ÖZET
Amaç
Konjonktiva melanomunun cerrahi tedavisinde amniyon membran transplantasyonu ile rekonstrüksiyonun uzun dönem etkinliği ve sonuçlarını araştırmaktır.
Gereç ve Yöntem
Toplam 10 hastanın (5 kadın, 5 erkek) konjonktiva melanomu total eksizyon, cerrahi sınırlara kriyoterapi ve kornea tutulumu mevcutsa absolu alkol ile kornea epitelektomisi, sklera tutulumu mevcutsa lamellar sklerektomi ve dondurularak saklanmış amniyon membranı ile oküler yüzey greft uygulaması yapıldı. Komplikasyonlar ve tümör kontrol oranları araştırıldı.
Bulgular
Hastaların ortalama yaşı 57,4±15,2 (37-84 arası) idi. Tümörlerin ortalama çapı 15,5±4,9 mm (10-25 arası) idi ve histopatolojik olarak da kanıtlandığı üzere tümünde tam cerrahi eksizyon uygulanmıştı. Uzun dönem komplikasyonları olarak hafif limbal kök hücre yetmezliği (2 göz) ve subklinik semblefaron (3 göz) saptandı. Ortalama 56,7±40,4 (30-132 arası) ay süre takipte sadece bir lokal tümör rekürrensi saptandı. Yeniden tedaviye rağmen tümörün nüks etmesi nedeniyle bu hastaya ekzanterasyon uygulanmak zorunda kalındı. Bir hasta oküler yüzeyde herhangi bir nüks izlenmemesine karşın dissemine metastaz ile kaybedildi.
Sonuç
Geniş konjonktiva melanomlarında oküler yüzey rekonstrüksiyonu genellikle oldukça zordur. Konjonktiva defekt onarımlarında dondurularak saklanmış amniyon membranı kullanımı hafif komplikasyonlara neden olan, güvenli ve etkin bir yöntem olup cerrahların tümör eksizyonu yaparken daha geniş eksizyon yapabilmelerine olanak sağlamaktadır.
Giriş
Konjonktival melanom seyrek olmakla birlikte, oküler yüzeyin en malign tümörüdür. Primer edinilmiş melanoz (PAM) ve önceden var olan konjonktival nevüsten köken alabilir veya de novo olarak ortaya çıkabilir.1,2,3 Oküler yüzeyde ağrısız melanotik veya amelanotik kitle ile kendini gösterir ve genellikle persistan dilate besleyici bir kan damarı lezyona eşlik eder.1,2,3 Konjonktivanın her üç bölümünden (bulbar, forniks, tarsal) veya karünkülden köken alabilir.1
Konjonktiva melanomu tedavisinde, lokal invazyon, rekürrens ve metastazın önlenmesi açısından total tümör rezeksiyonu çok önemlidir. Konjonktiva melanomunun cerrahi tedavisinde, tümöre dokunmadan yapılan “no-touch” tekniği kullanarak tümör rezeksiyonu ve tümör içermeyen sınırların elde edilmesi, parsiyel lamellar sklerektomi, çift dondurma çözme yöntemi ile kriyoterapi ve limbal alanda yerleşen tümörler için alkol ile korneal epitelyektomi yer almaktadır. Konjonktival defekt primer olarak veya konjonktival flep ile kapatılabilir. Defektin boyutuna göre karşı konjonktivadan veya oral mukozdan alınan bir greft veya amniyotik membran (AM) kullanılabilir.1,2,3 Tüm bu yöntemlerin avantaj ve dezavantajları vardır.4
De Rotth5 fetal membran allogreftlerin oftalmik amaçlı kullanımını bildirmiştir. Pterjium, kornea defektleri, semblefaron ve neoplazilerin cerrahi tedavisinde, AM transplantasyonu (AMT) Tseng ve ark.6,7 tarafından bildirilmiştir. AM’nin yapısal ve biyokimyasal kompozisyonu, epitelyal hücre büyümesi için bir substrat görevi görerek epitelizasyonunu destekler ve aynı zamanda antianjiyojenik, antienflamatuvar ve antifibrotik etkilidir.7,8 Hazırlık standart protokole uygun olarak yapıldığında AM kullanımı güvenlidir.6,7,8
Konjonktival melanomda oküler yüzey rekonstrüksiyonu için AMT kullanımı çeşitli yayınlarda bildirilmiştir. Bununla birlikte, bu yöntemin uzun dönem sonuçları yalnızca bir makalede (dört hastadan elde edilen sonuçlar) bildirilmiştir.9 Bu çalışmada, dondurularak saklanmış AM ile rekonstrüksüyon yapılan konjonktiva melanomu cerrahi tedavisinin uzun dönem başarısı (30 ile 132 ay) ve sonuçları bildirilmektedir.
Gereç ve Yöntem
Ocak 2005 ile Eylül 2013 arasında konjonktiva melanomu rezeksiyonu sonrası AMT ile rekonstrüksüyon yapılan 10 hasta (10 göz) çalışmaya dahil edildi. Tüm cerrahi girişimler aynı cerrahlar tarafından yapıldı. Her izlemde biyomikroskopik ön segment muayenesi ve floresein ile oküler yüzey boyaması yapıldı. Oküler yüzeyde homeostazın bozulduğunu gösteren veya komplikasyon ve nüksü işaret eden tüm bulgular kaydedildi. Bulgular, oküler yüzey fotoğrafları, histopatolojik preparatlar, göz kapağı, lakrimal kese veya orbita gibi çevre dokulara olası melanom metastazı geriye dönük olarak analiz edildi. Tümörler, Amerikan Kanser Ortak Komitesi (American Joint Committee on Cancer [AJCC]) sınıflaması kullanılarak evrelendi.10 Eşlik eden önemli komplikasyon veya rekürens olmaksızın yaranın tam epitelizasyonu başarı olarak kabul edildi. Herhangi bir bölgesel veya lenfatik tutulum olup olmadığını saptamak için tüm hastalara baş boyun muayenesi ve yumuşak doku ultrasonografisi yapıldı. Metastaz olup olmadığını saptamak için sistemik değerlendirme yapıldı. Hiçbir hastada eksizyon öncesinde saptanabilir bir metastatik hastalığa rastlanmadı.
Tüm cerrahi girişimler lokal anestezi ile yapıldı. Tüm melanomlar en az 2 mm’lik güvenli kenar (klinik olarak normal konjunktiva) bırakılarak “no-touch” tekniği ile tümöre dokunmadan eksize edildi.11,12 Rezeke edilen tüm örnekler histopatolojik değerlendirme için gönderildi. Tüm tümör hücrelerinin yok edildiğinden emin olmak için, yeni konjonktival kenarlara çift dondurma-çözme terapisi uygulandı. Kornea tutulumu olması durumunda tümör eksizyonundan önce absülü alkol ile korneal epitelektomi yapıldı. Sklera tutulumu olması durumunda lamellar sklerektomi ve eksize tümör bölgesine 30 saniye boyunca absülü alkol uygulaması yapıldı. Konjunktival defektler dondurularak saklanmış tek katlı AM ile stromal yüzü aşağıya bakacak şekilde kapatıldı ve 8/0 vikril sütürler ile sabitlendi. Defekt boyutuna göre değişmekle birlikte kullanılan en büyük AM çapı 14 mm ile 28 mm arasındaydı. Üç gün süre ile baskılı bandaj yapıldı. Topikal antibiyotik ve kortikosteroid göz damlaları 1 ay süre ile günde 4 kez kullanıldı. İnterferon alfa-2b ve mitomisin C gibi ilave topikal tedavi başlanmadı. Herhangi bir komplikasyon veya lokal rekürrens tespit etmek için ameliyattan sonra 2. ve 4. haftada, 3. ayda ve daha sonra her 6. ayda bir hastalar muayene edildi. Eksizyon bölgesinde yüzeysel kornea vaskülarizasyonuna eşlik eden sarmal dizilim gösteren epitel tespit edilen hastalara limbal kök hücre yetmezliği teşhisi kondu.
Çalışmaya dahil edilen tüm hastalardan bilgilendirilmiş onam alındı. Bu retrospektif çalışma 1975’te hazırlanan Helsinki Bildirgesi’ne (2004 yılında Tokyo’da revize edilmiş şekline) uygun olarak yürütüldü. Ege Üniversitesi Etik Kurulu’ndan onay alındı.
Bulgular
Çalışmaya dahil edilen 10 hastanın (5 kadın, 5 erkek) yaş ortalaması 57,4±15,2 (aralık 37-84) idi. Tutulum 4 hastada sağ ve 6 hastada sol gözde idi. Konjunktiva melanomu 8. AJCC sınıflamasına göre tümörlerden 3’ü T1c (>2 fakat <3 kadranda), 4’ü T1d (>3 kadranda) ve 3’ü T2b (karünküler olmayan ve ≥1 kadranda bulbar olmayan konjonktiva) idi.10 Ameliyat öncesinde çevre dokulara veya orbitaya lokal invazyon veya herhangi bir lenf nodu metastazı saptanmadı. Ancak, iki hastaya daha önce başka merkezlerde tam olmayan eksizyon yapılmıştı.
Histopatolojik olarak tam gözlerde (%100) tümör eksizyonunun tam olarak yapıldığı doğrulandı. Ortalama tümör çapı 15,5±4,9 (aralık, 10-25 mm) idi. Üç olguda forniks konjonktivası tutulmuştu. Sekiz olguda (%80) limbal alanın tutulduğu görüldü. Ortalama limbal tutulum 4±2,5 saat dilimi (aralık 2-8 saat dilimi) idi. Tümörün 6 olguda (%60) korneayı invaze ettiği görüldü ve korneal epitelektomi yapılması gerekti. Skleral tutulum nedeniyle 5 olguda (%50) lamellar sklerektomi ve tümör tabanına absülü alkol ile epitelektomi yapıldı. Histopatolojik olarak tümör tiplerinin 1 gözde epiteloid ve 9 gözde miks olduğu saptandı. Sekizinci AJCC’ye göre primer patolojik tümör tanıları, 5 gözde (%50) T1a, 2 gözde (%20) T1b, 2 gözde (%20) T2a ve 1 gözde (%10) T2b idi. Ortalama tümör kalınlığı 1,82±0,70 mm (aralık; 1,13 ile 3,00 mm) idi.
İntraoperatif komplikasyon gelişmedi. AM tüm olgularda cerrahi defekti kapatmıştı. Oküler yüzeyde irritasyon ve hafif lakrimasyon 2-3 hafta içinde kayboldu. Ortalama 56,7±40,4 aylık (aralık, 30-132 ay) izlemde bir lokal nüks tespit edildi. Kliniğimizde cerrahi tedavi yapılmadan önce başka merkezlerde iki kez ameliyat olan bu hastaya ekzanterasyon uygulandı. Hasta 20 aydır metastaz olmaksızın yaşamına devam etmektedir. Bir hasta oküler yüzeyde herhangi bir nüks izlenmemesine karşın dissemine metastaz ile kaybedildi.
Ortalama 58,78±44,4 aylık (aralık, 30-132 ay) izlem süresinde geri kalan 8 hasta rekürrens saptanmadı. Hastalar oküler yüzey ile ilgili bulgu veya semptom bildirmedi ve hastaların hepsi kozmetik görünümden memnundu. Tüm hastalarda, oküler yüzey sağlıklıydı, enflamasyon veya kuru göz bulguları yoktu (Şekil 1A-F). Limbus invazyonu 180 dereceyi aşan tümörü olan 3 gözde hafif limbal kök hücre yetmezliği görüldü ancak görmede bozulma yoktu (Şekil 2A-C). İki gözde göz hareketlerini engellemeyen semblefaron saptandı. Semblefaronlu iki göz dışında tüm oküler yüzeyler düzgündü (Şekil 2D-F).
Tartışma
Konjonktiva melanomu kliniği çok değişkenlik göstermektedir. Shields ve ark.2, 382 konjonktiva melanomu hastasında (%48 erkek, %52 kadın) tanıda yaş ortalamasının 61 yaş olduğunu bildirmiştir. Melanomların çoğu PAM’den (%76) köken alırken, bunu nevüs (%6) ve de novo (%17) tümörler izlemektedir.2 Çalışmamızda erkek-kadın oranı 1:1 idi ve tümörlerin %70’i PAM, %20’si de novo, ve %10’u ise nevüsten köken almıştı.
Konjonktiva melanomu, konjonktivanın herhangi bir yerinde (bulbar, forniks veya tarsal) veya karünkül içinde görülebilir. Üç yüz seksen iki konjonktiva melanomunun AJCC sınıflamasına göre dağılımının %57 T1, %32 T2, ve %11 T3 olduğu bildirilmiştir.13 Korneal epitelin %40, kornea stromasının %3, skleranın %3, göz kapağının %1, orbitanın %2 ve kanalikül/lakrimal kesenin %1 oranında melanom ile invaze olduğu bildirilmiştir.13 Tümörün %20 pigmentsiz, %59 pigmente veya %21 miks yapıda olduğu bulunmuştur.13 Çalışmamızda ortalama tümör çapı 15,5±4,9 mm (aralık, 10-25 mm) idi. Altı gözde (%60) korneal stromada, 5 gözde (%50) sklerada invazyon vardı. Üç olguda (%30) forniks konjonktivası tutulmuştu. Göz kapağı, orbita, kanalikül veya lakrimal kese tutulumu görülmedi. Tümör 8 gözde (%80) pigmente ve 2 gözde (%20) miks görünümde idi.
Konjonktiva melanomunda başırılı tedavi tümörün yayılım düzeyine bağlıdır. Konjonktiva melanomu cerrahisinde önemli kurallar, “no-touch” tekniğini kullanmak ve oküler yüzeyin malignitenin tohumlanmasına izin vermeyecek şekilde tamamen kurumasına izin vermektir.1,2 Forniks alanını tutan daha büyük tümörlerde, tümör içermeyen kenarlar elde edilene kadar daha geniş eksizyon yapılmalıdır. Rekonstrüksiyon konjonktiva flepleri, kontralateral göz konjonktiva greftleri, bukkal mukoza veya AMT kullanılarak yapılabilir.1,2 Ancak, otolog greft ve fleplerin başlıca dezavantajı, kullanılabilir dokunun kısıtlılığıdır.14 Ayrıca, yeterince büyük konjonktival otogreftlerin çıkarılması, donör bölgede morbiditeye neden olabilir.15 Ayrıca birçok hasta, sağlıklı gözlerinde işlem yapılmasına sıcak bakmamaktadır. Dahası, kalın mukozal greftler genellikle iyi kozmetik sonuç vermez ve aynı zamanda altta yatan yapıların erken rekürrens bulguları için değerlendirilmesine engel olur.15 Bu nedenle, AM, büyük konjonktival tümörler için neredeyse mükemmel bir rekonstrüksiyon malzemesidir.
Oküler yüzey rekonstrüksiyonu için AM’nin yüksek başarısı ve etkinliği epitelizasyonu güçlendirmesinin yanı sıra anti-enflamatuvar, anti-fibrotik ve anti-anjiyojenik etkilerinden kaynaklanmaktadır.16 Hücre epitelizasyonunun sağlanması, AM’nin bazal membranının normal migrasyon, diferansiyasyon ve epitel hücrelerinin tutunması için bir substrat olarak görev yapması ve epitel apoptozunun önlenmesi ile sağlanır.17 Öte yandan, stromal bölüm, epidermal büyüme faktörü, hepatosit büyüme faktörü, bazik fibroblast büyüme faktörü ve keratinosit büyüme faktörü gibi birçok büyüme faktörü üreterek oküler yüzey iyileşmesini tetikler.18 AM’nin anti-enflamatuvar aktivitesi, enflamasyon mediatörlerin reseptör antagonistleri için pozitif olmasına bağlanabilir.19 Transforme edici büyüme faktörü β sinyalinin down-regülasyonu ve fibroblastların miyofibroblastlara dönüşümünün baskılanması, skar oluşumunu önleyen etkisinden sorumludur.20
Doku metalloproteinaz ve endostatin inhibitörlerinin ekspresyonu ve kornea epiteli proliferasyonunu uyaran ve vasküler endotel hücre büyümesini baskılayan proteinlerin ekspresyonu, AM’nin anti-anjiyojenik etkilerinden sorumludur.21 Ayrıca, AM’nin sadece enflamasyonu azaltmakla kalmayıp aynı zamanda goblet ve goblet olmayan hücre popülasyonunu yeniden oluşmasını sağladığı gösterilmiştir.22,23
Konjonktiva melanomunun lokal rekürrensi ve metastatik hastalık genellikle forniks, karünkül veya tarsal bölge tümörlerinde ve histopatolojik olarak rezeksiyon kenarları pozitif olanlarda görülür.2 Lezyonun total mikroskobik eksizyonunda dahi, 5 yılda hastaların %26’sında ve 15 yıllık takipte ise %65’inde ilişkili PAM’den tekrar hastalık geliştiği bildirilmiştir.2 Çok sayıda rekürrens, orbita ekzanterasyonu yapılmasını gerektirir. Komşu (preauriküler veya submandibular) lenf düğümleri, akciğer, beyin ve karaciğer, metastaz en sık görüldüğü bölgelerdir. Bizim serimizde, başka merkezlerde iki kez yetersiz ameliyat edilen (AJCC evresi T1d) bir hastada 20 ay içinde rekürrens gelişti ve ekzanterasyon yapıldı. Bir hasta (AJCC evresi T1c), dissemine metastaz (preauriküler lenf nodu, akciğer, beyin) nedeniyle kaybedildi, ancak 37 ay sonunda göz normaldi. Ortalama 58,78±44,4 aylık (aralık, 30-132 ay) izlem süresinde geri kalan 8 hasta rekürrens veya metastaz saptanmadı. Son izlemde cerrahiye bağlı herhangi bir sorun bildirilmedi ve tüm hastalar, Dalla Pozza ve ark.’nın9 sonuçlarına benzer şekilde kozmetik görünümden memnundu.
Sonuç
Sonuç olarak, AMT lokal tümör kontrolü açısından doğrudan sonuçla ilişkili olmasa da, özellikle yaygın konjonktiva melanomunda konjonktiva rekonstrüksiyonu için büyük miktarda doku kullanılmasına olanak sağlar ve sağlıklı bir oküler yüzey elde edilmesine katkıda bulunur. Olguların çoğunda, komplikasyon gelişmeden oküler yüzeyin tam homeostazı sağlanabilir.
Etik
Etik Kurul Onayı: Ege Üniversitesi Etik Kurulu (13 Mart 2017 17-2/16).
Hasta Onayı: Alınmıştır.
Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.
Yazarlık Katkıları
Konsept: Melis Palamar, Ayşe Yağcı, Dizayn: Melis Palamar, Ayşe Yağcı, Veri Toplama veya İşleme: Melis Palamar, Banu Yaman, Analiz veya Yorumlama: Melis Palamar, Banu Yaman, Taner Akalın, Ayşe Yağcı
Literatür Arama: Melis Palamar, Yazan: Melis Palamar, Banu Yaman.
Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.
Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.