ÖZET

Amaç:

Malezya’nın kuzeydoğu kesimindeki üçüncü basamak bir yönlendirme merkezinde kültür pozitif mikotik keratitin klinik profili, etiyolojisi ve sonuçlarını belirlemek.

Gereç ve Yöntem:

Ocak 2015 ile Aralık 2017 arasında 3 yıllık süre içinde Malezya’daki Sains Üniversitesi Hastanesi’nde kültür pozitif mikotik keratit tanısı alan tüm hastalar retrospektif olarak değerlendirildi.

Bulgular:

Bu çalışmaya, mantar kültürünün pozitif olmasına dayanarak mikotik keratit tanısı konulan ve tedavi edilen 27 hastanın 27 gözü dahil edildi. En sık rastlanan predispozan faktör 22 hastada (%81,5) izlenen oküler travmaydı. On bir hastada (%40,7) santral ülser tutulumu nedeniyle görme keskinliği 6/60’tan düşüktü. Bunların yaklaşık yarısında (6 hasta) tedavi sonrası görmede iyileşme sağlandı. Fusarium spp. en sık izole edilen mantardı (%37), bunu sporlu olmayan mantarlar ve Curvularia spp. izledi. Üç hastada (%7,4) kornea mikroperforasyonları mevcuttu ve bunlar yapıştırma ve bandaj kontakt lens uygulamasından sonra iyileşti. Bir hastaya (%3,7) tektonik penetran keratoplasti, 1 hastaya (%3,7) eviserasyon yapıldı. Ölçülen son görme keskinliği kohortumuzun yaklaşık yarısında (14 hasta) 6/18 veya daha yüksekti ve yaklaşık hastaların %20’sinde (5 hasta) 3/60’tan daha düşüktü.

Sonuç:

Mikotik keratit esas olarak erkeklerde ve oküler travmaya sekonder olarak ortaya çıkmıştır. En sık izole edilen organizma Fusarium spp, idi. Tedavi görmeyi düzeltebilmesine rağmen görme prognozu açısından temkinli olunmalıdır.

Giriş

Kornea, gözün şeffaf, koruyucu dış tabakasıdır ve ışık ışınlarının retinaya odaklanmasından sorumlu ana yapıdır. Mikrobiyal keratit, enfeksiyöz nedenlere bağlı gelişen kornea enflamasyonunu ifade eder. Mikrobiyal keratitin etken organizmaları bakteri, virüs ve mantarlardır. Mikotik keratit olarak da bilinen fungal keratit, körlüğün önde gelen nedenlerinden biridir ve tüm mikrobiyal keratitler arasında halen tedavisi en zorlu olanıdır.^1,2 Fungal keratit görülme sıklığı, muhtemelen tarım toplumlarındaki vejetatif travma ile yakın ilişki nedeniyle gelişmekte olan ülkelerde anlamlı derecede daha yüksektir.^2,3 Enfeksiyöz keratit hakkındaki yayınlar nadir değildir ancak, etken organizmalardaki varyasyonlar ve farklı çalışma popülasyonlarında antimikrobiyal duyarlılık, bireyselleştirilmiş risk faktörü analizinin yapılabilmesi ve tedavi sonuçlarının öngörülebilmesi için yerel verilere olan ihtiyacın altını çizmektedir.¹ Asya Kornea Derneği Enfeksiyöz Keratit Çalışmasına [“Asia Cornea Society Infectious Keratitis Study”, (ACSIKS)], sekiz Asya ülkesi (Hindistan, Çin, Japonya, Güney Kore, Tayvan, Tayland, Filipinler ve Singapur) dahil edilmiş ve Asya ülkelerindeki enfeksiyöz keratitlerin risk faktörleri, mikrobiyolojisi ve sonuçları analiz edilmiştir. Ne yazık ki, Malezya ACSIKS’e dahil edilmemiştir. Bu nedenle çalışmamız, Malezya’nın kuzeydoğusunda üçüncü basamak bir yönlendirme merkezinde kültür pozitif mikotik keratitin klinik profili, etiyolojisi ve sonuçlarını belirlemeyi amaçlamıştır.

Gereç ve Yöntem

Bu çalışmada, Ocak 2015 ile Aralık 2017 tarihleri arasındaki 36 aylık sürede Malezya’daki Sains Üniversitesi Hastanesi’nde kültür pozitif fungal keratiti tanısı ile izlenen tüm hastalar retrospektif olarak değerlendirildi. Çalışma tamamen anonim şekilde yürütüldüğü için Malezya Üniversitesi İnsan Araştırmaları Etik Kurulu’ndan muafiyet izni alındı. Çalışma boyunca Helsinki Bildirgesi’nin ilkelerine bağlı kalındı.

Tüm kültür pozitif fungal keratit hastaları Malezya Üniversitesi Göz Hastalıkları Anabilim Dalı’nın kornea ülserleri veri tabanı kullanılarak belirlendi. Bu veri tabanı hem oftalmoloji polikliniğinde görülen hastaları hem de yatan hastaları kapsamaktadır. Tüm hastalara biyomikroskopik muayene yapıldı ve lokal anestezik (%0,5 proparakain hidroklorür) damlatıldıktan sonra steril 21G iğne kullanılarak aseptik teknikle kornea kazıntıları elde edildi. Kanlı agar, çikolata agar, MacConkey agar ve Sabouraud dekstroz agar kültür plakları kullanıldı. Kültür plakları daha sonra inkübasyon için mikrobiyoloji laboratuvarımıza gönderildi. Her hastanın tedavi rejimi, ülserin klinik özellikleri ve progresyonuna göre her hasta için ayrı ayrı belirlendi.

Hastane tıbbi kayıtlarından elde edilen veriler demografik özellikler, klinik komorbiditeler, predispozan faktörler, ülserin konumu, başvuruda ve son ölçülen görme keskinliği, kültürle elde edilen organizma ve tedaviden oluşmaktaydı. İlk muayenede; son ölçülen görme keskinliği, kırılma kusuru varsa mercek düzeltmesi ile 6 metreye yerleştirilen Snellen eşeli ile ölçüldü. İlk konsültasyonda ölçülen görme keskinliği başvuru görme keskinliği olarak tanımlanırken, son görme keskinliği ülser iyileştikten en az 6 ay sonra ölçülen görme keskinliği olarak tanımlandı. Verileri eksik olan hastalar çalışmaya dahil edilmedi.

Bulgular

Bu dönemde toplam 136 hastaya enfektif keratit tanısı konulmuştu. Bunlardan 27 hastanın 27 gözüne fungal kültürün pozitif olmasına dayanarak fungal keratit tanısı konuldu. Hastaların medyan yaşları 54 (aralık: 21-77) yıldı. Hastaların yaklaşık %80’i erkekti. Fungal keratit için en sık predispozan faktör travmaydı (%81,5). Diğer demografik özellikler Tablo 1’de gösterilmiştir.

Tablo 2’de kohortumuzun başvuruda ölçülen görme keskinliği değerleri verilmiştir. On hastada (%37,0) görme keskinliği 6/18 ve üzerindeki iken, 11 hastada (%40,7) 6/60’tan daha düşüktü. İkinci gruptaki tüm hastalarda merkezi yerleşimli ülserler vardı (Tablo 3). Bu hastaların 6’sında (%54,5) tedavi sonrası görmede iyileşmesi sağlandı; son ölçülen görme keskinliği 1 hastada (%16,7) 6/18’den yüksek ve 5 hastada (%45,5) 6/18 ile 6/60 arasında idi.

Fusarium en sık izole edilen cinsti (n=10, %37), bunu sporlu olmayan mantarlar (n=5, %18,5) ve Curvularia (n=5, %18,5) izledi. Kohortumuzun çoğu Tablo 4’te gösterildiği gibi ikili topikal antifungal ilaçlar (topikal amfoterisin B ve topikal flukonazol) ile tedavi edilmişti. Tedavi seçimi klinik görünüm ve progresyonun yanı sıra tedaviye yanıta dayanıyordu. Hastaların yaklaşık %20’si sadece antibiyotik ve antiviral tedavi ile iyileşti; ilk klinik görünüm mantar enfeksiyonunu düşündürmüyorsa antifungal tedavi başlanmadı. Bu hastalarda, ülserlerin periferik olduğunu ve buna bağlı olarak ilk muayenede görmenin iyi olduğu fark edildi. İlk kornea kazıntı örneğinde Staphylococcus aureus üreyen bir hastada eviserasyon gerekti; eviserasyon dokusunun kültürü daha sonra Candida spp. olarak sonuçlandı.

Perforasyonlu 5 olgunun 3’ünde Fusarium spp. ve 2’sinde Candida etkendi. Ancak, her iki Candida olgusunda da sonuçta ışık algısı yitirildi ve eviserasyon yapılan hasta S. aureus ile eş zamanlı enfeksiyonu olan hastaydı.

Taburculuk sonrası tedaviye uyumun şüpheli olması gibi net olmayan faktörlerin tedaviyi etkilediğine inandığımız için tedavi süresi analiz edilmedi. Ancak hastaların çoğunda (n=16, %59,3) ilk tedavi için uzun süre yatması (14 günden fazla) gerektiği gözlemlendi (minimum 3 gün, maksimum 44 gün, medyan 15 gün).

Tartışma

Fungal keratit, gelişmekte olan ülkelerdeki oftalmologlar için zorlayıcı olan küresel bir halk sağlığı sorunudur.^1,2 Tropikal ülkelerde enfeksiyöz, keratitlerin %67’sinden sorumlu olabilir ve özellikle bu ülkeler için bir yük teşkil edebilmektedir.³ Başarılı tedavinin önündeki engeller arasında tanının gecikmesi, iyileşme süresinin uzun olması, kornea perforasyonu riskinin fazla olması ve genel olarak ulaşılan görme sonuçlarının iyi olmaması yer alır.^2,3 Olgu serimiz ile Malezya’nın kuzeydoğusundaki üçüncü basamak bir yönlendirme merkezinde mikotik keratitin klinik profilini ve etiyolojisini değerlendirdik. Ayrıca bu kohortta mikotik keratitin tedavi yaklaşımları, sekelleri ve görme sonuçlarını inceledik.

Kohortumuzda ortalama yaş 54 yıl idi. Bu gelişmiş ülkelerde bildirilen yaş dağılımı ile benzerlik göstermektedir.^3,4 Bununla birlikte, gelişmekte olan ülkelerde olasılıkla mesleki faktörler nedeniyle, onlu yaşlardakiler ve genç yetişkinlerin daha büyük risk altında olduğu görünmektedir.⁵ Literatür ile uyumlu olarak erkeklerde baskın olarak ortaya çıkmaktadır.^6,7 Hastalarımızın çoğu çiftçiydi. Çiftçi, işçi veya işsiz olmanın fungal keratit riskinde artış ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.⁵ Bu bulgular, kırsal alanlardaki hastaların neden kentsel alanlara göre daha yüksek fungal keratit riski altında olduğunu da açıklayabilir.⁵

Çalışmamız, mikotik keratit için en sık karşılaşılan predispozan faktörün travma olduğunu göstermiştir. Bağışıklık sisteminin baskılanmış olması ve özellikle vejetatif kaynaklı travma fungal keratit ile ilişkili olarak bildirilen en yaygın faktörlerdir.^5,8,9 Bizim serimizde olduğu gibi risk faktörlerinin varlığı fungal keratitte sık görülmektedir.⁷ Diabetes mellitusun sadece bir risk faktörü olmadığı, aynı zamanda fungal keratitin şiddetini de etkilediği gösterilmiştir.¹⁰ Tüysü infiltrat (Şekil 1), uydu lezyonlar (Şekil 2), endoteliyal plak ve halka infiltratlar gibi fungal ülserlerin tipik klinik belirtileri ilk evrelerde tüm olgularda mevcut değildir. Travma sonrası mikotik keratitin başlama zamanını etkileyen faktörler arasında organizmanın tipi, epitel defektinin boyutu ve konakçı bağışıklık sistemi bulunur.⁷ Dalmon ve ark.¹¹ olguların sadece %66’sında kornea uzmanlarının bakteriyel ve fungal etiyolojiyi gözle muayenede doğru ayırt edebildiklerini bildirmişlerdir. Bu nedenle, risk faktörleri varsa, fungal keratitin zamanında tedavisi için klinik olarak akılda bulundurulması çok önemlidir.

Fungal keratitin etiyolojisi coğrafi varyasyonlar göstermektedir. En sık izole edilen organizma Fusarium spp. idi. Bunu Curvularia spp. ve sporlanmayan mantarlar (miselya sterilia) izledi. Dünya çapında fungal keratite en sık neden olan iki mantarın Aspergillus spp. ve Fusarium spp. olduğu görülmektedir.^{1,8,12,13,14,15} Avustralya ve Amerika Birleşik Devletleri’nde ise Curvularia spp. kültüre edilmiştir.^15,16

Şiddetli fungal keratitli hastalarımızın bazılarına intrastromal amfoterisin B enjekte edildi. Hu ve ark.¹⁷ intrastromal ve intrakameral amfoterisin B kombinasyonunun refrakter fungal keratit için güvenli ve etkili olduğunu gözlemlemiştir. Ancak, randomize kontrollü bir çalışmada fungal keratitte intrakameral amfoterisin B’nin topikal tedaviye göre daha etkili olmadığı bildirilmiştir.¹⁸ Fungal keratit tedavilerinin değerlendirildiği Cochrane derlemesinde vorikonazol, itrakonazol ve natamisin dahil olmak üzere çeşitli tedaviler ele alınmış ve natamisinin fungal ülserlerinin tedavisinde vorikonazolden daha etkili olduğu sonucuna varmıştır.¹⁹ Ne yazık ki, natamisin Malezya’da mevcut değildir ve vorikonazol oldukça pahalıdır. Hastalarımızın çoğunun kombine topikal amfoterisin B ve topikal flukonazol kullanmasının ve ciddi olgularda oral flukonazol eklenmesinin nedeni budur. Kortikosteroidlerin konak direncini düşürerek fungal replikasyonu artırdığını düşündüğümüz için fungal keratit tedavisinde kortikosteroid kullanılmamıştır.¹⁰ Bu, fungal klirens süresinin uzamasına neden olmakta ve klinik yanıtı geciktirmektedir.¹⁷

Kohortumuzun yaklaşık %60’ının (27 kişiden 16’sı) iyileştiğini ve hastalarımızın üçte birinin 6/12 veya daha iyi görme keskinliğine ulaştığını gözlemledik. Başvuru görme keskinliği daha iyi olan hastalar, literatürle uyumlu şekilde daha iyi nihai görme keskinliğine sahipti.⁸ Prajna ve ark.²⁰ infiltrat boyutunun büyük olması ve hipopiyonun eşlik ettiği ciddi fungal ülserler ile yüksek kornea perforasyonu riski arasında anlamlı ilişkili olduğunu bildirmiştir. Görme keskinliği, epitel defekti boyutu, ilk yapılan kültürün pozitif olması, organizmanın tipi ve semptomların süresi gibi diğer faktörler kornea perforasyonunun güçlü belirteçleri değildirler.²⁰ Kornea perforasyonuna sekonder olarak eviserasyon yapılması gereken bir hastamızda, hastalığının progresyonu ilk etapta fungal keratit tanısının konmamış olmasına bağlanabilir çünkü ilk yapılan kültürde S. aureus üremiş ancak eviserasyon örneğinde ise Candida üremiştir. Bu nedenle, pozitif bir kültüre ve antibiyogram sonucuna göre duyarlı bir antibiyotik tedavisine başlanmasına rağmen tedavi yanıtı zayıf olma durumunda farklı mikroorganizmalar ile karışık enfeksiyon olabileceği hatırlanmalıdır.

Çalışmamız tropikal bir merkezde kültür pozitif mikotik keratitin klinik profili, etiyolojisi ve sonuçları hakkında kapsamlı bir genel bakış sunmaktadır. Çalışmamızın yayınlanmış diğer çalışmalara göre güçlü yönleri (Tablo 5) görme keskinliğinin ölçülmesi ve ülser lokasyonu ile nihai görme keskinliği arasındaki ilişkinin değerlendirilmesidir. Ayrıca, hastalarımızın %20’sinde olduğu gibi, küçük periferik ülserlerin antifungal tedavi olmadan iyileşebileceği gösterilmiştir. Küçük fungal keratitin spontan iyileşmesi, topikal florokinolonların kullanımı ile fungal büyümenin inhibisyonuna ve konak immün yanıtına bağlanmıştır.²¹

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmamızın kısıtlı olduğu bazı yönler mevcuttur. İlk olarak, örneklemimiz mantar kültürü pozitif olan hastalar ile sınırlı olduğundan, sonuçlarımız in vivo korneal konfokal mikroskopi gibi diğer yöntemlerle tanımlanan fungal keratit için geçerli olmayabilir. İkincisi, retrospektif bir çalışma olması nedeniyle, mikotik keratit için standartlaştırılmış bir tedavi protokolü uygulanmamıştı; bu nedenle, farklı tedavi yaklaşımlarının karşılaştırmalı etkinliği hakkında herhangi bir çıkarımda bulunulamadı. Gelecekte yapılacak araştırmalar, mikotik keratitin optimal tedavisini belirlemek için prospektif, çok merkezli çalışmaları içermelidir.

Sonuç

Kohortumuzda mikotik keratite en sık neden olan organizma Fusarium idi. Oküler travma ana predispozan faktördü. Periferik ülserler antifungal tedavi olmadan iyileşebilirken, merkezi ülserler daha kötü görme prognozuna sahipti. Hastalara başlanan başlıca tedavi ikili topikal antifungal ajanlardı. Nihai görme, genel olarak tedaviden sonra iyileşme gösterdi. Mikotik keratit tanısının atlanması görmede ciddi kayba yol açabileceğinden, tedaviye yanıtın sınırlı olması durumlarında fungal veya birden fazla etkenin söz konusu olduğu enfeksiyondan şüphelenilmesi önemlidir.

Etik

Etik Kurul Onayı: Malezya Üniversitesi İnsan Araştırmaları Etik Kurulu’ndan onam alındı.

Hasta Onayı: Retrospektif.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: M.I., Konsept: S.C., E.T., Dizayn: S.C., E.T., Veri Toplama veya İşleme: S.C., Analiz veya Yorumlama: T.H.L., E.T., Literatür Arama: S.C., E.T.L.M., Yazan: S.C., T.H.L., E.T.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.