ÖZET
Amaç:
İntravitreal 0,05 ml (1,25 mg) bevacizumab enjeksiyonu sonrası erken dönemde saptanan göz içi basıncı (GİB) değişikliklerinin değerlendirilmesi.
Gereç ve Yöntem:
Çalışma kapsamına intravitreal 0,05 ml bevacizumab enjeksiyonu uygulanan 57 hastanın 57 gözü dahil edildi. Enjeksiyondan hemen önce, enjeksiyondan bir dakika, 30 dakika ve bir saat sonra TonoPen ile ölçülen saptanan GİB değerleri not edildi. Göz içi basıncında zaman içinde gözlenen değişiklikler SPSS 15.0 programı kullanılarak değerlendirildi.
Bulgular:
Hastaların ortalama yaşı 62,8±11 yıl idi. Çalışma kapsamına alınan hastalar diyabetik retinopati (36 göz), retinal ven tıkanıklığı (10 göz), eksudatif yaşa bağlı makula dejenerasyonu (7 göz) ve kronik santral seröz retinopati tanısı almıştı. Enjeksiyondan önce ölçülen ortalama GİB değeri 17,91±3,7 mmHg idi. Enjeksiyon sonrası ortalama GİB birinci dakikada 34,58±13,5 mmHg; 30. dakikada 21,86±5,39 mmHg ve birinci saatte 20,64±5,77 mmHg düzeyindeydi. Enjeksiyon öncesi ölçülen GİB değerleri ile enjeksiyon sonrası belirlenen farklı zamanlarda ölçülen GİB değerleri karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamı bir fark bulunduğu saptandı (p<0,05).
Sonuç:
İntravitreal 0,05 ml bevacizumab enjeksiyonundan hemen sonra GİB’de ani ve geçici bir yükselme olmaktadır. Göz içi basıncı kısa sürede medikal veya cerrahi tedavi gerekmesizin normal değerlerine ulaşmaktadır.
Giriş
Vasküler endotalyal büyüme faktörü (VEGF), gözün arka segment hastalıklarının birçoğunun patogenezinde rol alan; vaskülogenez, anjiyogenezin önemli bir düzenleyicisi ve damar geçirgenliğinin güçlü bir indükleyicisidir.1 Bu nedenle VEGF etkilerini inhibe etmeyi hedef alan anti-VEGF ilaçlar çeşitli retina hastalıklarının tedavisinde sıklıkla kullanılmaktadır. Bunlardan pegaptanib sodyum (Macugen, Eyetech/OSI Pharmaceuticals, NY, USA) ve ranibizumab (Lucentis, Genentech, South San Francisco, USA) intravitreal uygulamada kullanılan ruhsatlı ilaçlardır. Bevacizumab ise esasen kolon kanseri tedavisinde FDA onayı almış bir anti-VEGF ajandır. Sistemik kullanılan bevacizumab ile eksudatif yaşa bağlı makula dejenerasyonu tedavisinde başarılı sonuçlar alındığının bildirilmesi sonrası, ilaç ilk kez 2005 yılında intravitreal olarak kullanılmıştır.2 Günümüzde bevacizumab halen endikasyon dışı olarak diyabetik retinopati, retinal ven tıkanıklığı, eksudatif yaşa bağlı makula dejenerasyonu, patolojik miyopide görülen koroidal neovaskülarizasyon gibi retinal patolojilerin tedavisinde sıklıkla yer almaktadır.3
Farklı endikasyonlarla anti-VEGF ilaçların yaygın kullanımı ve çoğu vakada enjeksiyonların tekrarlanır olması; yapılan intravitreal enjeksiyon sayısının gün geçtikçe katlanarak artmasına neden olmuştur. Enjeksiyon sayısında gözlenen bu artış ise ilaçların etkinliğinin belirlenmesinin yanı sıra güvenilirliğinin de sorgulanmasını ön plana çıkarmıştır. Bevacizumabın yara iyileşmesinde gecikme, arteriyel tromboemboli gelişimi, proteinüri, hipertansiyon, serebral enfarkt, geçici iskemik atak, myokard enfarktüsü, kaşıntı ile birlikte yaygın döküntü, menstürel irregülasyon gibi sistemik yan etkileri, çok sayıda çalışma sonucu belirlenmiştir.4 Ancak ilacın intravitreal kullanımında saptanan yan etkileri konusunda sınırlı sayıda çalışma mevcuttur. İlacın endikasyon dışı kullanımı bu duruma bir gerekçe olarak gösterilebilir.
Göz içi basıncı (GİB) yükselmeleri intravitreal enjeksiyon uygulamaları sonrası bildirilen komplikasyonlardan en yaygın olanlarından birisidir.5 Göz içi basıncında saptanan bu artış, erken dönemde ani ve akut bir yükselme olarak görülebilirken, uzun süre devam eden kalıcı bir GİB yüksekliği ile de karşılaşılabilir.6 Çalışmamızda intravitreal bevacizimab enjeksiyonu sonrası erken dönemde karşılaşılabilecek GİB değişikliklerin değerlendirilmesi hedeflenmiştir.
Gereç ve Yöntem
Ulucanlar Göz Eğitim ve Araştırma Hastanesi Retina biriminde takipli, vitreoretinal hastalıkları nedeniyle 2012 yılında 0,05 ml (1,25 mg) intravitreal bevacizumab enjeksiyonu yapılan hastaların dosyaları tarandı. Çalışma Helsinki Deklarasyonu prensiplerine uygun olarak gerçekleştirilmiş olup, Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi’nden Etik Kurul Onayı alınmıştır.
İntravitreal bevacizumab enjeksiyonu öncesinde, tüm hastalara ilacın kolon kanseri tedavisinde kullanılmak üzere ruhsat almış olduğu belirtilmiş ve endikasyon dışı kullanımı konusunda gerekli bilgilendirme yapılmıştı. Bevacizumabın intravitreal uygulanma şekli, beklenen etkisi ve yapılan enjeksiyona bağlı görülebilecek komplikasyonlar anlatılmış ve işlemin gerçekleştirilmesi için bilgilendirilmiş onam formları alınmıştı.
Hasta dosyalarından hastaların cinsiyet, yaş gibi demografik verilerinin yanında enjeksiyon uygulanan göze ait biyomikroskobik bulgular ve biyometrik özellikler, enjeksiyon endikasyonları, enjeksiyondan hemen önce ve enjeksiyon sonrası birinci dakikada, otuzuncu dakikada ve birinci saatte TonoPen ile ölçülen GİB ölçüm değerleri kaydedildi.
Enjeksiyon öncesinde ve sonrasında belirlenen zamanlarda düzenli olarak GİB ölçümü bulunmayan hastalar, glokom ve oküler hipertansiyon tanısı olan, intravitreal triamsinolon enjeksiyon öyküsü bulunan, arka segment göz cerrahisi geçiren, GİB ölçümlerinin güvenilirliğine etkisi olabilecek kornea opasitesi gibi patolojisi bulunan hastalar çalışma dışı bırakıldı.
Uygulanan enjeksiyon protokolünde proparakain hidroklorid ile topikal anestezi sağlandıktan sonra göz kapakları ve çevresi %5’lik povidon-iyodin emdirilmiş steril gazlı bezle silindi ve steril örtü örtüldü. Steril kapak ekartörü yerleştirildikten sonra göz yüzeyine %5’lik povidon iyodin dökülerek beklendikten ve ardından dengeli tuz solüsyonu ile göz yıkandıktan sonra, konjonktiva inferotemporal bölgede fakik gözlerde limbustan 3,5 mm, pseudofakik gözlerde limbustan 3,00 mm işaretlendi ve bu noktadan 27-gauge (G) iğne ile 0,05 ml intravitreal bevacizumab enjekte edildi. Pamuk uçlu aplikatör ile iğnenin geri çekilmesini takiben vitreus sızıntısını önlemek amacıyla enjeksiyon bölgesine kısa süreli masaj yapıldı. Enjeksiyon sonrası tüm hastalarda santral retinal arter perfüzyonu kontrol edildi. Tüm hastalara enjeksiyon sonrası bir hafta kullanmak üzere topikal antibiyotik tedavisi başlandı ve kontrolleri yapılmak üzere taburcu edildi.
Bulgular
Çalışma kapsamına 57 hastanın 57 gözü dahil edildi. Hastaların 30’u (%52,6) kadın, 27’si (%47,4) erkekti. Hastaların ortalama yaşı 62,8±11 (39-88) yıl olarak bulundu. Enjeksiyon endikasyonu 36 (%63,2) hastada diyabetik retinopati, 10 hastada (%17,5) retinal ven tıkanıklıkları, 7 (%12,3) hastada eksudatif yaşa bağlı makula dejenerasyonunu, 4 (%7) hastada ise kronik santral seröz retinopati idi ve 27 (%47,4) hastaya sağ, 30 (%52,6) hastaya sol gözden enjeksiyon uygulanmıştı. Enjeksiyon uygulanan gözlerin ortalama aksiyel uzunluk değeri 23,12±0,99 mm idi.
Hastaların enjeksiyondan önce ölçülen ortalama GİB değeri 17,91±3,7 mmHg düzeyindeydi. Enjeksiyon sonrası ortalama GİB birinci dakikada 34,58±13,5 mmHg; otuzuncu dakikada 21,86±5,39 mmHg ve birinci saatte ise 20,64±5,77 mmHg olarak bulundu. Enjeksiyon öncesi ölçülen başlangıç GİB değerleri ile enjeksiyon sonrası ölçülen GİB değerleri karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamı bir fark bulunduğu saptandı (p<0,05). Enjeksiyon sonrası birinci dakikada saptanan, enjeksiyona bağlı gelişen GİB değişimi ile aksiyel uzunluk arasındaki ilişki değerlendirildiğinde iki parametre arasında bir korelasyon bulunmadığı saptandı (p=0,6).
Enjeksiyon sonrası otuzuncu dakikada yalnızca iki hastada GİB 30 mmHg’den yüksek bulundu ancak birinci saatte tüm hastaların GİB düzeyi 30 mmHg altındaydı. Ölçülen en yüksek GİB değeri ise enjeksiyon sonrası birinci dakikada, yalnızca bir hastada 54,95 mmHg düzeyindeydi. Bu hastada ve diğer tüm hastalarda görme keskinliği en az ışık persepsiyonu düzeyinde olup, takiplerinde GİB düşüşü gözlenmesi nedeniyle hiçbir hastaya GİB’i düşürücü bir müdahelede bulunulmadı.
Tartışma
İntravitreal enjeksiyon retina hastalıklarının tedavisinde tercih edilen ortak ve yaygın bir yöntem olarak karşımıza çıkmaktadır. Uygulanan enjeksiyon sonrası konjonktival hemoraji, göz ağrısı, göz içi inflamasyon, vitreusta uçuşmalar, GİB artışı, katarakt gelişimi, retina dekolmanından; endoftalmiye varabilecek kadar ciddi komplikasyonlarla karşılaşılabilmektedir.5,7
Uygulanan her intravitreal enjeksiyon sonrasında, GİB’de belirgin bir artış potansiyeli bulunduğu vurgulanmaktadır.8-10 Göz içi basıncının ani ve yüksek değerlere ulaşması ile oküler perfüzyon basıncı otoregülatuar aralık dışı değerlere ulaşmakta, jukstapapiller retina ve optik sinir başında kan akımında azalma meydana gelmektedir.11 Bu ani yükselme, enjeksiyonların genellikle de tekrarlanması nedeniyle, GİB değişikliklerine hassas olan glokomlu olgularda daha da önem kazanmaktadır. Bu nedenle birçok yayında ve intravitreal uygulamalar için bildirilen kılavuzlarda, enjeksiyon sonrası GİB takibi yapılmasının uygun bir yaklaşım olacağı belirtilmiştir.12
Bevacizumabın eksudatif yaşa bağlı makula dejenerasyonu tedavisinde etkinliğinin saptanması ile ilaç, özellikle de düşük maliyeti nedeniyle, birçok vitreoretinal hastalığın tedavisinde yer bulmuştur. Çalışmamız sonucunda bevacizumabın kliniğimizde de başta diyabetik retinopati olmak üzere farklı retina hastalıklarının tedavisinde tercih edilen bir anti-VEGF ajan olduğu ortaya konmuştur. İntravitreal uygulamada etkinliğinin kanıtlanmış olması nedeniyle tedavide bir tercih sebebi olan bevacizumabın güvenilirliği hakkında yapılan en geniş kapsamlı çalışma olan Bevacizumab Güvenlik Anketi’nde, enjeksiyon sonrası saptanan GİB değişikliklerine ayrıntılı olarak yer verilmediği görülmektedir.13 Çalışmanın anket yoluyla yapılmış olması bu durumun nedenlerinden biri olabilir. Oysa ki başta triamsinolon olmak üzere, intravitreal ilaç enjeksiyonlarının GİB üzerine etkisinin incelendiği yayınlarda, GİB’de enjeksiyon sonrası hem ani ve geçici özellikte, hem de cerrahi müdahaleyi gerektirecek düzeyde kalıcı bir artışla karşılaşılabileceği vurgulanmıştır.9,14 Enjeksiyon sonrası ortaya çıkan kalıcı GİB yükselmelerinin ilacın yapısı, uygulanan enjeksiyon sayısı gibi faktörlerin etkisiyle ortaya çıktığı saptanmıştır.15 Erken dönemde saptanan akut ve genellikle geçici özellikteki yükselmelerin ise ilacın özelliklerinden ziyade, göz içindeki hacmin ani artışı sonucunda ortaya çıktığı düşünülmektedir.16
İntravitreal bevacizumab enjeksiyonuna bağlı erken dönem GİB değişikliklerini değerlendirmeyi hedeflediğimiz çalışmamızda; hastalarımıza uygulanan 0,05 ml bevacizumab sonrası ortalama GİB’in birinci dakikada 17,91±3,7 mmHg düzeyinden, 34,58±13,5 mmHg düzeyine yükseldiği saptanmıştır. Cacciamani ve ark.17 benzer şekilde intavitreal bevacizumab enjeksiyonu öncesi ölçülen ortalama GİB’in 16,52±3,32 mmHg olduğunu, enjeksiyon sonrası birinci dakikada bu değerin 38,44±7,92 mmHg’ye yükseldiğini bildirmişlerdir. Wu ve ark.18 ise intravitreal bevacizumabı iki katı dozda, 0,1 ml olarak uygulanmış; enjeksiyon öncesi ortalama GİB 16,6±2,8 mmHg iken enjeksiyon sonrası 53,9±18,2 mmHg düzeyine yükseldiği gözlenmiştir. Bevacizmabın 0,1 ml olarak uygulandığı bu çalışmada enjeksiyon sonrası saptanan ortalama GİB’in daha yüksek oluşu dikkat çekicidir.
Enjeksiyon sonrası gelişen bu ani GİB artışı miktarının, enjeksiyon bölgesinden vitreus ve ilaç sızıntısı gelişiminden etkilendiği düşünülmektedir. Sharei ve ark.19 0,05 ml ranibizumab enjeksiyonu sonrası vitreus reflüsü gelişmeyen hastalarda, reflü gelişenlere oranla daha yüksek GİB değerlerinin tespit edildiğini bildirmişlerdir. Enjeksiyon sonrası ilaç ve vitreus reflüsü gelişimini etkileyen faktörlerden birinin enjeksiyonun yapıldığı iğne ucunun çapı olduğu düşünülmektedir. İğnenin çapına bağlı olarak geriye kaçan vitreus ve ilaç miktarının değiştiği, yani daha büyük çaptaki iğne ile daha fazla miktarda vitreus kaybının olduğu düşünülmektedir Rodrigues ve ark.20 ise 26-G ve 27-G iğne ile yapılan intravitreal enjeksiyonların 29-G ve 30-G iğneler ile yapılan enjeksiyonlara göre daha fazla reflüye neden olduğunu tespit etmişlerdir. Bu çalışmada vitreus reflüsü miktarını belirlerken, enjeksiyon sonrası oluşan subkonjunktival blebin genişliğini temel almışlardır. Enjeksiyon sonrası reflü olan ilaç miktarını tam olarak belirlemek mümkün değildir, hatta beyaz renkli triamsinolonun aksine bevacizumab gibi şeffaf ilaçların reflü miktarını belirlemek bir yana dursun, ilacın reflüsünün gözlemlenmesi bile oldukça güçtür. Çalışmamızda yer alan hastalarda enjeksiyon sonrasında pamuk uçlu aplikatör ile yara yerine yumuşak bası uygulanıp kısa süreli masaj yapılarak vitreus ve ilaç kaybı en düşük düzeye indirgenmeye çalışılmıştır ve tüm hastalarda enjeksiyon için 27-G iğne kullanılmıştır.
Fizik kurallarına göre aynı miktarda sıvı ile doldurulan kapalı iki ortamda, ortaya çıkan basınç, ortamın boyutlarına göre değişim gösterir. Bu nedenle, aksiyel uzunluğu kısa olan hiperopik bir gözde, miyopik bir göze kıyasla daha fazla bir basınç artışı gelişmesi beklenir. Çalışmamızda enjeksiyona bağlı gözlenen GİB değişim değerleri ile aksiyel uzunluk ölçümleri arasında bir ilişki varlığı saptanmamıştır. Ancak yaşa bağlı değişen skleral rijidite ve reflü gelişimi gibi faktörler göz önüne alındığında iki parametre arasında bir korelasyon saptanmaması şaşırtıcı olmamıştır.
Çalışmamızda enjeksiyona bağlı gelişen ani GİB yükselmesi zamanla azalma eğilimi göstermiş ve otuzuncu dakikada yalnızca iki hastada GİB değeri 30 mmHg üzerinde bulunmuştur. Hollands ve ark.21 0,05 ml bevacizumab enjeksiyonu sonrasında hastaların birçoğunda GİB’in otuzuncu dakikada güvenli kabul edilebilecek değerlere ulaştığını saptamışlar ve klinisyenlerin GİB takibi yapmayı, bir önlem olarak göz önünde bulundurması gerektiğini bildirmişlerdir. Kim ve ark.22 ise enjeksiyondan 30 dakika sonra, hastaların tümünde GİB değerinin 30 mmHg altında olduğunu bildirmiş, göz içi komplikasyon gelişen, görme keskinliği el hareketleri düzeyi ve altında olan, optik sinir perfüzyon bozukluğu bulunan olgularda GİB takibi yapılmasını önermiştir.
Hastalarda GİB takiplerinde ölçümde kullanılan cihaz TonoPen olmuştur. Goldmann Aplanasyon Tonometrisi (GAT), klinikte GİB ölçümünde altın standart olarak kabul görmektedir, ancak TonoPen taşınabilir oluşu, biyomikroskop gerektirmemesi, kullanım kolaylığı nedeniyle çalışma için tercih edilmiştir. Iester ve ark.22 çalışmalarında, olguların %62’sinde TonoPen ve GAT’ın benzer sonuçlar elde ettiğini, ancak yüksek değerlerde TonoPen ve GAT arasında küçük bir uyumsuzluk saptandığını bildirmişlerdir. Alfaro ve ark.23 ise TonoPen ile yapılan ölçümlerde GAT’a göre gözlerin %47,6’sında daha yüksek, %52,4’ünde daha düşük değerler saptandığını vurgulamıştır. Çalışmalar farklı sonuçlar bildirmekle birlikte TonoPen GİB takibi için uygun bir cihaz olarak kabul görmektedir.
Çalışmamız sonucunda intravitreal 0,05 ml bevacizumab enjeksiyonu sonrasında; hastalarda enjekte edilen hacme bağlı olduğu düşünülen ani ve akut bir GİB artışı gelişmekte olup, GİB medikal veya cerrahi müdahale gerekmeden kısa sürede normal değerlerine ulaşmaktadır.