ÖZET
Amaç:
Konjonktival intraepitelyal neoplazi (KIN) tedavisinde cerrahi eksizyon ile birlikte mitomisin-C (mit-C) uygulamasi ve sonrasinda topikal mit-C damla uygulamasinin etkinligini degerlendirmek.
Gereç ve Yöntem:
Mart 2004-Temmuz 2008 tarihleri arasında histopatolojik olarak KIN tanısı almış 12 hastanın 12 gözü tedavi sekilleri ve sonuçları açısından retrospektif olarak incelendi. Gözlerin tümüne saglam konjonktiva dokusu ile birlikte genis cerrahi eksizyona ilave olarak %0,02’lik mit-C 2 dakika süreyle uygulandi. Bu hastalardan 5’ine 14 gün süre ile günde 4 defa topikal damla seklinde %0,002’lik mit-C damla kullanildi. Çok genis cerrahi eksiyon yapilan 5 hastanin 3’ünde olusan konjonktiva açikligi bir hastada amniyon zariyla, diger ikisinde ise konjonktival otogreft ile kapatildi.
Sonuçlar:
Yedi kadin ve 5 erkekten olusan 12 hastanin yas ortalamasi 68,37 (30 ile 94 yas arasi) idi. Hastalarin 6’sinda sag gözde, 6’sinda ise sol gözde lezyon saptandi. Tutulan konjonktival bölge açisindan degerlendirildiginde; 5’inde nazal, 7’sinde temporal bölgede lezyon mevcuttu. Histopatolojik olarak tani dogrulandi. Ortalama izlem süresi 41.75 ay (10 ay ile 62 ay arasi) olan olgularin sadece 1’inde (% 8,3) nüks saptandi. Nüks saptanan olgu genis cerrahi eksizyon ile birlikte mit-C uygulanmis ve konjonktiva açikligi amniyon zari ile örtülmüs olan olguydu.
Tartışma:
Konjonktival intraepitelyal neoplazi tedavisinde genis cerrahi eksiyon ile birlikte %0,02’lik mit-C uygulanmasi ve seçilmis olgularda ilave topikal %0,002’lik mit-C damla uygulamasi güvenilir ve etkili bir tedavi saglamaktadir. (Turk J Ophthalmol 2011; 41: 138-42)
Giriş
Konjonktivanin yüzey epitelinden kaynaklanan yassi epitel hücreli neoplazileri yüzey epitelinde sinirli kalabilir (konjonktival intraepitelyal neoplazi veya displazi) veya bazal membrani geçerek alttaki stromaya yayilmis invaziv yassi hücreli karsinomalar seklinde karsimiza çikabilir. Günümüzde epitelde sinirli kalan tipi için konjonktival intraepitelyal neoplazi (KIN) terimi kabul görmekle birlikte bazi yazarlar displazi veya karsinoma in situ terimlerini tercih etmektedir. Anormal hücre proliferasyonu, epitelin sadece bir kisminda mevcutsa hafif KIN (hafif veya orta displazi) tüm epitelde mevcut ise agir KIN (agir displazi) olarak isimlendirilmektedir. Bu vakalarda bir sira saglam hücreli yüzey kati bulunabilmektedir. Normal yüzey hücreleri kalmadigi takdirde süreç karsinoma in situ olarak adlandirilmaktadir.1,2 KIN klinik olarak siklikla interpalpebral aralikta limbusa komsu, pembe, jelatinimsi, sesil veya minimal kabarik lezyon seklinde karsimiza çikmaktadir. Limbal lezyon komsu kornea epiteli içine yayilabilmektedir. Klinik olarak invaziv yassi epitel hücreli (YEH) karsinom genellikle daha büyük ve kabariktir. Her iki tipte de üzerlerinde lökoplaki bulunabilmektedir.1,3 Konjonktival epitelyal malignitelerde tedavi seçenekleri arasinda basit cerrahi eksizyon, cerrahi eksizyon ile birlikte kriyoterapi, radyoterapi veya topikal kemoterapi sayilabilir. Bununla birlikte basit cerrahi eksizyon sonrasi yüksek nüks oranlari bildirilmistir.2,3,4 Bunun üzerine 1994’de Shields ve arkadaslari5 Lynn B. McMahan’nin konferansinda oküler yüzey tümörleri için genis ve derin cerrahi sinirlardan eksizyon, konjonktival eksizyon kenarlarina kriyoterapi, korneal kisim için alkol ile epitelyum soyulmasi gibi daha agresif bir tedavi yaklasimi savunmuslardir. Cerrahi tedavinin yaninda özellikle genis tümörü olanlarda, tekrarlayan vakalarda ve yaygin korneal komponenti olanlarda topikal mitomisin C (mit-C), 5 florourasil veya interferon ile tedavi önerilmistir. Az hasta sayili yayinlarda invaziv olmayan oküler yüzey yassi hücreli neoplazilerde hem topikal mit-C hem de interferon ile olumlu sonuçlar bildirilmistir.1, 4, 6. Bu retrospektif calislmamizda KIN tanisi konmus, tümüne cerrahi ile birlikte mit-C uygulanmis 12 olgunun ve ilave topikal %0,002’lik mit-C damla tedavisi uygulamis 5 olgunun ortalama 41,75 aylik takip sonuclarini degerlendirdik.
Gereç ve Yöntem
Mart 2004-Temmuz 2008 tarihleri arasinda Dr. Lütfi Kirdar Kartal Egitim ve Arastirma Hastanesi 1. Göz Klinigi’nde histopatolojik olarak KIN tanisi almis 12 hastanin 12 gözü tedavi sekilleri ve sonuçlari açisindan retrospektif olarak incelendi. Çalisma Helsinki Deklerasyonu Prensipleri’ne uygun olarak yapilmistir ve kurumumuz etik kurulundan ve çalismaya katilmis insanlardan “Bilgilendirilmis olur” formlari alinmistir. Tüm gözlere genis konjonktival eksizyonel biyopsi uygulanmisti. Lezyonlar lokal anestezi altinda, genis saglam konjonktival doku içerecek sekilde eksize edilmisti. Kornea yüzeyindeki lezyonlar kresent biçak yardimiyla bazal membran yüzeyinden soyularak eksize edilmisti. Gözlerin tümüne cerrahi ile birlikte çiplak skleral bölgeye %0,02’lik mit-C 2 dakika süresince uygulanmis ve 200 mL serum fizyolojik ile irrige edilmisti. Çok genis cerrahi eksiyon yapilan 3 gözde olusan konjonktiva açikligi amniyon zari ile, diger 2 gözde otojen konjonktiva grefti ile kapatilmisti. Hastalardan genis korneal invazyonu olan 5’ine histopatolojik tanidan sonra (10-15 gün sonra)14 gün süre ile günde 4 defa topikal damla seklinde %0,002’lik mit-C damla uygulanmisti. Ilacin sistemik emilimi ve toksisitesini azaltmak amaciyla, hastalar damlatma sirasinda punktumlar üzerine basi uygulamalari konusunda uyarilmislardi. Hastalar cerrahi sonrasi 1. gün, 1. hafta, 2.hafta, 1. ay, 3. ay ve daha sonra 6 ay ara ile kontrollere çagrilmislardi. Kontroller sirasinda tam oftalmolojik muayeneleri yapilmis, nüks ve tedavi komplikasyonlari arastirilmisti. Topikal mit-C damla tedavisi verilen hastalar ilaca bagli komplikasyon gelisme riskine karsi tedavi süresince 3 gün ara ile kontrollere çagrilmislardi.
Bulgular
Yas ortalamasi 68,37 (30 ile 94 yas arasi) olan 12 hastanin 12 gözüne klinik olarak pembe, jelatinöz, lökoplazik hafif kabarik lezyonlar nedeniyle konjonktival malignensi düsünülerek saglam konjonktiva dokusu ile birlikte genis cerrahi eksizyon uygulandi. Hastalarin 6’sinda sag gözde, 6’sinda ise sol gözde lezyon saptandi. Hastalarin 7’i kadin, 5’i erkek idi. Tutulan konjonktival bölge açisindan degerlendirildiginde 5’inde nazal tarafta, 7’sinde temporal tarafta lezyon mevcuttu. Histopatolojik olarak 12 olgu da KIN tanisi aldi. Hastalardan birinde ayni zamanda burun üzerinde daha önce eksize edilerek histopatolojik olarak epidermoid karsinom tanisi almis lezyon öyküsü mevcuttu. Tüm olgularda cerrahi sonrasi klinik olarak iyilesme saptandi (2). Ortalama izlem süresi 41.75 ay (10 ay ile 62 ay arasi) olan olgularin 1’inde (3) nüks saptandi. Nüks saptanan olgu genis cerrahi eksizyon ile birlikte mit-C uygulanmis ve konjonktiva açikligi amniyon zari ile örtülmüs bir olguydu. Cerrahiden yaklasik 34 ay sonra hasta ayni bölgede öncekinden daha genis bir lezyon ile poliklinigimize basvurdu. Hastaya yine genis cerrahi eksiyon ile birlikte mit-C, amniyon zari ile açikligin örtülmesi ve histopatolojik olarak tani dogrulandiktan sonra 14 gün süre ile günde 4 kere topikal mit-C damla uygulandi. Ayni hasta 2. cerrahiden 16 ay sonra ayni bölgede nüks ile basvurdu. Hastaya cerrahi öncesi 2 hafta boyunca günde 4 kez birer damla topikal mit-C tedavisi uygulandiktan sonra genis cerrahi eksizyon uygulandi. Defekt üst temporal bölgeden alinan konjonktival otogreft ile kapatildi. Hastaya cerrahiden 2 hafta sonra tekrar 14 gün süre ile topikal %0,002’lik mit-C damla uygulandi. Alti aylik takibinde klinik olarak herhangi bir nüks bulgusuna rastlanmadi (4,5,5,6). Topikal mit-C damla tedavisi uygulanan 5 hastadan 1’inde hafif hiperemi ve irritasyon bulgulari saptandi. Ancak hiçbir hastada tedaviyi yarim birakacak düzeyde agir yan etkiler gözlenmedi.
Tartışma
Konjonkivanın epitelyal neoplazileri sıklıkla ileri yaşlarda ve erkeklerde gözlenmekle birlikte, bağışıklık sistemi zayıf olan veya kseroderma pigmentozum olan olgularda genç yaşlarda da görülebilmektedir. Olgularımızın hiçbirinde bahsedilen predispozan faktörler olmamasına rağmen çalışmamızdaki 2 olgu 40 yaşın altında idi, diğer olgular 60 yaş ve üzerindeydi. Diğer risk faktörleri ileri yaş, açık ten, ultraviyole, sigara ve petrol ürünleri maru-ziyetidir. Bazı yayınlarda intraepitalyal neoplazilerin genç yaşlarda rastlanabildiği belirtilmiştir. Çoğu yayınlarda erkeklerde daha sık görüldüğü belirtilmesine rağmen çalışmamızda her iki cinste eşit oranda görülmüştür. Ayrıca human papilloma virüsü tümör gelişiminde önemli bir rol oynayabilmektedir.3,4 Resim 1. Konjonktival intraepitelyal neoplazili bir olgu Deri veya organ malignitelerinin konjonktivanın epitelyal neoplazileri ile birlikte görülebildiği bildirilmiştir. Bizim de bir olgumuzda eş zamanlı olarak deride epider-moid karsinom mevcuttu.3,7
Konjonktivanın epitelyal neoplazilerinde günümüzdeki tedavi seçenekleri, kriyoterapi ile birlikte veya tek başına cerrahi eksizyon ve topikal kemoterapidir. Radyoterapinin sklera nekrozu, katarakt, kuru göz, radyasyon vaskulopatisine bağlı görme kaybı gibi ciddi komplikasyonları olabileceğinden günümüzde kullanım alanı sınırlanmıştır. Basit cerrahi eksizyon sonrası bildirilen nüks oranlarının oldukça yüksek olması nedeniyle, 1994’de Shield’s ve arkadaşlarının3,4,5,8 tarif ettiği şekilde geniş cerrahi eksizyon, komşu konjonktival dokuya kriyoterapi ve kornea invazyonu olan bölgenin 2 mm ötesine saf alkol uygulanarak tümör dokusunun soyulması tekniğinin nüksü önlemede daha etkili bir yöntem olabileceği ileri sürülmüştür.
Cerrahi eksizyon sonrası göreceli yüksek nüks riski nedeniyle mit-C, 5-florourasil ve interferon gibi çeşitli topikal ajanlar önerilmiştir. Mit-C aynı zamanda cerrahi ile birlikte ve direkt uygulama şeklinde kullanılmıştır.3,4,6,8,9'11 Limbal bölgeden cerrahi eksizyonun bölgesel limbal yetmezliğe neden olabileceği ve basit cerrahi eksizyonun da nüks oranlarının yüksek olması nedeniyle sadece topikal mit-C tedavisi öneren çalışmalar mevcuttur, ancak bu çalışmaların 5 yıllık takip sonuçları henüz yayınlanmamıştır.4,6,12 Sturges ve arkadaşlarının4 yaptıkları cerrahi ile topikal interferon uygulamasını karşılaştıran bir çalışmada tümörsüz geçen takip süresi açısından iki grup arasında anlamlı fark bulunmamıştır. Topikal interferon alfa-2b uygulamasının cerrahi eksiyona göre limbal kök hücre hasar riskinin daha az olması ve mikroskopik düzeydeki hastalığa da etkisinin olabilmesi gibi teorik avantajları olabileceğini bildirmişlerdir.
Mit-C, DNA sentezini inhibe eden bir alkilleyici ajandır. İlk kez Frucht-Pery ve Rozenman8,11,13,14 1994’de kor-neal intraepitelyal neoplazilerde mit-C kullanımı ile ilgili başarılı sonuçlar bildirmiştir. Hirst ve arkadaşları6 48 ol-guluk bir çalışmalarında placebo ile topikal %0,04’lük topikal mit-C tedavisini karşılaştırmışlar ve bu çalışmanın sonucunda topikal mit-C kullanımını ilk tedavi seçeneği olarak önermişlerdir.
Çalışmamızda cerrahi sırasında %0,02’lik mit-C’yi tüm olgularda uyguladık. Ancak geniş kornea invazyonu olan olgularda histopatolojik tanı konduktan sonra ek olarak 14 gün süre ile %0,002’lik topikal mit-C damla tedavisi uyguladık. Buradaki amacımız cerrahi eksizyona rağmen mikroskobik düzeyde kalmış olabilecek tümör hücrelerini ortadan kaldırmaktır. Cerrahi sırasında kriyo-terapi uygulamadığımız için tüm hastalara %0,02’lik mit-C uyguladık. Cerrahi sırasında uygulanan mit-C ile tedavi edilen hastalarda nüks oranı %7,7 ile %12,5 arasında Resim 3. Geniş konjonktival intraepitelyal neoplazi olgusu bildirilmiştir.11,19 Kemp ve arkadaşlarının20 bildirdikleri bir çalışmada geniş veya nüks oküler yüzey neoplazisi olan 11 hasta cerrahi ile birlikte mit-C, sadece topikal mit-C, preoperatif topikal mit-C ve cerrahi, cerrahi sırasında ve sonrasında topikal mit-C uygulanan gruplar olarak ayrılarak takip edilmişler. Çalışmanın sonucunda mit-C adju-van tedavisinin bu olgularda olumlu klinik sonuçlar verdiği kanısına varmışlardır. Topikal damla olarak mit-C uygulamasında farklı konsantrasyonlar bildirilmiştir. Daha çok %0,02 ile %0,04 konsantrasyonlarda topikal mit-C kullanılmıştır. Ancak bu konsantrasyonlarda kullanıma bağlı limbal yetmezlik, yoğun konjonktival inflamasyon, sklera perforasyonu, punktum ve kanalikül stenozu gibi ciddi komplikasyonlar gelişebilmesinden dolayı %0,002 gibi daha seyreltilmiş konsantrasyonda kullanımı öneren çalışmalar da vardır.1,6,13,15,16 Çalışmamızdaki olgulara cerrahi sırasında zaten %0,02’lik mit-C uyguladığımız için topikal damla formunda mit-C’yi seyreltilmiş konsantrasyonda uygulamayı tercih ettik ve 1 olgu dışında nüks görmedik. Yan etki olarak 2 hastada hafif iritasyon bulgusu dışında ciddi yan etkilerle karşılaşmadık.
Chen ve arkadaşları.17 bildirdikleri 27 olguluk bir seride tüm hastalara geniş cerrahi eksizyon sonrasında ek olarak topikal %0,04’lük mit-C uygulamışlar ve ortalama 27 aylık takip sonunda hiç nüks görmemişlerdir. Pery ve arkadaşları cerrahi eksizyon sonrası rezidüel tümör kalan 5 konjonktival skuamöz hücreli olguya 14 gün süre ile %0,02 ve %0,04’lük topikal mit-C uygulamışlar ve tedaviden 1 ay sonra yaptıkları kontrol biyopsilerinde malign hücrelere rastlamamışlar.12 Soysal ve arkadaşlarının8 bildirdikleri benzer bir çalışmada cerrahi sınırlarda tümör saptanan olgular çalışmaya dahil edilmiş ve bunlara 14 gün süre ile topikal %0,02’lik mit-C uygulanmış ve ortalama 29 aylık takip süresince hiçbir olguda nüks saptanmamıştır. Konjonktival intraepitelyal neoplazilerde cerrahi sınırlar tam olarak belirlenemediği için cerrahi eksizyon sonrası nüks riski %53 gibi çok yüksek oranlarda olabilmektedir.6,7 Çalışmamızda bu bilgileri göz önünde tutarak ek olarak tüm olgulara cerrahi sırasında %0,02’lik mit-C tedavisi uyguladık ve geniş korneakonjonktival tutulum olan olgulara ek olarak %0,002’lik topikal mit-C uyguladık. Ortalama 41,75 aylık takip sonunda klinik olarak 1 hastada (% 8,3) nüks saptadık. Ancak bu hastaya ilk cerrahi tedavi sonrası topikal mit-C uygulanmamış, sonraki iki nüksünden sonra topikal tedavi uygulanmıştır ve tedaviden sonra 6 ay geçmesine rağmen nüks saptanmamıştır.
Sonuç olarak konjonktival intraepitelyal tümörlerde cerrahi eksiyona ek olarak kriyoterapi, mit-c, 5-floroura-sil, interferon alfa ile immünoterapi, cerrahi sırasında topikal alkol veya üre uygulamaları önerilmektedir. Ancak buna rağmen cerrahi sınırlar tam belirlenemediğinden özellikle geniş tümörlerde rezidüel mikroskopik düzeyde lezyon kalabilmektedir. Bu nedenle cerrahi ile birlikte %0,02’lik mit-C uygulaması ve yineleme riski olan geniş lezyonlarda cerrahi sonrası %0,002’lik topikal mit-C uygulaması etkili ve güvenli bir yöntemdir.