nedeniyle vemurafenib tedavisi alan ve vemurafenibe bağlı sarkoid benzeri granülomatöz intaroküler enflamasyon gelişen bir hastanın klinik ve anjiyografik özelliklerini sunuyoruz.

Olgu Sunumu

Kutanöz melanom öyküsü olan 56 yaşında erkek hasta her iki gözde yeni başlayan konjonktival hiperemi ve bulanık görme şikayeti ile kliniğimize başvurdu. Her iki gözde göz içi basıncı 10 mmHg ve en iyi düzeltilmiş görme keskinliği 20/30 idi. Biyomikroskopik muayenede her iki gözde ince keratik presipitatlar, ön kamarada 4+ hücre ve pupiller membran saptandı. Fundus muayenesi her iki gözde de normaldi. Floresein anjiografide (FA) optik diskin boyandığı görüldü.

Hasta son 9 aydır günde iki kez 960 mg vemurafenib tedavisi alıyordu. Tam kan sayımı, biyokimya, idrar testi ve akciğer grafisini içeren laboratuvar sonuçları normal sınırlardaydı. Sifiliz dahil bulaşıcı hastalıklar için yapılan serolojik testler negatifti. Üveite vemurafenibin sebep olduğu düşünüldü. Onkoloğa durum hakkında bilgi verildi. Ancak, hastalığın hayatı tehdit eden doğası nedeniyle tedavinin devamına karar verildi.

Topikal kortikosteroid ve sikloplejik tedaviye başlandı. İzlemin ilk haftasında fundus muayenesinde çok sayıda periferik yerleşimli sarı-beyaz lezyon saptandı (Şekil 1). Bu lezyonların çoğunun 3 hafta içinde kaybolduğu görüldü.

Hasta, iki ay sonra, granülomatöz karakterde bir üveit tablosuyla kliniğimize başvurdu. Uçuşan cisimler gördüğünden şikayet ediyordu. Hastanın her iki gözde en iyi düzeltilmiş görme keskinliği 20/25 idi. Vitreus hücreleri ve hücre kümelerine (kar topu opasiteler) eşlik eden birkaç atrofik koryoretinal lezyon izlendi. Tüberkülin deri testi ve interferon gama salınım testi negatifti. Akciğer tomografisinde önemli bir bulgu yoktu. Ancak, serum anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) seviyesi 90 U/L’ye yükselmişti (referans aralığı=9-67).

FA her iki gözde optik diskte boyanma ve vasküler sızıntı olduğu saptandı. İndosiyanin yeşili anjiyografide orta fazda ortaya çıkan ve geç fazda kaybolan periferal hipofloresan lezyonlar saptandı (Şekil 2). Bu klinik, anjiyografik ve laboratuvar sonuçları eşliğinde hastaya olası oküler sarkoidoz tanısı kondu ve hasta intravitreal deksametazon implantı ile tedavi edildi. İntraoküler enflamasyon bir ay içinde geriledi ve 6 aylık takipte tekrarlamadı. Hastanın son muayenede her iki gözde en iyi düzeltilmiş görme keskinliği 20/25 idi. Yapılan kontrol FA tetkikinde, sadece her iki optik diskte geç dönemde boyanma olduğu görüldü.

Tartışma

Vemurafenib ve diğer BRAF inhibitörlerinin kullanıma girmesiyle, ileri evre kutanöz melanoma tedavisinde büyük bir gelişme olmuştur. Ancak, bu ilaçların kutanöz semptomlar, artralji, bulantı, diyare, baş ağrısı ve nötropeni gibi yan etkileri bulunmaktadır.¹ Vemurafenib tedavisi ile üveit, konjonktivit, kuru göz, episklerit ve keratit gibi oküler yan etkiler de bildirilmiştir. Üveit, vemurafenib ile yapılan çalışmalarda en sık görülen oküler yan etkidir. ³

Lheure ve ark.⁸, vemurafenibin, granülom oluşumunu indükleyen tümör nekroz faktörü-α ve interferon-γ serum seviyelerini artırarak sarkoidoz veya sarkoid benzeri reaksiyonları tetikleyebileceğini öne sürmüşlerdir. Yayınladıkları olgu serisinde vemurafenib ile ilişkili sarkoidoz tanısı alan ve ikisinde intraoküler enflamasyon görülen toplam 5 hasta bildirmişlerdir. İntraoküler enflamasyon görülen iki hastadan birinin sistemik sarkoidoz kriterlerini karşıladığını diğer hastanın ise 15 yıldır remisyonda olup vemurafenib başlandıktan sonra nüks eden Heerfordt sendromu tanısına sahip olduğunu bildirmişlerdir.⁸ Hastamızda kesin sarkoidoz tanısı olmamasına rağmen, bilateral tutulum, granülomatöz görünüm, vitreusta kartopu opasitelerinin varlığı, çoklu periferik koryoretinal lezyonların varlığı, tüberkülin testinin negatif olması ve serum ACE düzeylerinde izlenen yükselme, oküler tanı kriterlerine göre olası oküler sarkoidozu desteklemektedir.¹⁰

Oküler enflamasyon genellikle bu grup hastalarda topikal, lokal ve/veya sistemik kortikosteroid tedavisi ile kontrol edilebilir. Ancak, tedavi kılavuzları henüz belirlenmemiştir ve bu hastaların yönetimi onkologlarla yakın işbirliği gerektirir. Üveiti kontrol altına almak için vemurafenibin geçici olarak kesilmesi önerilebilir. Ancak bazı hastaların, primer hastalığın hayatı tehdit eden doğası nedeniyle ilacı almaya devam etmesi gerekir.³ Olgumuzda, hastanın onkoloğu ile işbirliği içinde hastayı lokal steroidlerle tedavi etmeye karar verdik.

Lheure ve ark.⁸ vemurafenib tedavisi ile sarkoidoz gelişen hastaların diğerlerinden daha iyi prognoza sahip olduklarını ileri sürmüştür. Bu durumu, bağışıklık sisteminin sitokinler tarafından aktivasyonunun hem sarkoid reaksiyonu hem de anti-tümör yanıtı indükleyebileceğini söyleyerek açıklamışlardır. Olgumuzda, kütanöz melanom vemurafenib tedavisi ile 3 yıl boyunca başarıyla kontrol altında tutulmuştur.

Çalışmamız, vemurafenib ile ilişkili sarkoid benzeri üveit tanısı alan bir hastanın klinik ve anjiyografik özelliklerinin bildirildiği ilk olgu sunumudur ve vemurafenib ile ilişkili üveit gelişen hastalarda oküler sarkoidozun akılda bulundurulması gerektiğini vurgulamaktadır.

Etik

Hasta Onayı: Hasta onayı alındı.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: H.E.Ö., Y.S., Konsept: H.E.Ö., Y.S., Dizayn: H.E.Ö., Y.S., Veri Toplama veya İşleme: H.E.Ö., Analiz veya Yorumlama: H.E.Ö., Y.S., Literatür Arama: H.E.Ö., Yazan: H.E.Ö., Y.S.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.