ÖZET

Amaç:

Yaşa bağlı maküla dejenerasyonuna (YBMD) ikincil gelişen koroid neovaskülarizasyonunda intravitreal ranibizumab tekil tedavisinin etkinlik ve güvenirliğinin değerlendirilmesi.

Gereç ve Yöntem:

Nisan 2008-Ocak 2010 tarihleri arasında retina biriminde koroid neovaskülarizasyonu nedeniyle takip edilen, 65 hastanın 73 gözü çalışmaya alındı. Hastalara ranibizumab tedavisi öncesi ve sonrası, her kontrolde görme keskinliği ve detaylı oftalmolojik muayene yapıldı; renkli fundus fotoğrafları, fundus floresein anjiografileri (FA) ve optik koherens tomografileri (OKT) çekildi. Ranibizumab tedavi protokolu olarak ilk üç ayda aylık enjeksiyonlar uygulandı. Tekrar enjeksiyonlar görme keskinliğinde azalma, yeni hemoraji, lezyonda genişleme, FA’da aktif sızıntı ve santral maküla kalınlığı 300 µm üzerindeki olgulara intravitreal uygulama yapıldı. Hastalar aylık olarak izlendi.

Sonuçlar:

Hastaların ortalama yaşı 71,3±9,4 yıl (40-90 yıl) idi. Olguların 33’ü kadın, 32’si erkek idi. Ortalama takip süresi 6,8±4,9 ay (4-20 ay) idi. Enjeksiyon uygulanan gözlerin 21’i (%28,8) pseudofak idi. Hastaların FA bulgularına göre 45 gözde (%61,4) okült, 23 gözde (%31,8) klasik, ve 5 gözde (%6,8) fibrovasküler PED mevcuttu. Ranibizumab uygulanmadan önce görme keskinliği ortalama 0,8±0,5 logMAR, son yapılan muayenede 0,6±0,4 logMAR olarak ölçüldü. Son yapılan muayenede görme keskinliği artışı istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulundu (p=0,001). Lezyon tipine göre subgruplar arasında görme artışı yönünden istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p>0,05). İntravitreal enjeksiyon uygulamasına bağlı herhangi bir major komplikasyon görülmedi.

Tartışma:

YBMD ikincil gelişen koroid neovaskülarizasyon hastalarında intravitreal ranibizumab tedavi uygulaması ile görme keskinliği artmış veya korunmuştur. Ranibizumab uygulaması sonucu koroid neovaskülarizasyonunda gerileme sağlanmış ve enjeksiyona bağlı herhangi bir major komplikasyon görülmemiştir. (Turk J Ophthalmol 2011; 41: 10-5)

Giriş

Yaşa bağlı maküla dejeneresansı (YBMD), görülme sıklığı belirgin olarak yaşla artan, genetik eğilim ve çevresel faktörlerle ortaya çıkan, nedeni tam olarak aydınlatılamamış bir hastalıktır. Dünya Sağlık Örgütü’ne göre geri dönüşümsüz körlüklerde tüm dünyada üçüncü sırada yer alan YBMD, gelişmiş ülkelerde 65 yaş ve üzeri popülasyonda santral görme kaybı ve legal körlüğün en sık sebebidir.1-6 YBMD’nın neovasküler formu her ne kadar olguların %10’nu oluştursa da, koroid neovaskülerizasyonunun  (KNV) varlığı nedeniyle gelişen vasküler sızıntı ve subretinal skar oluşumu, hastalığın neden olduğu körlüklerin %90’ından sorumludur.7,8 Neovasküler YBMD okuma, yazma, yemek yapma, araba sürme gibi son derece önemli, görme ile ilişkili günlük yaşamdaki en temel aktivitelerin zorlaşması ve azalması ile sonuçlanan bir hastalıktır. Sonuçta bu da, bireylerin bağımsızlığının ilerleyici olarak kaybına ve psikolojik durumlarının derin bir şekilde bozulmasına neden olabilir.9,10 KNV, floresein anjiyografi (FA) görünümüne göre klasik ve okült (gizli) olmak üzere iki şekilde tanımlanmıştır.11

Ranibizumab (Lucentis®, Genetech, Inc, South San Francisco, California, USA) rekombinan olarak üretilen insanlaştırılmış fare monoklonal antikor fragmanıdır. Molekül büyüklüğü nedeniyle retinaya veya subretinal boşluğa geçişi zor olan VEGF’e karşı monoklonal antikorun antijen bağlayan kısmının pepsin ayırma yöntemiyle ayrılması sonucu oluşmuş, 48 kD büyüklüğünde Fab fragmanıdır. VEGF-A’nın tüm izoformlarını ve yıkım ürünlerini nötralize eden bir antikordur. Fc kısmı olmadığı için kompleman reseptörüne bağlanmayacağı ve sonuç olarak kompleman aracılıklı immun yanıtların oluşmayacağı düşünülmektedir. VEGF’e ilgisi bevacizumaba göre 5-10 kat daha fazla olan ranibizumab 2-4 gün olan yarı ömrü nedeniyle sistemik açıdan güvenilir olup, eksüdatif YBMD tedavisi için Haziran 2006’da Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmıştır.12,13 Ülkemizde de 2008 yılında ruhsat alarak kullanıma girmiştir. Bu çalışmanın amacı, YBMD ikincil gelişen KNV’de intravitreal ranibizumab (Lucenis®) tedavisinin etkinlik ve güvenirliğinin değerlendirilmesidir.

Gereç ve Yöntem

Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göz Hastalıkları Anabilim Dalı, Retina Biriminde Nisan 2008 - Ocak 2010 tarihleri arasında düzenli olarak izlenen , eksüdatif tip YBMD’sına  ikincil gelişen KNV tanısı konan, daha önce herhangi bir tedavi almamış ve tekrarlanan intravitreal ranibizumab enjeksiyonları nedeniyle takip edilen, 65 hastanın 73 gözü çalışmaya alındı. Çalışmaya ilk üç ay düzenli aylık enjeksiyon uygulanan hastalar dahil edildi. Tekrar enjeksiyonlar lezyon durumuna göre uygulandı. Düzenli takibi yapılamayan ve ilk 3 ayda 1 ya da iki enjeksiyon uygulanan hastalar çalışmaya dahil edilmedi. Çalışma, retrospektif olarak intravitreal ranibizumab enjeksiyonu uygulanan hasta dosyalarının ve görüntüleme yöntemlerinin taranması ile yapıldı.

Bütün hastaların tedavi öncesi muayenesinde; ETDRS kartları ile düzeltilmiş en iyi görme keskinlikleri (DEİGK) ölçüldü. Biyomikroskop ile ön segment muayenesi yapıldı, Goldman aplanasyon tonometresi ile göz içi basınçları ölçüldü ve detaylı fundus muayeneleri yapıldı. Tedavi öncesi bütün hastaların renkli fundus fotoğrafları, FA (Heidelbelg HRA-OCT Spectralis, Heidelberg Engineering GmbH, Heidelberg, Germany) ve optik koherens tomografileri (OKT) (Heidelberg HRA-OCT Spectralis, Heidelberg Engineering GmbH, Heidelberg, Germany) çekildi. Olgular lezyon tipine göre klasik, okült ve fibrovasküler PED olarak ayrıldı.

İntravitreal ranibizumab (0,5 mg) tedavi protokolu olarak ilk üç ayda hastalara aylık enjeksiyonlar uygulandı. Tüm çalışma grubunda üçüncü enjeksiyon sonrası yapılan kontrol muayenelerinde tekrar enjeksiyonlar, DEİGK’de ETDRS kartlarında 5 harf azalma (Snellen eşeline göre bir sıradan fazla azalma) olması, tedavi öncesine göre FA’da saptanan sızıntıda %50’den az gerileme ya da yeni sızıntı alanının oluşması, OKT’de santral maküla kalınlığının 300 mm üzerinde olması, yeni hemoraji odağı görülmesi ve lezyonun tedavi öncesine göre büyümesinin görüldüğü durumlarda ek intravitreal ranibizumab enjeksiyonu uygulandı.

İntravitreal enjeksiyon sonrası 1. gün, 1. hafta, 4. hafta, 8. hafta, 12. hafta, 16. hafta ve takip eden dönemlerde ayda bir kontrol muayeneleri yapıldı. Kontrol vizitlerinde ETDRS kartları ve logMAR ile DEİGK ölçümleri, ön segment muayenesi, göz içi basınçları ölçümü, detaylı fundoskopik muayeneleri yapıldı. Tedavi sonrası bütün kontrollerde OKT çekimleri yapılırken, üç ayda bir FA tekrarlandı. Tüm hastalar kontrol muayenelerinde en az iki hekim tarafından muayene edildi.

İstatistiksel analizler SPSS 15.0, Windows bilgisayar programı kullanılarak yapıldı. Tüm verilerin ortalama ve standart sapmaları hesaplandı. Hastaların enjeksiyon öncesi ve sonrası karşılaştırılmaları için T- testi kullanıldı. Lezyon tipine göre yapılan alt grup analizinde Mann-Whitney U testi kullanıldı. Anlamlılık seviyesi p<0,05 olarak alındı.

Bulgular

Çalışmaya daha önce tedavi almamış 65 hastanın 73 gözü alındı. Ortalama takip süresi 6,8±4,9 ay (4-20 ay) idi. Hastaların ortalama yaşı 71,3±9,4 yıl idi. En genç hasta 40 yaşında ve en yaşlı hasta 90 yaşındaydı. Altmış-beş hastanın, 33’ü (% 50,8) kadın ve 32’si (%49,2) erkek idi. İntravitreal ranibizumab enjeksiyonu uygulanan gözlerin 21’i (%28,8) psödofak idi. Ranibizumab tedavi öncesi, hastaların çekilen FA bulgularına göre 45 gözde (%61,4) okült, 23 gözde (%31,8) klasik ve 5 gözde (%6,8) fibrovasküler PED lezyonu mevcuttu (Şekil 1).

İntravitreal ranibizumab enjeksiyonu uygulanmadan önce, tüm gözlerin ortalama DEİGK 0,8±0,5 logMAR ünit olarak saptandı. Birinci doz ranibizumab enjeksiyonundan sonra ortalama DEİGK 0,6±0,4 logMAR ünit (ort. 7,7 harf) yükseldi (p=0,01). Üçüncü doz ranibizumab enjeksiyonundan sonra ortalama DEİGK 0,5±0,4 logMAR ünit (ort. 8,2 harf artış) olarak saptandı (p=0,01). Ortalama DEİGK, altıncı ayın sonunda, ranibizumab enjeksiyonu uygulanmadan önceki görme düzeyine göre ortalama 9,3 harf artış ile anlamlı olarak yüksek bulundu (p=0,04). Ranibizumab enjeksiyonu öncesi ortalama DEİGK değerleri, enjeksiyon tedavisinden sonra takipte yapılan son muayenedeki DEİGK değerleri ile karşılaştırıldığında, aradaki farklılık istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulundu (p=0,001) (Şekil 2). Final DEİGK’de, enjeksiyon öncesine göre ETDRS eşeli ile ortalama 10 harf artış sağlanmıştır (Şekil 3, Şekil 4). Lezyon tipine göre final DEİGK’de, enjeksiyon öncesine göre klasik lezyonda ortalama 9,6 harf, okült lezyonda ortalama 9,5 harf ve fibrovasküler PED lezyonunda ortalama 9,3 harf artışı sağlanmıştır. Lezyon tipine göre subgruplar arasında yapılan karşılaştırmada, görme artışı yönünden istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p>0,05).

Altmış beş hastanın 73 gözüne toplam 290 intravitreal ranibizumab enjeksiyonu uygulandı (Şekil 5). İntravitreal ranibizumab enjeksiyon uygulamasının neden olduğu major oküler komplikasyon (endoftalmi, retina dekolmanı, katarakt, glokom vb.) görülmedi. Takip süresince tüm gözlerde GİB değişimi normal sınırlarda (10-21 mmHg) saptandı. Uygulamaya bağlı olarak altı gözde (%8) subkonjonkvital hemoraji görüldü. Yirmi aylık çalışma periyodu süresinde, ilaca bağlı miyokard enfarktüsü, serebral enfarktüs (SVO), tedavi gerektirecek hipertansiyon vb. gibi sistemik komplikasyon görülmedi.

Tartışma

YBMD ikincil gelişen KNV’li hastalarda, ranibizumab tedavisinin erken dönem sonuç analizinde, hastalarımızda intravitreal ranibizumab uygulaması ile görme kaybının engellenmesi yanında ortalama görme keskinliği düzeyinde iyileşme olduğu görülmüştür. Çalışmamızda, ranibizumab enjeksiyon uygulamasını takiben görme düzeyinde iyileşme ve artış olduğu saptanmıştır. Görme fonksiyonlarındaki iyileşmenin, uygulanan enjeksiyon sayısı ile arttığı tespit edilmiştir. 

Ranibizumabın tedavi etkinliğinin değerlendirilmesi için çok sayıda randomize, kontrollü, çift kör klinik çalışmalar yapılmıştır. 2006 yılında yayınlanan MARINA çalışmasında 176 minimal klasik veya okült tip KNV’li olguda aylık intravitreal olarak uygulanan ranibizumabın 0,3 mg ve 0,5 mg’lık dozları ile sham (plasebo) enjeksiyonları karşılaştırılmıştır. İkinci yıl sonunda 0,3 mg, 0,5 mg ve plasebo kontrol grubunda üç sıradan daha az görme kaybı sırasıyla %92, %90 ve %52,9 bildirilmiş olup ranibizumab enjeksiyonu yapılan grupta, plasebo kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmıştır. Ayrıca iki yılın sonunda üç sıra ve üzeri görme artışı 0,3 mg ve 0,5 mg’lık ranibizumab grubu ile kontrollerde sırası ile %26, %33 ve %3,8 olarak saptanmıştır.14 MARINA çalışmasının iki yıllık sonuçları incelendiğinde, görme prognozu için en önemli belirleyicilerin başlangıç EİGK, KNV büyüklüğü ve hasta yaşı olduğu saptanmıştır. Diğer büyük faz III araştırması olan ANCHOR çalışmasında ise 432 baskın klasik tip KNV’li hastada intravitreal 0,3 mg veya 0,5 mg’lık ranibizumabın aylık enjeksiyonları, fotodinamik tedavi (FDT) monoterapisi ile karşılaştırılmış ve bir yıllık takip sonunda üç sıradan daha az kayıp gruplarda sırası ile %94, %96 ve %64 olarak saptanmıştır. Üç sıra ve üzeri görme artışı ise 0,3 mg ve 0,5 mg’lık ranibizumab enjeksiyonları ile FDT gruplarında sırasıyla %35,7, %40,3 ve %5 olarak saptanmış ve hem görmenin stabilizasyonu hem de görme artışı yönünden ranibizumab uygulanan hastalar, FDT monoterapisi uygulananlarla karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmuştur.15 Tedavi sıklığının azaltılması amaçlanarak yapılan randomize, çift kör, kontrollü, çok merkezli bir araştırma olan PIER çalışmasında, tüm olgulara ilk üç ay içerisinde standart aylık enjeksiyonlar yapılmış, daha sonra bir kısmında uygulama sıklığı üç ayda bire indirilmiştir. Bir yıllık takip süresinin sonunda standart aylık enjeksiyon yapılan grubun aksine, seyrek enjeksiyon yapılan grupta İlk üç ayda kazanılan görme artışının korunamadığı gözlenmiştir.15

Çalışmamızda, yapılan son muayenede hastalar toplu olarak değerlendirildiğinde, görme keskinliğinde ortalama 10 harf  artış sağlanmıştır. Ranibizumab tedavisi ile son muayenede %86,6 oranında görme artışı ya da stabilizasyon sağlanmıştır (%64,6 gözde ortalama 2,6 sıra artış, %22 gözde stabilizasyon). MARINA14 çalışmasında, 12. ayda 0,5 mg aylık ranibizumab uygulaması ile ortalama 7,2 harf artışı olduğu saptanmış ve 12. ayda %95 oranında görme artışı ya da stabilizasyon sağlanmıştır. ANCHOR çalışmasında 12. ayda 0,5 mg ranibizumab enjeksiyonu ile 15 harften az görme kaybı %96 oranında bulunmuştur. Bizim çalışmamızda 15 harften az görme kaybı %93,3 oranında saptanmıştır.15 Çalışmamızda lezyon tipine göre yapılan subgrup analizinde, son muayenede 0,5 mg ranibizumab enjeksiyonu ile 15 harften az görme kaybı sırasıyla klasik lezyon %92,0, okült lezyon %95,9 ve fibrovasküler PED %80 oranında saptanmıştır. PIER çalışmasında 0,5 mg ranibizumab enjeksiyonu (uygulanan enjeksiyon programı çalışmamız ile benzer)  ile 15 harften daha az kayıp olguların %90,2’ sinde saptanmıştır. Aynı çalışmada  12. ayda %97 oranında başarı (artış ve/veya stabilizasyon) elde edilmiştir.16 Bizim çalışmamızın MARINA, ANCHOR ve PIER çalışmalarında farklı tarafı, FA bulgularına göre tüm lezyon tiplerinin dahil edilmesidir. Wykrota ve ark.17 çalışmalarında 0,5 mg ranibizumab enjeksiyonu (ilk üç ay aylık enjeksiyon, tekrar gerekli durumlarda uygulama)  ile ortalama görme keskinliğinde 12,4 harf artış sağlamışlardır. ETDRS kartlarına göre 15 harften daha az kayıp hastaların %93,2’inde bulunmuştur. Şengül ve ark.’ları18 58 göze 287 intravitreal ranibizumab enjeksiyonu (ilk üç ay aylık enjeksiyon, tekrar gerekli durumlarda uygulama) sonrası 12. ayda %44,8 gözde 5 harf ve üzeri artış, %48,3 gözde görme keskinliğinde stabilizasyon olduğunu saptamışlardır.

MARINA ve ANCHOR çalışmalarının ilk yılında 0,5 mg ranibizumab ile myokard enfarktüsü ve serebrovasküler olay (inme) oranları kontrol grubuna göre biraz daha yüksek bulunmuştur. Bu nedenle üretici firma 0,5 mg ranibizumab tedavisi ile serebrovasküler olay riskinin özellikle daha önce serebrovasküler olay geçirmiş hastalarda artabileceğini vurgulamıştır.14,15 Sorensen ve ark.’ları19 647 göz ile yaptıkları çalışmalarında, KNV’li SRNM tanısıyla intravitreal ranibizumab enjeksiyonu uygulanan hastaları iki yıllık periyod süresinde takip etmişlerdir. Ranibizumab enjeksiyon tedavisi ile başlangıç ve final DEİGK arasında istatistiksel olarak anlamlı artış olduğunu saptamışlardır. Bununla birlikte hastaların görme düzeyinin altıncı ve 12’nci aylarda stabil seyrettiğini belirtmişlerdir. Takip periyodu içerisinde bir gözde katarakt, bir gözde retina dekolmanı ve bir gözde koroid dekolmanı geliştiğini bildirmişlerdir. Hastalarında herhangi bir sistemik komplikasyon izlenmemiştir. Çalışmamızda lokal uygulama ile hastalarımızın %8’inde subkonjonktival hemoraji gelişti, bunun dışında önemli bir komplikasyon görülmemiştir. Sistemik açıdan enjeksiyon uygulamasını bıraktıracak komplikasyon izlenmemiştir.

KNV’li SRNM hastalarında aylık intravitreal ranibizumab uygulaması ile erken dönemde görme düzeyi ya stabil seyretmekte ya da artış izlenmektedir. Uzun dönem takipte hastalarda aylık enjeksiyon uygulamaları ile ilgili sıkıntılar görülebilmektedir. Uzun dönem de aylık ranibizumab enjeksiyon uygulamasından kaçınan hastalarda stabil seyreden lezyonun ya da görme düzeyinin nasıl bir seyir göstereceği merak edilen bir sorudur. Uzun dönem takipte lezyonun kaçıncı enjeksiyondan sonra tamamen stabil kalacağı ya da bu hastaların yaşam boyunca intravitreal enjeksiyona bağımlı mı kalacağı, üzerinde halen çalışılan bir konudur. MARINA ve ANCHOR çalışmalarının son verilerinde, 12 ve 24 ay boyunca aylık ranibizumab enjeksiyonuna rağmen yeni KNV gelişim oranı hesaplanmıştır. Her iki çalışmada da 12 ve 24 ay süresince aylık ranibizumab enjeksiyonu uygulanan ve sham (plasebo) ya da FDT uygulanan gözler arasında yeni KNV gelişim oranında istatistiksel olarak anlamlı fark olmadığı saptanmıştır.20 Eksüdatif SRNM tedavisinde tüm gelişmelere rağmen halen güncelliğini koruyan ve aydınlatılması gereken kısımlarının olduğu bilinen bir gerçektir. 

Ranibizumab enjeksiyonu ile hastalarımızda kısa dönemde başarı sağlanmış olması tedavinin etkinliğini tam olarak yansıtmamaktadır, uzun dönemde ne gibi sonuçlar alınacağı halen tam olarak net değildir.  Çalışmamızda, YBMD ikincil gelişen KNV’li hastalarda ranibizumab monoterapi uygulamasının etkinlik ve güvenirliğinin daha doğru olarak değerlendirilebilmesi için devam etmekte olan çalışmamızın uzun dönem sonuçları yol gösterici olacaktır.

Sonuç olarak, çalışma sonuçları göz önüne alındığında YBMD hastaları çok iyi takip edilmesi gereken hastalardır. İntravitreal ranibizumab tedavisi, görme düzeyi çok düşük noktalardan başlasa dahi, görme artışı vaat eden bir tedavi uygulamasıdır. Görme seviyesi daha iyi olan hastalarda son görme düzeyi daha iyi noktalara taşınmaktadır. Ranibizumab tedavisinde ilk üç doz uygulama çok etkilidir. Üçüncü dozdan sonra yapılan tekrar dozlarda görmenin stabil seyrettiği ya da daha iyi seviyelere ulaştığı görülmüştür. Bizim çalışmamızda, ilk üç doz çok etkili olmuş ve görme keskinliğinde ortalama 8,2 harf artış sağlanmıştır. Ancak bu hastalarda ikinci üçlü uygulama paketi ile devam edildiği takdirde, ilk üçlük paket kadar olmasa bile, görmede hala ortalama 1,8 harf kadar bir artış sağlanabileceği görülmektedir. Bu anlamda, hastalara ilk üç seans tamamlanması mutlaka sağlanmalı, ama ikinci üçlük paketin de uygulanması ile daha fazla bir görme keskinliği artışı olabileceği de akılda tutulmalıdır. Hastaların takibinde, uygulamaların devamı açısından tıbbi kriterlerin yanı sıra, ekonomik nedenlere bağlı olarak ya da hastanın tercihlerine bağlı olarak tedavinin devamına karar verilmesi de gerekebilmektedir. Kimi hastalar örneğin, başka enjeksiyon yaptırmak istemiyorum ya da bu görme bana bu şekliyle yeter gibi gerekçeler ile enjeksiyonları belli bir noktada yeterli görebilmektedirler. Bu nedenle bu hastaları ilk tedaviye alırken başlangıçta, ileriki tedavi ve kontrol süreçleri hakkında hem kendisi hem de çevresini aydınlatmak, tedavi sürecinin daha kabul edilebilir koşullarda devam etmesini sağlayabilir.

Ranibizumab tedavisi erken dönemde tatminkar sonuçlar vermektedir ve bu hastalık grubunda görme artışı vaad edebilecek tedavi yöntemi olarak görünmektedir. Fakat uzun dönemde nasıl sonuçlar alınacağı halen net olarak bilinmemektedir. Çalışmamızın devamı olarak uzun dönem takip ile ilgili hasta veri kayıtlarımız devam etmektedir. Bu hastalıkta tedavi seçeneklerimizin kısıtlılığı, hastaların olumsuz yaşam kalitesi ve psikolojik durumu göz önüne alınarak olguların takip ve tedavilerinin devam edilmesi gerektiği düşüncesindeyiz.