ÖZET

Keratokonüsün etiyolojisi bilinmemektedir. Farklı etkenlerin etiyolojide ve patojenezde rol oynadığı gösterilmiştir. Hem genetik, hem de çevresel etkenlerin hastalığın oluşmasında rol oynadığı düşünülmektedir. Bugüne kadar yapılmış olan araştırmalar etiyolojinin çok nedenli bir fenotipik dışavurum olduğunu düşündürmektedir. Keratokonüsün olası genetik etkenlerini bulmak için çeşitli yönlerde araştırmalar yapılmaktadır: Keratokonüs ile beraber görülen hastalıkların incelenmesi, gen araştırmaları, protein ve enzim araştırmaları bu yönde yapılan çalışmalardan bazılarıdır. Hücre bazında son yıllarda yapılan araştırmalarda, oksidatif stres keratokonüsün fizyopatolojisinde ortaya çıkan ektatik değişikliğin nedeni olarak görülmektedir. Etiyolojide genetik etkenlerin dışında hormonlar ve hormonal dengeler araştırılmakta, kronik travma (kontakt lens kullanımı ve göz ovalama) olası neden olarak incelenmektedir. (Turk J Ophthalmol 2011; 41: 339-47)

Gi­riş

Keratokonüs korneanın tüm katlarını etkileyebilen, öncelikle epitelde değişiklikler, stromada incelme ve  Bowman tabakasındaki değişiklikler ve kopmalar (tipik Z şekli) ile korneanın santral veya parasantral koni şeklinde protrüzyonu ile karakterize olan ilerleyici bir hastalıktır.

Keratokonüsün etiyolojisi bilinmemektedir.

Klinik Özellikleri ve Yeni Değerlendirme Yöntemleri

Keratokonüs Etiyopatolojisini Bulma Çalışmalarını Etkileyen Yöntemler

Kornea topografisinde yeni teknolojilerin kullanılması sayesinde korneanın ön yüzü yanında arka yüzü ve tüm korneanın üç boyutlu ölçümü yapılabilmektedir. Daha önce klinik olarak algılanmayan çeşitli değişikliklerin saptanması sağlanmıştır. Klinik keratokonüs tanısı ya da şüphesi ile muayene edilen hastalarda yapılan kornea topografilerinin sonucunda, keratokonüste binokülarite oranının sanıldığından daha yüksek olduğu ortaya çıkmıştır. Keratokonüs veya erken keratokonüs tanısı da daha erken konabilmektedir. Bu durum heredite ve bilateralite çalışmalarının başlangıç ve sonuç noktalarında önemli değişikliklere neden olabilmektedir.

Konfokal mikroskopi ve diğer in vivo ölçüm sistemlerinin devreye girmesi ile sadece in vitro ya da ex vivo değil, yaşayan dokulardaki değişiklikler ve patolojiler detaylı olarak saptanabilmekte, keratokonüslü korneadaki değişimler zaman boyutunda takip edilebilmektedirler.

Genetik araştırmalarda ise, gen lokasyonu çalışmaları son yıllarda iyice hızlanarak çok daha doğru sonuçlar verir hale gelmiştir. Keratokonüsten sorumlu geni bulma çalışmaları böylece hız kazanmıştır.

Ayrıca hastalık markör ve mediyatörlerinin araştırılması ile, protein sentezindeki gen dışavurum çalışmaları farklı boyutları ile genetik çalışmaları desteklemektedirler.

Keratokonüsün etiyopatolojisinde bugün ulaşılmış olan bilgileri bu ön bilgilerin ışığında incelemek uygun olacaktır.

Keratokonüsün Oluşumu

Otuz sene boyunca 518 olgunun 1004 gözünün 1,5-25 sene takip edildiği seride keratokonüs hastalığının kendisini sınırlayan bir hastalık olduğu ve olguların sadece %1,5’unun penetran
keratoplastiye refere edildiği belirtilmiştir. Keratokonüslü olguların %98,9’unda kontakt lens ile yeterli rehabilitasyon sağlanarak ameliyatla tedavi geciktirilebilmiştir. Olguların sadece %11’i tek taraflı bulunmuş ve akut keratokonüs (hidrops) sadece %0,3 oranında görülmüştür.1

23 senelik takipte ikinci gözünde keratokonüs yönünde hiçbir olası değişiklik göstermeyen bir hasta nedeni ile gerçek monoküler keratokonüsün olabileceği düşünülmüştür.2

Son yıllarda keratokonüsün özellikle atopi, göz ovalama ve keratosit apopitozisi ile ilgisini vurgulayan çalışmalar yapılmaktadır.3

Etiyopatogenezde İleri Sürülen Yeni Hipotezler

Etiyopatogenezde Düşünülen Mekanizma: “Oksidatif Stres”e Bağlı Şelale Hipotezi

Keratokonüsün etiyopatogenezinde Cristina Kenney ve Brown Cascade (Şelale) Hipotezini savunmuşlardır. Lipit peroksidasyonunda ve/veya nitrik oksit yolunda  anormal veya hasarlı enzimlerin oksidatif hasara yola açacağını belirtmişlerdir. Oksidatif, sitotoksik yan ürünlerin birikimi farklı kornea proteinlerinin değişimine ve olayların birbirini tetikleyerek akmaya başlamasına (şelale) neden olurlar: Apoptozis, değişen yönlendirme yolları, artan enzim aktiviteleri ve fibroz. Bu akış biyokimyasal, immunohistokimyasal ve moleküler bazdaki bilgiler ile desteklenir. Apoptozis kornea incelmesinin nedeni olarak gözükmektedir. Bu nedenle keratokonüs hastaları oksidatif strese açık olma durumlarını azaltmalıdırlar. Bu korunmayı ultraviyole korumalı gözlükler veya kontakt lensler kullanma ve gözü suni gözyaşı, non-steroid antienflamatuar ilaçlar ve/veya alerji tedavileri ile desteklemelidirler.4

Patogenezde keratokonüslü kornealarda serbest radikallerin ve süperoksidazların işlevlerinin değiştiği, hasar yapıcı aldehitlerin arttığı düşünülmektedir. Bunların sonucunda geri dönüşsüz hasara uğrayan hücrelerin apoptozise, geri dönüşlü hasara uğrayan hücrelerin ise yara iyileşmesi ve tamirinde rol oynadığı düşünülmektedir. Bu akış şeması keratokonüslü korneaların neden sadece %60’ında apoptozis gösterilebildiğini açıklayabilir.4

Keratokonüste Histopatolojik Değişiklikler

Işık Mikroskopisi ve Yeni Teknikler ile Keratokonik Korneada Saptanabilen Patolojik Değişiklikler

Işık mikroskopisi ile yapılan in vitro çalışmalarda tipik keratokonüs olgularında santral epitel incelmesi ve Bowman tabakasında kırıklar saptanmıştır. Atipik olanlarda ise bu bulgulara rastlanmamıştır.5

Işık mikroskopisi ile yapılan in vitro çalışmalarda tipik keratokonüslü olgularda epitel incelmesi, Bowman zarında kırıklar (%71), stromal kollajen fibril yoğunlaşması (%63) ve Descemet membranında katlar (%63), yüzeyel demir birikintileri (% 9), derin stromal skarlaşma (%22), endotel hücre kaybı (%22) ve Descemet membranında kırıklar (%18) tespit edilmiştir.6

Slit tarama konfokal mikroskopi ile ise keratokonüslü korneada ek bulgular tanımlanmıştır. Konfokal mikroskopi bulguları çeşitli çalışmalarda çoğunlukla birbirini destekler şekilde bulunmasına rağmen, bazen farklı sonuçlar da verebilmiştir. Bu farklılıklar olası kullanılan alet duyarlılığı farklılıklarına, incelenen keratokonüs olgularının klinik derecelendirme seviyelerine ve farklı ülkelerde yapılmış olmaları nedeni ile ırklara bağlı olabilir.

Farklı bir çalışmada gösterildiği gibi konfokal mikroskopi (KM) ile keratokonüslü hastalarda in vivo olarak canlı dokuda, in vitro ışık mikroskopisinde görülebilen detaylar saptanabilmektedir:

Epitel: Keratokonüsün şiddeti ile anomalite artar: Yüzeyel hücreler uzar ve burgu şeklini alır, kanat hücre nukleusları daha büyük ve düzensiz şekilde olurlar, bazal hücreler düzleşirler.

Bowman tabakası: Kopmalar vardır. Bazen epitel hücreleri ve stromal keratositler gözlenir.

Stroma: Haze (pus) ve artmış reflektivite izlenir.  (apikal skarlaşma).

Descemet membranı normaldir.7

Epitel: Uzamış, eksfoliye olan yüzeyel hücreler, belirgin kalınlaşmış subbazal sinir lifleri, subbazal sinir liflerinde yapısal değişiklikler.

Stroma: Keratositlerde belirgin reflektivite ve düzensiz sıralanma; ön stroma keratosit nukleuslarında yapısal anomaliler, ön, orta ve arka stromada kırışıklıklar.8,9

Descemet membranı: Kırışıklıklar.9

Endotel: Hücrelerde pleomorfizm ve büyüme, endotelyal guttata.8,9

Keratokonüste konfokal mikroskopide ön, orta ve arka stromal keratosit yoğunluğu azalmıştır. Endotel hücre yoğunluğu, bazal epitel hücresi yoğunluğu, subbazal uzun sinir yoğunluğu azalmış, subbazal ve stromal sinir kalınlığı artmıştır. Keratokonüslü kornealarda keratosit ve endotel hücre kaybı mevcuttur.10

Keratokonüslü kornealarda in vivo konfokal mikroskopi ile yapılan tetkiklerde normallere göre epitel kanat hücrelerinin daha büyük olduğu, ve epitel bazal hücre çapının daha büyük olduğu tespit edilmiştir. Stromal haze ve yansıtıcılık artmıştır. Ön keratosit ve arka keratosit yoğunluğu keratakonik kornealarda düşüktür. Ön stromadaki keratosit azlığı atopik hastalık, göz ovalama ve kornea boya alması ile korelasyon içindedir.9

Keratokonüslü kornealarda in vivo konfokal mikroskopi ile yapılan tetkiklerde keratokonüsün erken safhalarında stromanın ön tabakalarında yüksek yansıtıcılık, şekli ve üç boyutlu yönü değişmiş yüksek aktiviteli keratositler, stromanın orta ve arka tabakalarında anormal ışık geçirgenliği ve skarlaşma görülmektedir. Stromada homojenizasyon ve fibrozis ve keratositlerde azalma görülmektedir. Descemet membranında dalgalı katlanmalar, epitelde polimegatizm, polimorfizm, artmış hücrelerarası aralık ve hücre apotozisi görülmektedir.11

Önceki çalışmaya ek olarak KM ile görülen koyu şeritlerin biyomikroskopta görülen Vogt strialarına korele olduğu düşünülmektedir.7

Fleischer Halkası’nın elektron mikroskobu ile yapılan muayenesinde kornea epitelindeki sitoplazmik vakuollerde ve genişlemiş hücrelerarası aralıkta ferritin birikintilerine rastlanmıştır. Ferritin ayrıca dağınık olarak –normal kornealarda olduğu gibi- korneanın tümüne dağılmış olarak görülmüştür.19

Vogt striaları klinikte düşünüldüğünden daha sıktır. Vogt striaları korneada topografik ve mikroyapısal değişiklikler ile birlikte olabilirler.10

Keratokonüslü kornea keratositlerinde Fas-aracılığı ile oluşan bir apopitozis tespit edilmiştir.13

ORA ile yapılan çalışmalarda başlangıç (forme fruste) keratokonüs olgularında normal gözlere göre CH (kornea histerezisi), CRF (kornea reziztans faktörü) düşük, hava basıncı grafiğinde maksimum hava basıncı seviyesi düşük ve kısa, infrared sinyal ise daha değişken bulunmuştur.14

ORA bulguları keratokonüste erken safhalarda bile korneanın elastisite ve plastisitesinin değiştiğini göstermektedir.

Keratokonüslü Korneada Kollajen Fibriller

Keratokonüslü gözlerin apeksinde kollajen fibrillerin paraapikal bölgelerden ve normal kornealardan farklı olarak bir ağ oluşturma yetileri azalmıştır, hatta bazı yerlerde yok olmuştur.15

Normalde birbirine dik olan iki yöndeki (ortogonal) stromal kollajen fibril düzeni keratokonüste bozulmuştur ve dokunun instabil olmasına neden olabilir.16  Keratokonüslü kornealarda kollajen fibrillerin ortalama çaplarının ve fibriller arası mesafenin azaldığı saptanmıştır. Kollajen fibriller ve proteoglikanların sayısı ve alan oranları ileri derecede artmıştır. Keratokonüs ilerlerken stromadaki, proteoglikan artarken fibril çapı azalmaktadır. Proteoglikanların değişmiş oranı kollajen fibril çapını etkileyebilir ve lateral kohezyonu azaltarak kolleajen fibrillerin düzenini bozabilir.17

Videokeratografi ve senkroton X ışını difraksiyonu ile stromal fibriler kollajeninin yönü belirlenmiş ve keratokonüs şiddeti arttıkça değişikliklerin de arttığı saptanmıştır.18

Posterior Keratokonüs

Posterior keratokonüsün teşhis ve takibi korneanın sadece yüzeyinin değil tümünün ölçülebildiği sistemler kullanılmaya başladıktan sonra çok daha rahat yapılabilir hale gelmiştir.19

Posterior keratokonüs korneanın arka yüzünde oluşur ve normal şartlarda refraksiyonu ve görme keskinliğini etkilemez.20

Santral ve parasantral posterior keratokonüs ilerleyici olabilir ve görme keskinliğini düşürebilir.15

Posterior keratokonüsun çift taraflı görülebilenleri de vardır.21

Bilateral generalize posterior keratokonüslu bir hastada korneada Bowman zarı eksikliği ve amiloid olarak boyanan fokal homojen oval stromal depozitleri saptanmıştır.22

Klinik olarak hasta ve hekim tarafından genelde fark edilmeyen posterior keratokonüs, kornea refraktif cerrahisinde ektaziye kadar gidebilecek komplikasyonlar nedeni ile önem kazanmıştır.

Keratokonüste Hidrops Gelişmesi; Görülme Sıklığı; Nedenleri; Korneal Değişiklikler ve Klinik Yansımaları

Hidrops oluşan keratokonüs olgularında stromada çatlaklar oluşur ve oluşan çatlaklar 1,5-6 ay içinde kapanır. Hastalarda hidrops nedeni ile kalıcı stromal neovaskülarizasyon oluşabilir.

In vivo konfokal mikroskopi ile yapılan ölçümlerde keratokonüse bağlı hidropsta  ödemin epitel ve ön stromada yoğunlaştığı görülmüştür.23,24

2723 keratokonüslü hastada yapılan takipte 124 hastada hidrops oluşumu gözlenmiştir. Akut hidropsun ileri kornea ektazisi ve keratokonus teşhisi sırasında düşük Snellen görme keskinliği olan genç erkek hastalarda daha sık olduğu saptanmıştır. Hidrops oluşan hastalarda şiddetli alerjik hastalık sıklığı yüksek bulunmuştur. Hidrops gelişimi penetran keratoplasti ile tedavi gerektirebilecek önemli bir durumdur. Hidrops gelişen kornealar konservatif tedavi sonrası %59 oranında penetran keratoplasti gerektirmektedir.25

Keratokonüslü gözlerde hidrops sırasında enfeksiyöz keratit oluşabilir.26 Keratokonüslü gözlerdeki hidropsun etiyolojisinde göz ovalama da düşünülmelidir.27 Keratokonüslü gözlerde hidrops bazen perforasyona neden olabilir.28 Hidrops sonrası kornea endotel hücresi yoğunluğunda bir değişiklik olmamaktadır.29

Keratokonüste Korneadaki Biyokimyasal Değişiklikler

Keratokonüste Oksijen Serbest Radikallerini Elimine Eden Fizyolojik Sistemlerin Azalması

Keratokonüsün etiyopatojenezinde bugün için en önemli neden olarak görülen oksidatif stresin biyokimyasal neden ve sonuçları aşağıdaki çalışmalarda irdelenmiştir:

Çeşitli enzimlerin keratokonüste hücre apoptozisine neden olduğu gösterilmiştir.30

Oksidatif stresin keratokonüsün etiyopatolojisinde rol oynayabileceği gösterilmiştir.31

Alkol dehidrogenaz beta polipeptit ADH1B  mRNA seviyeleri keratokonüslü kornea fibroblastlarında 212 kat azalmıştır. Alkol dehidrogenaz keratokonüs markörü ve olası bir mediyatörü olarak kullanılabilir.32

Oksidatif hasar patogenezinde önemli rol oynayan katepsinlerin keratokonüslü korneada arttıkları gösterilmiştir.33

Keratokonüslü kornealarda antioksidan bir enzim olan katalazı düzenleyen, H2O2 yapımını uyarabilecek katepsin V/L2, -B ve –G yüksektir. Ayrıca düşük TIMP-1 ve yüksek V/L2 seviyeleri keratokonüsün temelinde olan matriks degradasyonunda rol oynayabilirler. Bu bulgular keratokonüslü korneaların oksidatif strese girerek ve doku değişimine uğradıklarını göstermektedir.34

Epiteldeki lokalize sinir kalınlaşmalarının Cathepsin B ve G dışavurumu ile birlikte kornea için hasar verici olduğu tespit edilmiştir.35

Oksidatif Streste Biyokimyasal Etkenlerin Genetik Arkaplanı ise Aşağıdaki Çalışmalarda İrdelenmiştir:

Keratokonüste fibroblast hücrelerinin düşük pH ve H2O2  ortamlarında oksidatif stres eğiliminde olduğu gösterilmiştir.36 Bu stres in vitro mitokondrial disfonksiyona ve mitokondriyal DNA (mtDNA) değişimine neden olabilmektedir.37 Keratokonüslü fibroblastlarda daha fazla mtDNA değişimi tespit edilmiştir.38 H2O2 uzun erişimli polimeraz zincir reaksiyonu ile analiz edilen mitokondrial DNA’yı bozar. Keratokonüslü gözlerde daha fazla oksidatif hasar gözükmesine rağmen, keratokonüslü ve normal gözlerdeki mitokondriyal hasar benzer miktarda bulunmuştur.39

Keratokonüs hasarının kornea epitel bazal membranından başladığı düşünülmektedir.

Keratokonüslü kornealarda tenaskinin immün reaksiyonu Bowman zarının defektlerinde ve onların altındaki distorte stromada görülmüştür. Bazı keratokonüslü kornealarda defektlere yakın bazal membranlarda da tenaskine karşı immün reaksiyon saptanmıştır. Klinik ve histolojik olarak skarlaşmış kornealarda tenaskin dışavurumu mevcuttur. Skarlı kornealarda korneanın arka kısımları tenaskine immünoreaksiyon göstermiştir. Bu bulgular keratokonüs patojenezinde stromanın ön katlarının etkili olduğunu düşündürmektedir.40

İntegrin alfa 11 zincirinin kornea gelişiminde varlığı ve skarlaşmış korneadaki dışavurumun artmış olması kornea oluşumundaki kollajen depolanması ve keratokonüstaki skarlaşma kompenanı ile bazal membran bütünlüğünü etkilediğini gösterebilir.41

Keratokonüslü kornealarda ışık mikroskopisi ile yapılan incelemelerde  Bowman tabakasında defektler, bazende bu defektlerin altındaki stromada düzensizlikler ve incelme saptanmıştır. Bazal membranlarda normalde korneada görülmeyen proteinler (kollajen alfa 1-2 (IV) zincirleri ) ve olması gereken bazı proteinlerin (kollajen alfa 5-6 (IV) zincirleri) olmaması dikkati çekmiştir. Ayrıca keratokonüs hasarına göre laminin-1 (alfa 1 beta 1 gama 1), laminin-5 (alfa 3 beta 3 gama 2) ve kollejen tip VII azalma veya artması, integrin beta 4’ün artması tespit edilmiştir. Skarlı kornealarda görülmeyen bu özellikler keratokonüse tipiktir.42

Keratokonüslü gözlerin kornea epitel bazal membranında normal gözlerde olduğu gibi LMalpha3, alpha5, beta1, beta3, gama1 and gama2 zincirleri mevcuttur. Ancak bazal membran morfolojisi bozulmuştur. Descemet membranında ise normal gözlerdeki LMalpha5, beta1 and gama1 zincirlerine ek olarak keratokonüslü gözlerin çoğunda LMbeta3 and gama2 zincirleri mevcuttur.43

İleri derecede kalınlaşmış bazal membran keratokonüsta nadiren görülür. Keratokonüslü kornealarda genelde normal kalınlıkta ya da hafif kalınlaşmış bazal membran görülür.44

Keratokonüsta korneada total protein miktarı azalır.

Gelsolin, alfa enolaz ve S100A4 proteinleri keratokonüste farklılık gösterirler ve keratokonüsün patogenezinde rol oynayabilirler.45

Alfa-enolaz ve beta-aktin proteinlerinin normal korneadan farklı olarak keratokonik korneada çok düşük miktarlarda olduğu gösterilmiştir.46

Patogenezde oksidatif stresin iki aşaması: Matriks metalloproteinazlar ve IL1 (sitokinler)

1. Matriks metalloproteinazlar

Keratokonüs etiyopatojeneizinde korneanın proteinazlar ile sindirilmesi en çok araştırılan konulardan biridir. En çok araştırılan proteinazlar matriks metalloproteinazlardır:

Ekstrasellüler matriks proteinlerini yıkan matriks metalloproteinazların (MMP) kollajenaz MMP-1 ve jelatinazlar MMP-2 ve MMP-9 inhibitörleri alfa-1-proteinaz ve alfa-2-makroglobulin keratokonüste düşük bulunmuştur ve patogenezde rol oynayabilirler.47

Keratokonüste apoptotik hücrelerin çoğu ön stromadadır ve matriks metalloproteniaz inhibitörü TIMP-1 ve TIMP-3 üreten hücrelerin çoğu da ön stromadadır.48

Kornea epitel ve stromasında keratokonüs ve büllöz keratopatide MMP-2, MMP-9, proMMP-13 ve TIMP-1 yoğunlukları açısından bir fark saptanamadı.49

2. IL-1 (İnterlökin 1)

Çözünebilir sitokinler korneada Bowman tabakasından geçerek korneanın hem gelişimi hem de yara iyileşmesinde rol oynarlar. Epitel-stroma etkileşimi bu nedenle oluşabilir. Bu konuda en etken sitokin olarak IL-1 gösterilmiştir. IL-1 hem MMP regülasyonunda hem de hücrelerin oluşum, gelişim, değişim ve apoptozisini düzenler. Keratokonüslü kornealarda keratositlerde normal kornealardan dört kadar fazla olan IL-1 saptanmıştır. Bu nedenle keratokonüslü kornealar IL-1’e daha fazla duyarlıdırlar. Bunun sonucunda oluşan uyarılma ile daha fazla apotozis oluşabilir.

IL1B polimorfizmi keratokonüs oluşturmak için bir risk faktörü olarak gösterilmiştir.50

Sadece keratokonüslu stroma keratositlerinde IL-1’in (interlökin) korneal SOD3 (superoksit dismutaz) sentezini yavaşlatmaktadır.51

IL-1 keratokonüsta travmanın etkisi açıklayabilecek bulgulardan biridir, çünkü göz kaşımada ve sert kontakt lens kullanımında korneada IL-1 artmaktadır.

Keratokonüsün Genetiği Heredite

Keratokonüs etiyolojisinde herediteyi destekleyen bulgular ailesel yatkınlık, monozigotik ve dizogotik ikizler arasındaki genetik geçiş farklılığı ve diğer genetik hastalıklar ile beraber görülmesidir.52

Bir çalışmada monozigot ikizlerden birinde keratokonüs saptanırken, diğerinde sadece fenotipik dışavurum olarak subklinik keratokonüs saptanmıştır.53

Ailesel geçiş olan olgularda farklı geçiş paternleri görülür. Tam geçişli olmayan otozomal dominant geçiş ve daha az sıklıkla olmak üzere tam geçişli olmayan otozomal resessif geçiş saptanmıştır.54

Keratokonüslü hastaların ailelerine yapılan videokeratografik muayeneler ile heredite araştırmaları hassaslaşmış ve heredite yönünde daha fazla ailesel bulgu ortaya çıkmıştır.55

Keratokonüslü hastaların ailesinde keratokonüs görülme ihtimali % 16 olarak belirtilmiştir.56

Keratokonüslü hastaların birinci derece akrabalarında keratokonüs gelişme riski ise %3,34 olarak bildirilmiştir. Bu oran keratokonüsü olmayanlara göre 15-68 kat daha fazladır.57

Keratokonüslü hastaların akrabaları kornea topografisi ile muayene edildiğinde %14’ünde daha önce teşhis edilmemiş keratokonüs, %7’sinde ise keratokonüs şüphesi bulunmuştur.58

Sadece kornea ön yüzeyini değil, tüm korneayı ölçen kornea topografileri ile keratokonüs hastalarının akrabalarındaki keratokonik bulgular daha yüksek oranda saptanmaya başlamıştır.54

Topografik görüntüleri keratokonüs açısından normal veya sınırda olabilen hastalarda Scheimpflug görüntüleme sistemi ile forme fruste keratokonüs teşhisi konulabilir.59

Başka bir çalışmada ise keratokonüslü hastaların akrabaları Orbscan ile kornea topografisi muayenesinde %11’inde daha önce teşhis edilmemiş keratokonüs bulunmuştur.60

Keratokonüste hereditenin anlaşılması ile ilgili önemli bir çalışma da videokeratografi bulgularına göre sınıflanması ve takip edilmesidir. Böylece hastalığın kliniği tam oturmamış seviyeleri de ailesel araştırmalarda değerlendirilebilir. Keratokonüs, keratokonüs başlangıcı, forme fruste keratokonüs hastaları ve normaller üzerinde yapılan 8 senelik takipte santral keratometri (K), inferior-superior değeri (I-S değeri) ve keratokonüs yüzdesi endeksi (KISA) takip ve değerlendirme için uygun kantitatif değerler olarak saptanmıştır.61

Ancak ailede keratonüs hikayesi olması keratokonüsün şiddeti ile korelasyon göstermemektedir. Ama cinsiyet (erkek) ve beyaz ırk predispozan etkenler olarak ortaya çıkmıştır.62

Genler

Diğer hastalıklardan bağımsız, izole olarak ortaya çıkan keratokonüs klinikte en çok görülen tiptir.63

Keratokonüsü ilerleyici olan hastalarda HLA-B27 ve A2-B27 ve A3-B35 haplotipleri sık görülmektedir. Keratokonüsün daha ağır ilerlediği hastalarda HLA-A2 ve B15 daha sık görülmektedir. Akut keratokonüs hikayesi olan hastalarda HLA-A1, A19 yüksek, HLA-A2 ‘nin ise yokluğu görülür.64

Keratokonüste stroma hücre telomerlerinin daha kısa olması yanlış yaşlanmaya bağlı olabilir.65

Keratokonüslü hastaların bir kısmında, üçü protein sentezine etki eden CLC, DSG3, EMP3, S100A2 and SLPI genlerinin farklı dışavurumları olduğu gösterilmiştir.45

Leber konjenital amurozisi olan hastalarda CRB1 geni
mutasyonu keratokonüs riskini artırmaktadır.66

SOD1 geni keratokonüsün etiyolojisinde önemli bulunmuştur. 67

CLC, DSG3, EMP3, S100A2 and SLPI genlerinin dışavurumu keratokonüste farklıdır. DSG3 proteini keratokonüs için markör olarak kullanılabilir.68

Otozomal dominan keratokonüste COL6A1 cDNA geninin etkili olabileceği düşünülmüştür.69

Farklı dışavurum gösteren diğer genler, kemik morfojenik proteini  4 (BMP4), kofilin 1 (CFL1), ve JAW1-e bağlı proteinin (MRVI1) fazla and aktin, alfa 2 (ACTA2), gen yoğun salkımın ve C 10 geninin (GRCC10), doku inhibitörü metalloproteinaz 3 (TIMP3), doku inhibitörü metalloproteinaz 1 (TIMP1) ve somatostatin resptörü 1 (SSTR1)’in az dışavurumudur.70

Keratokonüs oluşmasında sinir büyüme faktörünün (NGF) etkili olduğu düşünülmektedir. Keratokonüslü kornealar NGF-reseptörü TrkA (TrkA(NGFR) dışavurumunun tümüyle yokluğu ile NGF ve p75(NTR)’in dışavurumunun düşüklüğü ile karakterizedir.71

Keratokonüste Sorumlu Olabilecek Gen Lokalizasyonları

Keratokonüslü bazı ailelerde 1p36,23-36,21 ve 8q13,1-q21,11 genlerinde değişiklik gösterilmiştir.72

Keratokonüslü başka bir ailede 5q14,1-q21,3 kromozomundaki değişikliklerin bulunduğu gösterilmiştir.73

25 aileden 79’u keratokonüslü 133 kişi genetik olarak tetkik edilmiş ve 5q32-q33, 5q21.2, 14q11.2, 15q2.32 gen yerlerinin keratokonüs için olası sorumlu olabileceği gösterilmiştir. Keratokonüsta replikasyon yeri 5q21.2 geninin olduğu yer olabilir.74

VSX1 Geni

VSX1 geninin heterozigot mutasyonları keratokonüsün bir nedeni olarak görülebilmektedir.75

Keratokonüslü bir ailenin üç neslinin takibinde VSX1 geninin D144E mutasyonu görülmüştür.76

Keratokonüs bulunan 18 ailede yapılan araştırmada VSX1 ve SOD1’in olası hastalık yapan genler olarak tespit edilmiş ve 13q32’ya yakın keratokonüs için sorumlu olabilecek bir gen tespit edilmiştir.77

Daha önceki yayınlarda keratokonüs ile ilgili olduğu düşünülen VSX1 gen mutasyonlarının keratokonüs ile bağlantılı olmadığı gösterilmiştir.78

AQP5 (Akuaporin 5) Geni

KC6 henüz etkinliği bilinmeyen yeni bir gendir. Bir kornea epitel hücresi markerı olan su kanalı proteini olan ve korneadan sıvı uzaklaştırmaya yarayan AQP5 ve gen dışavurumu keratokonüslü kornealarda azalmıştır.79

Yapılan yeni araştırmalarda ise AQP5 mRNA ve protein dışavurumu keratokonüslü ve normal göz kornealarında eşit miktarda bulunmuştur.80

SP1 Geni

Keratokonüslü kornealarda epitel hücrelerinde ve keratositlerde Sp1’in üst ve alfa 1-PI ve alfa2M’in üst regülasyonu şeklinde biyokimyasal anormallikler saptanmıştır.81

Sp1 ve KLF6 genleri kornea oluşumunda rol oynamaktadırlar ve keratokonüs oluşumunda rol oynayabilirler.82

Keratokonüsün Sistemik Hastalıklar ve Göz Hastalıkları ile İlişkisi

Klinisyenin en sık rastladığı keratokonüs, başka hastalıklarla birlikte olmayan izole keratokonüstür.63

Ancak keratokonüs birçok hastalık ile birlikte görülebiliyor. Keratokonüsün klinisyene izole olarak gözükmesi hastaya olası ek hastalıklar ile ilgili tüm tetkikleri yaptırmamış veya yaptıramıyor olmasından kaynaklanabilir.

Atopik Hastalık

Keratokonüs hastalarında atopik hastalıkların sorgulanması ve araştırılması gerekir.3

Keratokonüslü hastaların %56’sında atopik göz hastalığı, %16’sında ise atopik deri hastalığı tespit edilmiştir.56

Atopinin kendisinden çok, atopinin neden olduğu göz ovalamanın keratokonüsün bir nedeni olduğu bildirilmektedir.83

Down Sendromu

Down sendromlu olgularda keratokonüs oranı %5,5 ile %15 arasında bildirilmiştir.75

Down sendromu olmadan da entellektüel yetersizliği olan hastalarda bulunan hastalıklardan biri keratokonüstür.84

Keratokonüslü hastalara yapılan psikolojik testte duyarlı ve psikastenik oldukları, erkeklerin psikasteni ve şizofreniye, kadınların ise depresyon, psikasteni ve şizofreniye eğilimli oldukları tespit edilmiştir.85

Bağ Doku Hastalıkları

Marfan sendromu, Ehlers Danlos sendromu ve osteogenezis imperfekta hastalarında diğer bağ dokusu bulguları yanında keratokonüs da sık görülür.31

Diğer Sistemik Hastalıklar (Hormonal Değişiklikler)

Keratokonüsün klinik olarak görülmesinin genellikle ergenlik döneminde başlaması veya hormon dengelerinin değiştiği dönemlerde progresyonun hızlanabilmesi (örneğin hamilelik) keratonoküsün etiyolojisinde hormonların etkin olabileceğini düşündürmektedir.  Hamilelik sırasında geçirilen hipotiroidi ve düşük T4 değerleri akut keratokonüse (hidrops) neden olabilir.86

Hashimoto tirioditi, alopesia areata ve atopik keratokonjonktivit olan bir hastada görülen bilateral keratokonüs sistemik ve oftalmolojik hastalık ek etiyolojisini düşündürmektedir.87

Ancak keratokonüsün etiyopatojenezinde hormonlar ile ilgili gösterilmiş bir neden-sonuç ilişkisi bulunmamaktadır.

Keratokonüs Hastalarında Görülebilen Diğer Göz Hastalıkları

Hem keratokonüs hem kornea distrofisi olan olgularda, kornea distrofilerinin keratokonüs ile beraber görülme sıklığı üzerine yapılan bir incelemede Fuchs distrofisi %52,9, ön bazal membran distrofisi %25, posterior polimorf distrofi %13 sıklıkla görülmüştür. Fuchs distrofisi ve ön bazal membran distrofisinin bilateral kombinasyonu %5, bilateral granüler distrofi ise %2 olarak bulunmuştur.88

Koni distrofisi olan bir hastada tespit edilen keratokonüs ve hidrops şu ana kadar koni distrofisi ile birlikte görülen tek keratokonüs olgusudur.89

Keratokonüslü Hastaların Gözyaşındaki İmmünolojik Değişiklikler

Keratokonüslü hastalarda lokal immünite aktivasyonunun bir işareti olarak gözyaşlarında IgG, IgM, IgA, lizozim, immun kompleksler, komplementin C3 kompenanı, transferin ve alfa 1-antitripsin artmış olarak bulunmuştur.90

Keratokonüslü hastaların gözyaşlarında remisyon dönemlerinde yüksek IgG düzeyleri, ilerleyici hastalıkta yüksek IgA ve transferin düzeyleri, akut keratokonüs dönemlerinde ise yüksek IgM, C3 and C4 kompleman elemanları, alfa 1-antitripsin, orosomükoid, lizozim aktivitesi ve immun kompleksler tespit edilmiştir.91

Liste 1. Keratokonüs ile birlikte görülebilen göz
hastalıkları92
Aniridi
Anetoderma ve bilateral subkapsüler katarakt
Ankiloblefaron
Atopik keratokonjonktivit
Axenfeld anomalisi
Avellinos distrofisi
Bilateral maküler kolobom
Mavi sklera
Chandler Sendromu
Konjenital katarakt
Korneal amiloidoz
Derin filiform kornea distrofisi
Ektodermal ve mezodermal anomaliler
Esansiyel iris atrofisi
Fleck kornea distrofisi
Floppy eyelid (gevşek gözkapağı) Sendromu
Fuchs kornea distrofisi
Gyrate atrofi
İridokorneal disgenezis
İridoskizis
Lattis distrofisi
Leber’in konjenital amaurozisi
Kızamık retinopatisi
Mikrokornea
Oküler hipertansiyon
Persistan papiller membran
Posterior lentikonüs
Posterior polimorf distrofi
Retinitis pigmentoza
Retinal disinsersiyon sendromu
Retrolental fibroplazi
Terrien marginal degenerasyonu
Vernal konjonktivit.

Liste 2. Keratokonüs ile birlikte görülebilen sistemik
hastalıklar92
Alagilles Sendromu
Albers-Schonberg Hastalığı
Angelman Sendromu
Apert Sendromu
Otografizm
Anetoderma
Bardet-Biedl Sendromu
Konjenital kalça displazisi
Crouzon Sendromu
Down Sendromu
Ehlers-Danlos Sendromu
Goltz-Gorlin Sendromu
Hiperornitemi
İhtiyozis
Eklem hipermobilitesi
Kurz Sendromu
Laurence-Moon-Bardet-Biedel Sendromu
Marfans Sendromu
Mitral kapak prolapsüsü
Mulvihil-Smith Sendromu
Nail patella (Tırnak patella) Sendromu
Nörokutan anjiomatozis
Nörofibromatozis
Noonan Sendromu
Osteogenezis imperfekta
Okulodentodijital Sendrom
Psödoksantoma elastikum
Rieger Sendromu
Rothmund Sendromu
Thalesselis Sendromu
Tourettes Hastalığı
Turner Sendromu
Kseroderma pigmentoza.

Etiyolojide Rol Oynayan Risk Faktörleri

Travma

Kronik mikrotravmanın korneada bir sitokin olan IL-1 salınımını artırdığı ve apoptozise neden olduğu düşünülmektedir. Kronik mikrotravmada etkili olduğu düşünülen iki neden sert kontakt lens kullanımı ve göz ovalamadır.93

Sert Kontakt Lens Kullanımı

Keratokonüs tanısı öncesinde kontakt lens kullanmış hasta oranı %17-26 arasındadır. Sert kontakt lens kullanımı, korneanın midperiferisinin lensin bası yapması ile düzleşmesine ve santral korneanın öne doğru çıkmasına neden olabilir. Gözü aşırı sıkma ve gözü ovalama bu etkiyi artırabilir.94

Keratokonüslü kornealarda konfokal mikroskopi ile kontakt lens kullananlarda keratosit yoğunluğunun kullanmayanlara göre %25 daha az olduğu, keratositlerin ön ve arka stromada azaldığı gösterilmiştir.95

Ancak kontakt lens kullanımı keratokonüsün fenotipik ekspresyonunu geciktirmektedir:

Keratokonüsün başlangıcından terminal safhaya gelmesi sert kontakt lensler ile 7, kontakt lens kullanımı olmadan 4 senede olmaktadır. Keratokonüsün bir safhadan diğerine geçişi kontakt lens kullanımı ile 2 senede olurken, kontakt lens kullanımı olmadan 1,5 senede olmaktadır. Kontakt lens kullanımı sadece başlangıç dönemde hastalığın ilerlemesini yavaşlatmaktadır.64

Göz Ovalama

Normalden fazla göz ovalama bazı keratokonüs tiplerinin oluşma veya ilerleme olasılığının artmasına neden olabilmektedir.83,93

7 yaşında ve diğer yönleri sağlıklı olan bir çocukta tek gözü aşırı ovalaması sonrasında ortaya çıktığı düşünülen bir keratokonüs teşhis edilmiştir. Çocuğa gözünü kaşımaması gece göz kapaması dahil gerekli önlemler uygulanınca keratokonüsün ilerlemesi durmuştur.96

Aşırı ovalama penetran keratoplasti sonrasında da keratokonüs oluşumuna (nüksüne) neden olabilmektedir.97

Hatta aşırı ovalama ile her iki gözünde keratokonüs nüksüne neden olan keratoplastili olgular da vardır.98

İki ayrı çalışmada asimetrik oluşan keratokonüsün nedenlerinden biri olarak hastanın gözlerinden sadece birini farklı nedenlerle aşırı ovalaması olarak gösterilmiştir.99,100

Bilateral keratokonüslu hastalarda alerji, kaşıntı ve ovalama keratokonüs olmayanlara göre daha sık görülmektedir. Dominan el ile daha ileri keratokonüslü gözün aynı tarafta olması ise sadece ileri derecede ovalama tarif edenlerde anlamlı derecededir.101 Lazer taramalı konfokal mikroskopi ile keratokonüslü gözlerde daha önceki çalışmalara ek olarak, şiddetli hastalık ve keratosit yoğunluğundaki azalma daha genç yaşta ve göz ovalama ile korele idi.102,103

Göz ovalamaya cevap olarak korneada ısı artışı, epitel incelmesi, prekorneal gözyaşı tabakasında enflamasyon mediyatör konsantrasyonlarının artması, anormal enzim aktiviteleri, yüksek göziçi basıncı tepeleri, yüksek hidrostatik basınç, tiksotropikal azalmış temel doku vizkozitesi, temel dokunun kornea apeksinden geçici yer değiştirmesi, korneal indentasyon dalgaları ile beraber fibrillerin bükülme ve katlanması, kon apeksindeki kollajen fibrillerin kayması, keratositlerin mekanik travma ve/veya yüksek hidrostatik basınca bağlı değişikliklerinin olduğu düşünülmektedir. Kon oluşumu çapraz makaslama gücünün azalmasına bağlı gözükmektedir. Temel dokunun vizkozitesinin ve yapıştırıcı etkisinin, korneanın göziçi basıncının bükme ve eğriltme etkisinin yapıştırma etkisine karşı koyamayacağı şekilde azaldığı düşünülmektedir.104

Keratokonüs hastalarını gözünü aşırı ovalama alışkanlığından vazgeçirmek için alışkanlığın farkına varılması, karşıt cevapların gelmesi, motivasyon oluşturulması ve sosyal destek aşamalarının gerektiği vurgulanmıştır. Bu yaklaşım en yüksek tedaviye uyum aşamasını getirecektir. Hastaya yazılı olarak göz ovalamanın keratokonüsü ilerletici etkisi olduğuna dair bilgilendirme yazıları motivasyonun temelini oluşturacaktır. Ailenin sosyal desteği aile fertlerinin göz ovalama alışkanlıklarının azaltılması veya yok edilmesi ile sağlanabilir. Bazı hastalara bu yaklaşımların az bir kısmının uygulanması yeterli olurken, bazılarında daha geniş kapsamlı bir program uygulamak gerekebilecektir. Ovalama alışkanlığının geriletilmesi ektazi ilerlemesini yavaşlatacaktır. Bu yöntemlerin keratokonüs oluşturma riski olan hastalarda proflaktik olarak uygulanması bazı keratektazi tiplerinin önlenebilir olduğunu gösterecektir.105

Ultraviyole

Göze ulaşan ultraviyole ışınların önemli bir kısmı kornea ve özellikle stroma tarafından abzorbe edilir. Bu sırada oluşan değişikliklerin oksidatif stresin nedenlerinden olduğu düşünülmektedir.

Sonuç

Keratokonüsün etiyopatogenezinin çözülmesinde önemli adımlar atılmıştır ve atılmaktadır. Bugünkü bilgiler oksidatif stres yaratan çeşitli çevresel etkenlerin genetik faktörler ile (kısmen neden-sonuç ilişkisi içinde birleşerek) keratokonüsü çeşitli penetrans seviyelerinde fenotipik olarak oluşturduğunu düşündürmektedir.

Ya­zış­ma Ad­re­si/Ad­dress for Cor­res­pon­den­ce: Dr. Hilmi Or, Valikonağı Cad. Sinoplu Şehit Cemal Sok. Ege Apt. B Blok. 7/5 Nişantaşı, 34365 İstanbul, Türkiye
Tel.: +90 212 230 39 60 Gsm: +90 532 266 05 75 E-pos­ta: [email protected] Ge­liş Ta­ri­hi/Re­cei­ved: 10.07.2010 Ka­bul Ta­ri­hi/Ac­cep­ted: 25.02.2011