ÖZET
Amaç:
Tek doz intravitreal bevacizumab veya intravitreal ranibizumab enjeksiyonu uygulanan olgularda kornea endotel değişikliklerini karşılaştırmak.
Gereç ve Yöntem:
Kliniğimiz retina biriminde diyabetik maküla ödemi, yaşa bağlı maküla dejenerasyonu gibi nedenlerle 1,25 mg/0,05 ml intravitreal bevacizumab ya da 0,5 mg/0,05 ml ranibizumab enjeksiyonu yapılan herhangi bir kornea patolojisi olmayan 27 hastanın 27 gözü retrospektif olarak incelendi. Ondört hastanın 14 gözüne intravitreal ranibizumab, diğer 13 hastanın 13 gözüne ise intravitreal bevacizumab enjeksiyonu yapılmıştı. Enjeksiyon öncesi ve postoperatif 1. hafta ve 1. ayda görme keskinliği, mm2’deki kornea endotel sayısı, göziçi basıncı, pakimetri ölçüm kayıtları incelendi. İstatistiksel analizlerde Mann-Whitney U ve Wilcoxon testleri kullanıldı.
Sonuçlar:
Ortalama yaş 69,3±12,5 (44-85 yıl) idi. Bevacizumab ve ranibizumab gruplarında sırasıyla ortalama kornea endotel sayısı enjeksiyon öncesi 2358,1±487 ve 2348,9±598, enjeksiyon sonrası 1. haftada 2360,8±474,1 ve 2398,3±585,6, enjeksiyon sonrası 1. ayda ise 2315,1±465 ve 2407,4±585,6 idi. Enjeksiyon öncesi ile enjeksiyon sonrası 1. hafta ve 1. ay endotel sayılarındaki değişim her iki grupta da anlamlı bulunmadı (Sırasıyla 1. haftada p=0,953 ve p=0,59; 1. ayda p=0,26 ve p=0,555). Bevacizumab ve ranibizumab gruplarında sırasıyla ortalama merkezi kornea kalınlığı enjeksiyon öncesi 527,3±36,9 ve 544,1±55,5 µm, enjeksiyon sonrası 1. haftada 529,2±49,9 ve 543,5±51,8 µm, enjeksiyon sonrası 1. ayda ise 530,3±55 ve 543,9±46,4 µm idi. Enjeksiyon öncesi ile enjeksiyon sonrası 1. hafta ve 1. ay merkezi kornea kalınlığındaki değişim her iki grupta da anlamlı bulunmadı (Sırasıyla 1. haftada p=0,515 ve p=0,838; 1. ayda p=0,678 ve p=0,444).
Tartışma:
İntravitreal olarak tek doz uygulanan 1,25 mg/0,05 ml bevacizumab ya da 0,5 mg/0,05 ml ranibizumab uygulama sonrası 1. hafta ve 1. ayda kornea endotel sayısında anlamlı bir değişikliğe neden olmamaktadır.
Giriş
Vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF) ve reseptörlerinin kornea endotelinde eksprese olduğu bilinmektedir.1,2 Bevacizumab, neovasküler yaşa bağlı maküla dejenerasyonu (YBMD), retinal ven tıkanıklıkları, diyabetik maküla ödemi gibi önemli görme kaybı yapan retina hastalıklarının tedavisinde kullanılan bir VEGF antagonistidir.3-5 Retina hastalıklarında kullanılan bevacizumabın in vitro çalışmalarda retina pigment epiteli, retina ganglion hücreleri ve kornea endotel hücreleri üzerine toksik etkileri olmadığı bildirilmiştir.6-8 İn vivo olarak da intrakameral uygulanan bevacizumab’ın kornea endoteli üzerine toksik etkisi olmadığı bildirilmiştir.9 Ranibizumab, neovasküler YBMD’nin tedavisinde etkin bir şekilde kullanılan bir VEGF antagonistidir.10 İntravitreal ranibizumab enjeksiyonunun kornea endoteli üzerine toksik etkisi olmadığı bildirilmiştir.11
Bu çalışmada retina hastalıklarında kullanılan intravitreal bevacizumab ve ranibizumab’ın kornea endoteli üzerine olan etkileri karşılaştırıldı.
Gereç ve Yöntem
Kliniğimiz retina bölümü tarafından takip edilen diyabetik maküla ödemi (DMÖ), yaşa bağlı maküla dejenerasyonu (YBMD) gibi nedenlerle 1,25 mg/0,05 ml intravitreal bevacizumab ya da 0,5 mg/0,05 ml ranibizumab enjeksiyonu yapılan 27 hastanın 27 gözü retrospektif olarak incelendi. Üveit, 6 aydan daha az süre önce geçirilmiş katarakt operasyonu, herhangi bir korneal patoloji, medikal tedavi ile kontrol altına alınamayan glokom hastaları çalışma kapsamına alınmadı.
Tüm olgulara detaylı biyomikrosopik muayene, ETDRS skoru ile alınan görme keskinliği muayenesi, havalı tonometre (Canon TX-10 non-contact tonometer) ile göziçi basınç ölçümü ve ayrıntılı fundus muayenesi yapıldı. Tüm olguların fundus floresein anjiografi (FF 450 plus, Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA) ve optik koherens tomografi (Cirrus HD-OCT, Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA) ölçümleri yapıldı.
İnjeksyonların komplikasyonları hakkında hastalara bilgi verildi ve tüm hastalardan injeksiyon öncesi aydınlanmış onam formları alındı. Tüm injeksiyonlar aynı cerrah (F.H.) tarafından ameliyathanede, steril şartlar altında yapıldı. Göz kapakları ve çevresi %10’luk povidon-iyodin emdirilmiş steril gazlı bezle silindi. Anestezi yapmak için topikal proparakain hidroklorid uygulamasından sonra göz %5’lik povidone iodine ile yıkandı. İnjeksiyonlar süpero-temporal kadrandan uygulandı. Tüm injeksiyonlar fakik gözlerde limbustan 4 mm geriden, psödofakik gözlerde 3,5 mm geriden, 27- gaugeluk iğne ile uygulandı. Neovasküler YBMD’si olan olgulara 0,5 mg / 0,05 ml intravitreal ranibizumab (Lucentis, Novartis) enjeksiyonu yapıldı. DMÖ olan olgulara 1,25 mg / 0,05 ml intravitreal bevacizumab (Altuzan, Roche) enjeksiyonu yapıldı. İnjeksiyon sonrası sızmayı önlemek için steril pamuklu çubuk ile yara yerine bastırıldı ve sonrasında her hastaya yeni bir vigamox (moxifloksasin) damla damlatıldı ve bu damlalar hastalara 4 gün boyunca günde 4 damla damlatmak üzere verildi.
Enjeksiyon öncesi ve postoperatif 1. hafta ve 1. ayda görme keskinliği, mm2’deki kornea endotel sayısı, göziçi basıncı, pakimetri ölçüm kayıtları incelendi ve IVR ile IVB uygulanan hastaların preoperatif ve postoperatif değişimleri kıyaslanmıştır.
Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için PASW Statistics 18 for Windows programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken niteliksel verilerin karşılaştırılmasında Wilcoxon ve Mann Whitney U testleri kullanıldı. Sonuçlar %95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0,05 düzeyinde değerlendirildi.
Sonuçlar
Ortalama yaş 69,3±12,5 (44-85 yıl) idi. Ondört hastanın 14 gözüne intravitreal ranibizumab (İVR) (Lucentis), diğer 13 hastanın 13 gözüne ise intravitreal bevacizumab (İVB) (AltuzanR, Roche) enjeksiyonu yapılmıştı. İVB uygulanan grubunun yaş ortalaması 65 (50-79) iken, İVR uygulanan hastaların yaş ortalaması 73 (63-85) idi. İVB uygulanan hastaların preoperatif ETDRS görme keskinlikleri ortalama 54±18,2 (21-75) iken, 1.hafta ve 1. ayda ortalama 56±17,9 (22-75) idi. İVR uygulanan hastaların preoperatif ETDRS görme keskinlikleri ortalama 55±16,7 (28-82) iken, 1. hafta ve 1. ayda ortalama 57±17,1 (28-83) idi. İVB uygulanan hastaların GİB ölçümleri preoperatif ortalama 15,1 (9,7-18,1) mmHg iken postoperatif 1. hafta ve 1. ayda 14,2 (9,1-18,0) mmHg olarak tespit edildi. İVR uygulanan hastaların GİB ölçümleri preoperatif ortalama 14,2 (8,4-17,1) mmHg iken postoperatif 1.hafta ve 1. ayda 14,7 (8,7-17,2) mmHg olark tespit edildi. Hastaların preoperatif özellikleri Tablo 1’de belirtilmiştir.
İVB ve İVR uygulanan grupların sırasıyla ortalama kornea endotel sayısı enjeksiyon öncesi 2358,1±487 (1587-2995) ve 2348,9±598 (1168-3000), enjeksiyon sonrası 1. haftada 2360,8±474,1 (1587-2999) ve 2398,3±585,6 (1193-2994), enjeksiyon sonrası 1. ayda ise 2315,1±465 (1572-2876) ve 2407,4±585,6 (197-2994) idi. Enjeksiyon öncesi ile enjeksiyon sonrası 1. hafta ve 1. ay endotel sayılarındaki değişim her iki grupta da anlamlı bulunmadı (Sırasıyla 1. haftada p=0,953 ve p=0,59; 1. ayda p=0,26 ve p=0,555). İVR ve İVB uygulanan hastaların gruplar arası değişimleri kıyaslandığı zaman preoperatif ve postoperatif 1. ay kornea endotel sayısı değişimleri anlamlı bulunmamıştır (p=0,429 ). Tüm injeksiyon hastalarında preoperatif ve 1. ay endotel sayıları Grafik 1’de karşılaştırılmıştır.
Bevacizumab ve ranibizumab gruplarında sırasıyla ortalama merkezi kornea kalınlığı (MKK) enjeksiyon öncesi 527,3±36,9 (466-590) ve 544,1±55,5 (466-560) µm, enjeksiyon sonrası 1. haftada 529,2±49,9 (466-604) ve 543,5±51,8 (467-560) µm, enjeksiyon sonrası 1. ayda ise 530,3±55 (466-602) ve 543.9±46.4 (466-555) µm idi. Enjeksiyon öncesi ile enjeksiyon sonrası 1. hafta ve 1. ay MKK’daki değişim her iki grupta da anlamlı bulunmadı (Sırasıyla 1. haftada p=0,515 ve p=0,838; 1. ayda p=0,678 ve p=0,444). İVR ve İVB uygulanan hastaların gruplar arası değişimleri kıyaslandığında da preoperatif ve postoperatif 1.ay MKK değişimleri anlamlı bulunmamıştır (p=0,389).
Tartışma
Bevacuzimab, insan VEGF-A’sının tüm izoformlarını nötralize etmek için tasarlanmış ve fare epitoplarının insana uyarlanması ile fareden VEGF’ye karşı elde edilmiş bir monoklonal antikordur (IgG).12 Ranibizumab, rekombinant monoklonal antikor teknolojisi ile üretilen, VEGF’nin bütün izoformlarına bağlanabilen bir insan anti-VEGF antikor fragmanıdır.13 Yapılan invitro çalışmalarda VEGF ve reseptörünün kornea üzerinde eksprese edildiği gösterilmiştir.1,2,14,15 In vitro koşullarda hem bevacizumabın hem de ranibizumabın kornea endoteline ve retinaya toksik etkilerinin olmadığı gösterilmiştir.6,14 Ancak in vivo koşullarda intravitreal enjeksiyonların kornea endoteline olan etkilerinin kıyaslandığı sınırlı sayıda bazı çalışmalar mevcuttur.16-18 Kornea endotelinde, ön kamarada ve vitreus sıvısında VEGF ve reseptörünün bulunması anti-VEGF ilaçların bu bölgelere potansiyel toksik etkilerinin olabileceğini düşündürmektedir, ancak şimdiye kadar yapılan çalışmalar rutin dozlarda uygulanan enjeksiyonların toksisiteye neden olmadığını göstermiştir.19,20 Yourek ve ark.14 kornea gibi avasküler bir dokuda VEGF, VEGF-1, VEGF-2 reseptörlerinin mevcudiyetini in vitro olarak tespit etmişlerdir ancak bunun Flt-1(fms-related tyrosine kinase 1) ile dengelenerek korneal avaskülarizasyonun korunabildiğini bize Ambati ve ark.’ları15 göstermiştir. Bayar ve ark.’ları21 beş vakalık serilerinde Bevacizumab enjeksiyonu sonrası yoğun korneal ödem gözlemlediklerini ve bunun limbal damarlarda VEGF’nin immün sistemi aktive etme özeliliğinin inhibisyonuna bağlı olabileceğini iddia etmektedirler. Ancak bu çalışmada da hiçbir vakada konfokal mikroskobide bir korneal endotelyal patoloji saptanmamıştır ve ödemler 10 gün içerisinde steroid ve antibiyotik desteği ile tamamen tedavi edilmiştir. Bu dengeye bakılarak bevacizumab’ın kornea endotelinde morfolojik ve immünolojik bazı değişiklikler yababileceği yorumlanabilir.
Çalışmamızda intravitreal olarak tek doz uygulanan 1,25 mg bevacizumab ve 0,5 mg ranibizumab tedavileri injeksiyon sonrası erken dönem 1. hafta ve 1. ayda speküler mikroskopi ile kornea endotel sayısı ve ultrasonik pakimetri kullanılarak akut kornea ödemini değerlendirdiğimiz merkezi kornea kalınlığında değişikliğe neden olmamaktadır.
Olgu sayımızın az olması, hastalarımızın bir kısmının DMÖ, bir kısmının neovasküler YBMD tanısı olması nedeniyle karşılaştırmanın zorluğu çalışmamızı kısıtlayan nedenlerdir. Bununla birlikte benzer yaş grubunda ve benzer endotel sayılarına sahip hasta grubunda intravitreal olarak uygulanan bevacizumab ve ranibizumabın kornea üzerine etkilerinin speküler mikroskopi ve ultrasonik pakimetre ile karşılaştırılması nedeniyle önem kazanabilmektedir. Bu grup hastalarda tek bir injeksiyonla tedavinin çoğu zaman mümkün olmaması ve mükerrer injeksiyonlar sonrası kornea endotelindeki değişimin değerlendirilmesi amacıyla yapılabilecek prospektif ve randomize çalışmalar ile konu hakkında daha kesin yargıya varılabilecektir.