İnfantlarda Avasküler Periferik Retina

Şengül Özdek; Ece Özdemir Zeydanlı; Caroline Baumal; Sandra Hoyek; Nimesh Patel; Audina Berrocal; Ashley Lopez-Cañizares; Hasenin Al-Khersan; Shunji Kusaka; Fukutaro Mano; Subhadra Jalali; Domenico Lepore; Solmaz Akar

doi:10.4274/tjo.galenos.2022.76436

ÖZET

Bebeklerde avasküler periferik retina, birçok pediatrik retinal vasküler hastalığın ortak bulgusu olarak karşımıza çıkabilmektedir ve tanısı sıklıkla güç olmaktadır. Bu derlemede, prematüre retinopatisinden, ailesel eksüdatif vitreoretinopati, Coats hastalığı, inkontinentia pigmenti, Norrie hastalığı ve persistan fetal damar sendromuna, diğer nadir hematolojik durumlara ve telomer bozukluklarına kadar ayırıcı tanıda yer alan her bir hastalığın temel özelliklerinin alanında deneyimli oftalmologlar tarafından tartışılması planlanmıştır.

Anahtar Kelimeler:

Avasküler retina, prematüre retinopatisi, ailesel eksüdatif vitreoretinopati, Coats hastalığı, inkontinentia pigmenti, persistan fetal damar sendromu, Norrie hastalığı

Giriş

Pediyatrik retinal vasküler hastalıklar, tüm dünyada çocukluk çağında ortaya çıkan körlüğün önde gelen nedenleridir.¹ Bu nedenle retinal vasküler hastalık ile başvuran bir bebeğin doğru ve zamanında tanı alması büyük önem taşımaktadır. Ancak bu genellikle zor olabilir.

Avasküler periferik retina birçok pediyatrik retinal vasküler hastalığın ortak özelliğidir. Hekimler, bu şekilde ortaya çıkabilecek çeşitli hastalıkların ayırıcı tanısına yardımcı olacak temel özellikleri araştırmalıdır. Klinik değerlendirmeye, gebelik yaşı, kilo, doğum öyküsü, neonatal seyir ve sistemik bir bulgu olup olmadığının sorgulandığı ayrıntılı bir tıbbi öykü ile başlanmalıdır. Aile öyküsünde akraba evliliği ve yakın aile veya yakın akrabalarda bilinen oküler hastalık olup olmadığı sorgulanmalıdır. Daha sonra kapsamlı bir oftalmolojik muayene yapılmalıdır. Ayrıca, aile bireylerinin muayene edilmesi genellikle doğru tanı için önemli ipuçları sağlar.

Bu derlemede, alanında deneyimli göz hekimleri, avasküler periferik retina ile başvuran bir çocuk hastanın ayırıcı tanısında yer alan hastalıkların anahtar özelliklerini gözden geçirecektir. Majör ayırıcı tanıda; prematüre retinopatisi (ROP), ailesel eksüdatif vitreoretinopati (AEVR), Coats hastalığı, inkontinentia pigmenti (İP), Norrie hastalığı ve persistan fetal damar sendromu (PFDS) yer alır. Ayrıca, hematolojik ve enflamatuvar hastalıklar ve telomer bozuklukları gibi avasküler periferik retina ile ortaya çıkabilecek diğer nadir hastalıklar da tartışılacaktır.

Prematür Retinopatisi (ROP)

Normal retinal vasküler ağın gelişiminin temel mekanizmaları hakkındaki bilgilerimiz, 1948’de Michaelson² ve daha sonra kedi yavrusuna mürekkep enjeksiyonu yapılarak hazırlanan düz retina preparatlarında doğumda periferik retinada vaskülerize olmayan büyük alanların varlığını gözlemleyen Flower ve ark.³ tarafından yapılan çalışmalara dayanmaktadır. Michaelson,² Flower ve ark.,³ Smith⁴ ve Chan-Ling⁵ tarafından yapılan çalışmalar, papillayı çevreleyen arka alanların vaskülogenezi, daha periferik damarların anjiyogenezi ve bunu takiben vasküler ağın periferik retinaya doğru ilerlemesi gibi vasküler ağın gelişiminin altında yatan mekanizmaların tanımlanmasına katkıda bulunmuştur. Retinal vasküler ağın oluşumu 14.-15. gebelik haftaları arasında optik disk çevresinde patent yüzeyel kapiller pleksus görünümü ile başlar ve gelişimine anjiyogenez aracılık eder. İç vasküler pleksus hızla gelişir ve 32 haftada sınırlarına ulaşır, geriye küçük bir avasküler retina alanı kalır.⁶ Daha derin vasküler pleksus gelişimi, aktivitenin başlangıcına karşılık gelecek şekilde, gebeliğin yaklaşık 24. haftasında perifoveal bölgede başlar. Retinal derin pleksus anjiyogenezi fovea çevresinden başlar ve fotoreseptörlerin matürasyonu ve buna bağlı metabolik talepteki artış ile yönlendirilir. Derin pleksus doğumda sınırlarına ulaşır.⁵ Normal gelişim sırasında retinal vasküler yapı, retinanın metabolik gereksinimlerini karşılamak için kapiller damar yoğunluğunu artırarak sürekli yeniden modellenir.

Retinal vasküler gelişim hakkında bilgi sahibi olmak, hekimlerin erken doğumdan sonra ROP’un ilk fazını karakterize eden gecikmiş retinal vaskülarizasyonun (ekstansiyon, topografi, damar dallanması, kapiller dansite) özelliklerini tanımalarına olanak sağlar.⁴ Bunu takiben, persistan avasküler retina, ROP’nin ikinci fazının dönüm noktası olan VEGF aracılı vazoproliferasyonu uyarır (Şekil 1).⁴ Lazer fotokoagülasyon, VEGF’nin üretildiği avasküler retinayı ortadan kaldırmak için yapılır. Diğer taraftan, faz 2’de vazoproliferasyonun inhibisyonu için anti-VEGF ilaçların kullanılması, avasküler retinanın anormal şekilde persistan kalmasına yol açar (Şekil 2). Persistan avasküler retina, şiddetli ROP nedeniyle bevacizumab ile tedavi edilen preterm bebekler ile yapılan çalışmalarda kanıtlandığı gibi, vazoproliferasyonun reaktivasyonunu veya nüksünü uyarabilir.⁷

Persistan periferik avasküler retina, yeni ICROP 3’te (“International Classification of Retinopathy of Prematurity”) “PAR” olarak tanımlanmaktadır,⁸ ve akut fazdaki ROP şiddeti ile veya fotokoagülasyon (skip alanlar) veya anti-VEGF enjeksiyonundan sonra ROP’nin reaktivasyon ve nüks riski ile ilişkili olabilir. Ayrıca spontan gerileyen ROP’da akut fazdan sonra ve hatta ROP olmayan veya herhangi bir patolojik bulgusu olmayan prematüre doğan bebeklerde avasküler retinanın persistansını gözlemlemek mümkündür (Şekil 3). Bu gözlem, periferik avasküler retina alanlarının persistan olmasının patojenik bir durum değil, metabolik olarak iyi tolere edilen bir vasküler “anomali” olabileceğini düşündürmektedir. Bu anomaliyi karakterize eden özelliklerin daha iyi anlaşılması için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Ailesel Eksüdatif Vitreoretinopati (AEVR)

Bilateral periferik avasküler retina ve ilişkili vitreus değişiklikleri, ARVR olarak adlandırılan ve konjenital körlüğe neden olan nadir bir retina bozukluğunun ayırtedici özelliğidir.^9,10Genetik bozukluk, sıklıkla gebeliğin son trimesterinde, retinal anjiyogenezin durması olarak ortaya çıkar ve yaşam boyu devam eder (Şekil 4, 5). Avasküler retina, her bileşenin farklı şiddette görülebildiği çok çeşitli fenotipik varyasyonları tetikler.⁹ Bunlar arasında retina neovaskülarizasyonu, eksüdasyon, retina katlantıları ve takiben gelişen vitreus kanaması, lökokoriye neden olan retina dekolmanı (RD), iris neovaskülarizasyonu, neovasküler glokom, sekonder retinoskizis, maküla heterotropisi ve vazoproliferatif tümör benzeri periferik retinal lezyonlar sayılabilir. Ayrıca, retinal vasküler patolojinin yanı sıra duran anjiyogenezin kenarında vitreus kondansasyonu (Şekil 5), epiretinal membranlar, vitreoskizis, vitreomaküler traksiyon değişen düzeylerde izlenir.

Klinik Tanı: Her iki cinsiyette de görülür. Semptomlar arasında şaşılık, parmağı ile gözünü dürtme davranışı (okülodijital refleks), az görme, lökokori, ani başlangıçlı görme kaybı, yenidoğanlarda, küçük çocuklarda veya genç yetişkinlerde hızlı katarakt veya glokom gelişimi bulunur. Asemptomatik olan bazı olgularda, miyopi, aile taraması, diğer gözde RD veya etiyolojisi bilinmeyen neovasküler glokom gelişmesi nedeniyle yapılan retina muayenesi sırasında lezyonlar saptanır. Daha şiddetli fenotipler, doğumdan kısa bir süre sonra ilişkili retinal displazi ile ortaya çıkar.⁹ Term doğan bir çocukta AEVR’nin klinik tanısı periferik retinal avasküler alanların varlığı ve kenarda minimal vitreus kondansasyonu ile konulabilir. Bir veya her iki gözde mevcut olabilir ve tanı sırasında ek retina değişiklikleri ile ilişkili olabilir veya olmayabilir (Şekil 4). Bununla birlikte, bu gözlerin bazılarında bu hastalığa özel olarak arka hyaloid sarı depozitleri görülebilir (Şekil 4). Hastalık seyri ROP ile uyumlu olmayan ancak benzer özellikler gösteren prematür bir çocuğa AEVR tanısı konabilir.^9,10,11 John ve ark.¹¹ büyük ölçüde floresein anjiyografi (FA) bulgularına ve hastalık seyrine dayanarak, prematüre bebeklerde retina anomalilerinin ROP’tan daha ziyade AEVR’nin tipik özelliklerine benzediği durumlar için ROPER kavramını tanımlamışlardır. ROPER’in ayırt edici FA bulguları arasında vasküler/avasküler bileşkede düzensiz vaskülarizasyon filizleri (ROP’un daha uniform ilerleyen yapısına karşı), damarların olağandışı budanmış görüntüsü, noktasal hiperfloresan alanlar ve segmental vasküler kaçak alanları yer alır. ROPER tanısının tedaviye etkisi olabilir, çünkü AEVR gibi, bu hastalar da ROP’lu hastalara göre daha öngörülemeyen ve uzun vadeli bir seyir gösterebilmektedir. Bir diğer ipucu ise vaskülarizasyonun AEVR’de hiçbir zaman avasküler retinaya doğru ilerleme göstermemesidir. Bu, ROP’tan ayırıcı tanısında önemlidir çünkü ROP’ta ilk başta görülen avasküler retinada ilk birkaç hafta ile ilk aylarda vaskülarizasyon değişen düzeylerde ilerleme göstermektedir. Tıkanmış/hayalet damarlar bu nedenle retinanın avasküler bölümünde görülmez (Şekil 4, 5). Benzer şekilde, AEVR’de tipik olarak koryoretinal skar görülmemesi vaskülit veya viral retinit gibi benzer görünüme sahip durumlardan ayırıcı tanıda yardımcıdır. Bilateral ileri hastalığı olan gözlerde retrolental fibroblastik proliferasyon ve RD’ye bağlı bilateral lökokori mevcut olup ROP’tan farklı değildir. Bununla birlikte, eksüdatif bileşen genellikle AEVR’de ROP’ta görülenden daha belirgindir.

Ailesel Tutulum: Kalıtsal bir retinopati olduğu için ailesel değerlendirme sonucunda en sık görülen otozomal dominant kalıtım paterni ile karşılaşılmakla birlikte değişken penetrasyon gösteren X’e bağlı veya resesif kalıtım paternleri de görülebilir.^9,10,12Aile üyeleri farklı düzeylerde retina problemleri ile başvurabilir ve her zaman detaylı şekilde araştırılmalıdır.⁹ Şiddetli fenotipe sahip proband hastalar, doğumdan hemen sonra veya yenidoğan döneminde bilateral körlükle sonuçlanan RD ile başvurur. Daha önce Norrie hastalığı olarak sınıflandırılan NDP geninde bir mutasyona sahip olma olasılıkları yüksektir. Bununla birlikte, AEVR ve Norrie’nin benzer hastalıklar olduğu ve aynı Wnt sinyal yolağı mutasyonları spektrumunda yer aldıkları tespit edilmiştir.^9,10,12 Bir sonraki gebelikte benzer mutasyonlar görülebilir ve bu nedenle bebek doğumsal RD nedeniyle kör doğabilir veya doğumdan çok kısa bir süre sonra RD gelişebilir. Retinopatiyi en erken şekilde teşhis ve tedavi etmek için doğumdan sonraki ilk bir veya iki gün içinde değerlendirme yapılabilir. Bazı hastalarda sistemik tutulum görülür; bu nedenle, bir yenidoğan uzmanı/çocuk hekimi tarafından kapsamlı sistemik değerlendirme yapılması gereklidir. İşitme kaybı, kognitif bozukluklar, osteogenezde bozulma, hipotoni, mikrosefali ve nadiren hematolojik bozukluklar yaygın sistemik bulgulardır.

Sınıflandırma: Hastalık şiddeti halen 1998 yılında Pendergast ve Trese¹³ tarafından tanımlanan evrelere göre yapılmaktadır (Tablo 1). Geniş alan fundus FA’nın geliştirilmesi ile ortaya çıkan AEVR’ye ilişkin yeni bilgiler 2014 yılında Kashani ve ark.¹⁴ tarafından yeni bir sınıflandırma oluşturulmasına olanak sağlamıştır (Tablo 2).

Tetkikler: Retina değişikliklerinin düzenli olarak izlenmesi ve kaydedilmesi, yaşamın çeşitli aşamalarında değişim gösterebilen hastalık seyri ve progresyonunu takip edebilmek için gereklidir. İlk muayanede ve yıllık takiplerde periferik retina değişikliklerini görüntülemek için geniş alan fundus fotoğraflarının çekilmesinin yanı sıra mümkün oldukça geniş alan FA yapılması şiddetle önerilmektedir. Geniş alan optik koherens tomografi (OKT) ayrıca vitreoretinal adezyonlar, traksiyon, sığ RD, retinoskizis, maküla ödemi veya maküla deliği hakkında bilgiler verir ve cerrahi kararların verilmesine yardımcı olur. Aile bireylerinin mümkünse fundus fotoğrafları ve FA görüntülerinin değerlendirilmesi de önerilir. Mutasyonlar için genetik testlerin yapılması hastanın ve ailenin tanı ve tedavisinde çok yardımcıdır.

Hastalık Seyri: AEVR evresi her zaman bir evreden diğerine ilerlemez. Aksine, farklı başlangıç tablolarına sahip fenotipler ve her tablonun kendi doğal seyri vardır. Fenotipe göre bu doğal seyirde hiç ilerleme görülmeyebileceği gibi progresif kötüleşme izlenebilir veya uzun bir süre sessiz kaldıktan sonra aktif hastalık ortaya çıkabilir. Eksüdasyon olan gözler genellikle daha kötü prognoza sahiptir. RD olguların %21-64’ünde görülebilmektedir ve cerrahi girişim için en sık endikasyondur.¹³ Traksiyonel, regmatojen, eksüdatif veya kombine olabilir. Retinal displazi görülen ve görülmeyen erken başlangıçlı AEVR’li gözlerde, tedavi edilmediğinde, genellikle ön kamarada progresif sığlaşma, korneolentiküler adezyonlar ve sonuçta kornea skarı ile ilişkili glokom veya fitizis bulbi gelişir. Bu evredeki bebeklerde genellikle çok güçlü ve durdurulması zor bir okülodijital refleks görülür.

Tedavi: Erken evreler, avasküler retinanın lazer fotokoagülasyonuyla tedavi edilir, ancak bu bazen epiretinal membran/traksiyonel dekolman/retina yırtıkları gibi istenmeyen yan etkilere yol açabilir veya progresif eksüdasyona hiçbir etkisi olmayabilir. İleri olgularda, tedavi ve daha ileri progresyona karşı proflaksi amacıyla skleral çökertme ile kombine veya çökertmesiz vitrektomi yapılması gerekebilir. Lazer ablasyonun sorunlara neden olma potansiyeli olan veya etkisiz kalma olasılığının yüksek olduğu düşünülen seçilmiş olgularda erken vitrektomi, profilaksi amacıyla da yapılabilir. Retinal displazi görülen veya görülmeyen erken başlangıçlı şiddetli AEVR, cerrahi ile yönetilir; ancak, sonuçlar az sayıda olguda sadece minimal ambulatuvar görme sağladığını göstermektedir.^13,15

Özetle, AEVR’de sıklıkla ailesel, konjenital ve bilateral olan periferik avasküler retinanın karakteristik özellikleri arasında kenarlarda vitreus kondansasyonu, hayalet damarların yokluğu, anjiyogenezin durma süresi sayılabilir ve eksüdasyon görülen veya görülmeyen ve değişken progresyon potansiyeli olan farklı fenotipleri vardır.

Coats Hastalığı

Coats hastalığı, intraretinal ve subretinal eksüdatif değişikliklere neden olan anormal retina damarlarının oluşumu ile karakterize kalıtsal olmayan bir hastalıktır. Ağırlıklı olarak 5 yaş civarındaki erkek çocuklarda tek taraflı tutulum izlenirken, nadiren kız çocuklarında veya bilateral tutulum da görülebilir.^16,17 Hastalık, okul sağlık kontrollerinde minör görme kaybı veya görme alanı kayıpları ile tespit edilebilirken, erken çocukluk döneminde beyaz veya sarımsı pupilla ve/veya şaşılık ile tespit edildiğinde genellikle ileri evrededir. Coats hastalığı progresiftir ve uygun şekilde tedavi edilmezse, RD ve neovasküler glokom gelişebilir ve sonuçta gözün enükleasyonu gerekebilir. 2001 yılında Shields ve ark.¹⁶ tarafından önerilen sınıflamada eksüdatif değişiklikler olmaksızın retinal vasküler anevrizma oluşumu evre 1, eksüdatif değişikliklerin eşlik etmesi evre 2, parsiyel RD görülmesi evre 3A, total RD olması evre 3B, neovasküler glokom izlenmesi evre 4 ve fitizis bulbi gelişmesi evre 5 kabul edilmektedir. Retinal vasküler bozukluk esas olarak periferde meydana geldiği için geniş alan renkli fundus fotoğrafları ve FA son derece faydalıdır. Aşağıdaki paragraflarda, Coats hastalığının periferik avasküler retina görülen retinoblastom, ROP, AEVR, PFDS ve Norrie hastalığından ayırıcı tanısına odaklanılmıştır.

Coats hastalığı genellikle tek taraflı periferik retinal telenjiektaziler ve kapiller non-perfüzyon alanları ile çevrili ampül şeklindeki mikroanevrizmalar ile karakterizedir. Ancak, diğer gözde periferik vasküler değişiklikler olması nedeniyle Coats hastalığının aslında bilateral olduğunu savunanlar da vardır.¹⁸ Coats hastalığının en önemli ayırıcı tanısı retinoblastom ile yapılmalıdır. Yanlış tanı konması durumunda hayatı tehdit eder. Büllöz RD olan ileri Coats hastalığı, subretinal alanda kolesterol kristalleri birikimi nedeniyle beyaz yerine sarımsı pupilla (ksantokori) ile ortaya çıkabilir. Ayrıca Coats hastalığında retinal telenjiektaziler tipik olarak RD yüzeyinde görülebilmektedir (Şekil 6). Aksine retinoblastomda beyazımsı-gri pupilla görülebilir ve genellikle retinal telanjiektazi görülmez.

ROP’un aksine Coats hastalığında vasküler-avasküler sınır nadiren görülür. Ancak, agresif ROP veya eksüdatif değişiklikler görülen zon 1 plus hastalığı, Coats ile karışabilir (Şekil 7). Coats hastalığında ampul şeklindeki periferik vasküler değişiklikler, bu hastalıkların ayırıcı tanısı için önemli bileşenlerdir. Coats hastalığında RD tipik olarak eksüdatiftir, ancak bazen regmatojen veya traksiyonel olabilir. Traksiyonel RD görülen Coats hastalığında fibrovasküler membran görülebilir ve bu nedenle AEVR ve Norrie hastalığından ayırıcı tanısı gerekebilir (Şekil 8). Sürüklenmiş disk ve maküla AEVR’yi düşündürürken, subretinal eksüdasyon ve ampul şeklindeki retina telanjiektazileri Coats hastalığını düşündürmektedir (Şekil 9). Hastalığa neden olan AEVR genlerinin (yani FZD4, NDP, LRP5 ve TSPAN12) saptanması ve bilateral olgular AEVR tanısını destekleyecektir. Temel olarak, eğer varsa, Coats hastalığında fibrovasküler membran posterior yerleşimliyken AEVR’de temporal yerleşimlidir. Coats hastalığının ayırıcı tanısında PFDS’de yer alır. Ancak PFDS’de fibrovasküler membran genellikle retrolental ve daha çok nazal yerleşimlidir ve ampul şeklinde retina telanjiektazileri ile karşımıza çıkmaz.

Tedavi: Erken evrelerde, vasküler anevrizmaların dikkatli izlemi veya fotokoagülasyonu tedavinin temelini oluşturur. Ablasyona refrakter progresif RD olan olgularda (evre 3 veya üstü) sıklıkla cerrahi tedavi gerekir. Başlıca cerrahi yöntemler arasında vitrektomi ve subretinal sıvı drenajı yer alır.^19,20 Coats hastalığında intraoküler VEGF konsantrasyonlarının son derece yüksek olduğu bilindiğinden,²¹ subretinal boşlukta bulunan büyük miktarda VEGF’yi göz dışına boşaltmak için cerrahi işlem yapılması mantıklıdır.²² Diğer yöntemler, vitrektomisiz teknikle trans-skleral drenaj ve lazer fotokoagülasyon veya kombine skleral çökertme cerrahisidir.^23,24 Anti-VEGF ajanların geliştirilmesi bize Coats hastalığı için çeşitli tedavi seçenekleri sunmuş olsa da, ileri Coats hastalığı olan hastalarda görme prognozu hala kötüdür.¹⁷ Coats hastalığının progresif olduğunun kabul edilmesi önemlidir ve uygun tedavi endikasyonunu belirlemek için sürekli izlem yapılmalıdır.

İnkontinentia Pigmenti (İP)

Bloch-Sulzberger sendromu olarak da adlandırılan İP, ektodermal dokuların yaygın ve retina ile merkezi sinir sisteminin değişen derecelerde tutulumu ile karakterize nadir görülen kalıtsal bir hastalıktır. İP, tipik olarak bilateral ancak asimetrik prezentasyon gösterir ve özellikle deri, göz, beyin ve dişleri tutar. İnsidansının 100,000 canlı doğumda 0,7 olgu olduğu tahmin edilmektedir.^{25,26,27,28,29,30}

İP, Xq28 gen lokusunda bulunan NEMO genindeki (esansiyel modülatör gen) bir mutasyonun neden olduğu X’e bağlı dominant kalıtım gösteren bir hastalıktır.^{25,26,27,28,29,30} Ortaya çıkan protein, NF-kB’nin aktivitesini düzenleyerek hücreleri apoptotik sinyallere daha duyarlı hale getirir ve endotel hücre ölümünün artmasına neden olur. Bazı nadir olgularda Xp11’de translokasyon izlenir. Hastalığın taşıyıcısı sadece kadınlardır, çünkü erkeklerde ölümcüldür. Ancak, sporadik erkek olgular da bildirilmiş olup, bu büyük olasılıkla de novo mutasyonların bir sonucudur.^{25,26,27,28,29,30}

Bu hastalığın ilk belirtileri, doğumdan hemen sonra bebeklerde gözlenen deride veziküllerdir.^25,26,27 İP’nin progresyon aşamaları şunlardır:

Evre 1 veziküler veya veziküler-büllöz olarak adlandırılır. Doğumdan sonraki ilk iki ay boyunca ortaya çıkan ve yüzün göreceli olarak korunduğu lineer enflamatuvar büller ve veziküller ile karakterizedir. Bu aşama haftalar ila aylar arasında sürebilir.

Evre 2 verrüköz olarak adlandırılır. Bu aşamada, distal ekstremitelerde ve kafa derisinde lineer hiperkeratotik papüller gelişir ve değişen süreler boyunca devam eder.

Evre 3 hiperpigmentasyon evresidir. Bebeklik döneminde lineer hiperpigmente çizgiler (Şekil 10) ile başlar ve yetişkinlik döneminde giderek kaybolur.

Evre 4 son aşamadır ve hipopigmente maküller ve tüysüz bölgeler ile karakterizedir. Bu hastaların deri biyopsilerinde diskeratoz, akantoz, pigment inkontinansı ve eozinofil infiltrasyonu görülmektedir.^25,26,27

Ekstrakutanöz bulgular yaygındır ve İP olgularında %80’e varan oranda görülür. Bunlar arasında:^{25,26,27,30,31,32}

• İP olgularının %77’sinde bildirilen göz hastalıkları (retina ve kornea hastalıkları, mikroftalmi, katarakt, iris hipoplazisi, üveit, nistagmus, şaşılık).

• Olguların %80’inde görülen diş hastalıkları (gecikmiş erüpsiyon, diş malformasyonları, hipodonti, anodonti, gecikmiş dentasyon).

• Tırnak bozuklukları (hafif tırnak distrofisi, çizgilenme veya bozulma).

• Saç tutulumu (alopesi ve kellik).

• Santral sinir sistemi tutulumu (konvülziyonlar, nöbetler, mental retardasyon, iskemik inme, hidrosefali). İP hastalarının yaklaşık %30’unda nörolojik bozukluk görülür. Etkilenen çocuklarda hemipleji, zihinsel yetersizlik ve serebellar ataksi gelişebilir. Bu belirtiler, İP hastalarının normal yaşam beklentisi için önemli bir tehdit oluşturmaktadır.

• İskelet bozuklukları (sindaktili, kraniyal deformiteler, cücelik, kosta sayısının fazla olması, hemiatrofi ve kısa ekstremiteler).

• Meme anormallikleri (hipoplazi, tek taraflı aplazi, meme ucu sayısının fazla olması).

• Hatalı nötrofil kemotaksisi ve lenfosit fonksiyonuna bağlı immünolojik değişiklikler. Hematolojik neoplazmlar, Wilms tümörü ve retinoblastom gibi maligniteler de görülebilir.

Retina Bulguları: İP’de retina tutulumunun ayırt edici özelliği neovaskülarizasyon, vitreus kanaması ve traksiyonel RD’ye neden olan periferik retina iskemisidir. Traksiyonel RD, retrolental kitle oluşumunun eşlik ettiği kapalı huni RD’ye ilerleyebilir ve sonunda fitizis bulbi gelişebilir.^26,27,33 Eksüdatif RD’de ortaya çıkabilir.

ROP ve AEVR’den farklı olarak iskemi, gelişimsel vasküler paterni takip etmez ve posteriordaki vaskülarize retina ile anteriordaki avasküler retina arasında net bir ayrım yoktur. Daha ziyade, periferik iskemiye sıklıkla posterior vaskülarize retinada iskemi eşlik eder. İkisi arasındaki bu sınırda epiretinal neovaskülarizasyon gelişerek vitreus kanaması, kontraksiyon ve traksiyona neden olabilir. Bazı olgularda foveal avasküler bölge progresif kapiller kayıp nedeniyle büyüyebilir veya düzensizleşebilir. İP’li yaklaşık dört çocuktan birinde traksiyonel RD vardır ve bebeklik ile çocukluk döneminde risk en yüksektir.

İP’li hastalarda görmenin azalmasının bir diğer nedeni de foveal hipoplazi, RPE bozuklukları, maküla pigmentasyonunda artış, subretinal pigmenter değişiklikler, epiretinal membran, maküla iskemisi, anevrizmalar ve optik diskin neovaskülarizasyonu gibi maküler patolojilerdir. Ayrıca periferik retinadaki değişiklikler arka kutba doğru ilerleyebilir. Bunlar arasında periferik avasküler retina, anevrizma benzeri dilatasyonlar, arteriyovenöz anastomoz, agresif ROP’de görülenlere benzer vasküler anslar, retinal ve ekstraretinal yeni damar oluşumları, preretinal fibrovasküler proliferasyon, vitreus kanaması, RD (traksiyonel veya eksüdatif) ve eksüdalar yer almaktadır.^27,34,35,36

Daha az görülen oküler bulgular arasında şaşılık, katarakt, konjonktival pigmentasyon, optik atrofi, retina pigment anormallikleri, foveal hipoplazi, foveal dezorganizasyon ve mikroftalmi bulunur. Görmede azalma da kortikal körlüğe yol açan serebral hastalıklar ile ilişkili olabilir.^26,34

Hastalığın Evreleri: Hastalığın seyri sırasında meydana gelen vitreoretinal değişiklikler beş aşamada sınıflandırılabilir:

Evre 1 retina pigment epiteli değişikliklerinden oluşur.

Evre 2 retinal vasküler bozuklukları (neovaskülarizasyon hariç) kapsar.

Evre 3, neovaskülarizasyonun eşlik ettiği retinopati veya retina eksüdasyonu, epiretinal membran/proliferasyon ve vitreus kanaması gibi retinal vaskülopatiye sekonder diğer patolojileri kapsar.

Evre 4, son evre değişikliklerin görülmediği RD’yi içerir. Alt evreleri 4a (kısmi RD) ve 4b’dir (total RD).

Evre 5, fitizis bulbi ve sekonder glokom gibi ciddi oküler komplikasyonların görüldüğü son evredir.

Tetkikler: El cihazları kullanılarak yapılan son OKT çalışmalarında İP’de iç ve dış retinada incelme, kistoid maküla ödemi, fovea çukurunda küntleşme ve foveanın temporalinde iç retinada incelmenin eşlik ettiği düzensiz dış pleksiform tabaka gibi maküla bozukluklarıgösterilmiştir.^35,36 Ultra geniş alan OKT eşzamanlı olarak maküler ve periferik vitreoretinal değişiklikleri gösterebilir. Kapiller perfüze olmayan alanlar ve retina neovaskülarizasyonunu saptamak için OKTA önemli bir araçtır.^35,36

Hastalığın Yönetimi: İP, çoklu organ sistemlerinin tutulumu nedeniyle multidisipliner bir yaklaşım gerektirmektedir. Kütanöz lezyonlar için pediyatrik dermatolojiye, nöbetler ve nörolojik görüntüleme yönetimi için pediatrik nörolojiye danışılmalıdır. Genetik testler tanıyı doğrulayabilir. Olguların yaklaşık %25-35’i ailesel iken geri kalanı sporadiktir. Progresif periferik retinal non-perfüzyon alanları ve neovaskülarizasyon riski göz önüne alındığında, körlüğü önlemek için doğumdan itibaren yakın oftalmolojik izlem yapılmalıdır. Bu gözler yaşam boyu risk altındadır, çünkü retinopatinin ortaya çıkış zamanı değişkenlik göstermektedir. Retinal vasküler hastalık yaşamın ilk haftalarında hızla ilerleyebileceğinden, doğumdan 4. aya kadar her ay ve daha sonra 1 yaşına kadar her 3 ayda bir muayene edilmesi önerilir. Muayeneler, durum stabilse bu tarihten itibaren her 6 ayda bir yapılabilir. Herhangi bir iskemi izlenmesi durumunda, bu potansiyel olarak progresif olabileceğinden ve neovaskülarizasyona ve ardından dekolmana neden olabileceğinden dikkatle izlenmelidir.^26,27,33İP hastalarında avasküler retinanın belirlenmesi için erken FA yapılmasını ve terminal komplikasyonları önlemek için maküla dışındaki alanlara erken ve agresif lazer tedavisi yapılmasını öneriyoruz.³⁴ RD ve vitreus kanaması pars plana vitrektomi yapılmasını gerektirebilir.

Prognoz deri ve organ tutulumunun derecesine bağlı olarak değişkendir. Önemli oftalmolojik veya nörolojik bozukluğu olmayan hastalar iyi prognoza ve normal yaşam beklentisine sahiptir.³⁷Nöbet ve yapısal santral sinir sistemi tutulumu olan hastalar gelişimin gecikmesi ve hasar açısından en yüksek risk grubunu oluşturur.³⁷

Persistan Fetal Damar Sendromu

Daha önceleri persistan hiperplastik primer vitreus olarak bilinen PFDS, Amerika Birleşik Devletleri’nde %5’e varan oranlarda çocuklarda körlüğe yol açan konjenital bir göz hastalığıdır.³⁸ Bu gelişimsel hastalık, fetal hayatta embriyonik hyaloid vasküler ağın involüsyonundaki başarısızlıktan kaynaklanır ve çeşitli derecelerde konjenital arka kutup belirtileri ile ortaya çıkar. İlk kez 1818’de Cloquet tarafından tanımlanan PFDS, çoğunlukla tek taraflı ve sporadiktir. Olguların en çok %10’unda bilateral tutulum dikkat çekebilir ve bu bulgu, altta yatan genetik etiyolojinin yanı sıra ek oküler ve sistemik komorbiditelerin araştırılması gerektiğine işaret eder.

Persistan fetal damar sendromunda anatomik tutulum çeşitlidir ve yerleşimine göre ön, arka veya kombine olarak sınıflandırılabilir. Ön PFDS, tunika vasküloza lentisin bir bölümünün persistan kalması ile karakterizedir. Bu nedenle retrolental opasite, katarakt, uzamış siliyer uzantılar, sığ ön kamara ve ayrıca bazı olgularda ön vitreus yüzeyinin membranöz dönüşümü ile birlikte periferik retinanın sekonder traksiyonu gibi bulguların bir kısmı veya tamamı görülebilir. Arka PFDS, bazı olgularda optik sinirden vitreusa ve retrolental bölgeye kadar uzanan fibrovasküler bir sap oluşturan hyaloid arter kalıntılarından kaynaklanır (Şekil 11). Bu, retina katlantılarına, retina veya optik sinir displazisine, traksiyona ve/veya fokal dekolmana ve ayrıca retina veya vitreus kanamasına neden olabilir. PFDS’nin intraoküler progresyonu, retina, lens ve siliyer uzantılarda traksiyonel değişikliklere neden olan göz büyümesinin devam etmesiyle ilişkilidir. Hem ön hem de arka PFDS’nin ek oküler bulguları arasında mikroftalmi, lökokori, şaşılık, ambliyopi, kornea opasifikasyonu, açı kapanması glokomu ve ileri olgularda fitizis bulbi sayılabilir (Tablo 3).³⁹

PFDS tanısı genellikle kliniktir ve önemli retina bulgularından biri periferik retinada perfüze olmayan alanlardır. Periferik kapiller perfüzyon yokluğu ilk kez FA’da, tek taraflı PFDS’li 6 aylık bir çocuk hastada tanımlanmıştır (Şekil 11).⁴⁰ Son zamanlarda yapılan çalışmalarda, retinal vasküler bozukluğun tek taraflı PFDS’li hastaların sadece etkilenen gözlerinde değil, aynı zamanda funduskopik olarak normal diğer gözlerinde de mevcut olduğu görülmüştür.^41,42 Diğer gözlerde FA ile ortaya konabilen hafif değişiklikler izlenmiştir.^42,43 Spesifik olarak, periferik avaskülaritenin, tek taraflı PFDS’li hastaların diğer gözlerinin %67 ila %90’ında izlenen en sık bulgu olduğu bildirilmiştir.^41,42 Ancak, bu anjiyografik bulgular PFDS’ye özgü değildir ve başta AEVR olmak üzere diğer pediyatrik retinal vasküler hastalıklar ile benzerlik gösterebilir. Yakın tarihli bir olgu sunumunda, AEVR’li 13 aylık bir erkek hastada bilateral periferik avasküler retina ve PFDS’yi taklit eden tek taraflı fibrovasküler sap izlendiği bildirilmiştir.⁴⁴ Bununla birlikte, vasküler anomaliler AEVR’ye kıyasla PFDS’de daha az belirgindir, bu nedenle PFDS’de avasküler retina için tedavi eşiği daha yüksektir. PFDS’deki periferik avasküler retina ve anormal damar ağının altında yatan mekanizmalar belirsizliğini korumaktadır. Unutulmamalıdır ki, PFDS’den sorumlu düzenleyici mekanizmalar hala tam olarak anlaşılmamıştır. Bilateral PFDS’de ATOH7, NDP, CoX15, ZNF408 ve FZD4 genlerinin patojenik varyantları bildirilmiştir ve kalıtım paternleri farklılık göstermektedir. PFDS ile ilişkili hücresel defektlere yol açan bu patojenik varyantların retinal vaskülogenez ve anjiyogenez bozukluklarının ortaya çıkışında rol oynaması olasıdır.⁴³ Ayrıca, PFDS’nin AEVR ve diğer retinal vasküler hastalıklardan ayırıcı tanısına yardımcı olabilecek klinik özellikler arasında mikroftalmi, konjenital göz hastalıkları, aile öyküsü olmaması, lateralite ve genetik testler yer alır.

PFDS’de tedavi, hastalığın görme potansiyeline ve yerleşimine, özelliklerine ve ciddiyetine bağlı olarak izlem veya cerrahidir. Ayrıca, PFDS tipi, maküler ve optik sinir hastalıkları, mikroftalmi düzeyi, ambliyopi derecesi, santral lens opasifikasyonu varlığı ve izlemlere devam durumuna bağlı olan görme prognozu ve hasta yaşı dikkate alınmalıdır. Progresif olmayan ve görme ekseni etkilenmeyen hastaların yanı sıra görme potansiyeli düşük, ileri yaşta başvuran, aksiyel uzunluğu 15 mm’den küçük ileri mikroftalmuslu, aksiyel uzunluk asimetri miktarı 3,5 mm’nin üzerinde olan,⁴⁵ ön ve arka kutupta yaygın konjenital anatomik tutulum görülen, kapalı huni şeklinde RD, retinal displazi ve kontralateral göz normalken şiddetli optik hipoplazi saptanan olgularda izlem düşünülebilir. Bu olgularda, cerrahi tedavi fayda sağlamayabilir ve vitreus kanaması veya progresif fitizisin eşlik ettiği RD’yi de içeren postoperatif komplikasyon riskini artırabilir. Bununla birlikte, müdahale edilmeyen PFDS’li bazı gözler, sonunda RD veya glokom nedeniyle görmeyi tamamen kaybedebildiği için cerrahi yaklaşım bir seçenek olabilmektedir (%27 ile %70 arasında görüldüğü bildirilmiştir).³⁹ Retrolental membrana bağlı opasite veya katarakt, sığ ön kamara, kontrolsüz glokom, siliyer cismin traksiyonuna bağlı oküler hipotoni, vitreus kanaması ve vitreoretinal traksiyona sekonder RD görülen olgularda cerrahi endikedir. Amaç, fibrovasküler sapı kesmek, aksiyel uzamaya izin vermek, arka kutup ve/veya siliyer uzantı traksiyonunu azaltmak ve traksiyonel RD, glokom, fitizis ve görme kaybı gelişmesini önlemektir.^46,47 Endike olduğunda, görmeyi en üst düzeye çıkarmak ve glokomatöz komplikasyonları önlemek için erken müdahale yapılmalıdır.⁴⁸

Norrie Hastalığı

Norrie hastalığı, Norrie Hastalığı Psödoglioma (NDP) ile ilişkili retinopatiler spektrumundaki en ciddi fenotip olup, X’e bağlı olarak kalıtım gösteren ve NDP geni olarak da bilinen Norrin sistin düğüm büyüme faktörü genindeki mutasyonların neden olduğu bir hastalıktır.⁴⁹Hastalığın karakteristik özellikleri Warburg⁵⁰ tarafından kapsamlı bir şekilde çalışılmış ve hastalık konjenital progresif okülo-akustiko-serebral dejenerasyon olarak adlandırılmıştır.⁵⁰ Oküler prezentasyon her zaman şiddetlidir. Retina dejenerasyonu doğumdan önce veya çok kısa bir süre sonra ortaya çıkar ve tipik olarak bilateraldir.⁵¹ Etkilenen hastalar, X’e bağlı resesif kalıtımı nedeniyle erkek bebeklerdir. Hastalar sıklıkla bilateral lökokori ile başvururlar. Doğumda ışık algısı yoktur veya doğumdan hemen sonra kaybolur.⁵² Mikroftalmi, sığ ön kamara ve sineşi, iris atrofisi, katarakt ve uzun siliyer uzantılar sıklıkla görülür. Klasik fundus bulgusu, lensin arkasındaki fibrovasküler maddeden oluşan grimsi sarı renkli, vaskülarize, olgunlaşmamış retinal hücre kütlesidir. Bu displastik retina kitleleri, görünümleri nedeniyle “psödogliomlar” olarak isimlendirilmiştir.^52,53,54 Kitle alanı dışındaki periferik retina genellikle tamamen avaskülerdir ve bazı pigmenter değişiklikler eşlik edebilir. Doku displazisi ve retrolental fibrovasküler proliferasyon ilerledikçe, retina üzerindeki traksiyon kötüleşir ve bu da sonunda fitizis bulbi ve gözün kaybına yol açar. Tedavi stratejileri arasında bulbusu korumak ve mümkünse genellikle ışık algısı düzeyinde olan görmeyi yeniden kazanmak için erken lazer fotokoagülasyon ve vitrektomi yer alır.^52,53

Norrie hastalığı periferik avasküler retina ayırıcı tanısında önemli bir hastalıktır. Hastalık fenotipi, NDP ile ilişkili retinopatilerle önemli ölçüde benzerlik gösterebilir. Bunlar içinde X’e bağlı AEVR, NDP’ye bağlı ileri ROP, bazı Coats hastalığı olguları ve özellikle şiddetli PFDS tipleri sayılabilir.^47,55,56,57

Norrie hastalığının önemli bir farkı, bilateral ve simetrik tutulum göstermeye yatkınlığıdır. Ayrıca, Norrie hastalığında RD sıklıkla hemorajiktir ve vasküler lezyonlar daha belirgindir.⁵² Bir diğer ipucu ise ilişkili sistemik bulgulardır. Bilişsel-psikososyal bozukluklar %50’lere varan oranlarda bildirilmiştir.^49,58 Genellikle ergenlik döneminde başlayan sensörinöral işitme kaybı, başlangıçta Norrie hastalığı olan hastaların %30’undan fazlasında bildirilmiştir;⁵⁰ ancak, daha yeni çalışmalarda, hastaların %100’ünde sonunda bir dereceye kadar işitme kaybı görüldüğü ileri sürülmektedir.^58,59 Bununla birlikte, Norrie hastalığında meydana gelen retina displazisi, klinik olarak trizomi 13, Walker-Warburg sendromu ve huni şeklinde RD’nin eşlik ettiği şiddetli arka PFDS formlarından ayırtedilemeyebilir ve ayırıcı tanı genetik testler ile yapılmalıdır.

Avasküler Periferik Retina ile İlişkili Diğer Hastalıklar

Protein C eksikliği, otozomal kalıtım gösteren, doğal antikoagülan protein C’nin eksikliğinden kaynaklanan nadir bir genetik hastalıktır.⁶⁰ Protein C, spesifik plazma faktörlerini inaktive etmek ve sonrasında protrombinin trombine dönüştürülmesini engellemek için K vitaminine bağımlıdır.⁶⁰ Hastalık PROC (“Protein C, nactivator of Coagulation Factors Va And VIIIa”) genindeki mutasyonlardan kaynaklanır ve hastalar ölümcül tromboembolik ataklara ve çeşitli oftalmolojik tutulumlara yatkın hale gelir.⁶⁰ Bu hastalıkla ilişkili olarak bildirilen yaygın oküler bulgular arasında ön ve arka segment disgenezisi, lökokori, mikroftalmi, katarakt, anormal retinal vasküler dallanma, amorozis fugaks, retina hemorajileri, santral retinal ven ve arter oklüzyonu, RD, periferik avasküler retina ve retina neovaskülarizasyonu sayılabilir.^60,61 FA’da vasküler ve avasküler retina bileşkesinde sızıntı olduğu saptanmıştır.⁶¹ Homozigot bireylerde oküler bulgular bebeklik döneminde tek taraflı veya bilateral olabilirken ilk oftalmolojik bulgular arasında lökokori ve RD yer almaktadır.^60,61 Tedaviye hemen başlanırsa ciddi vital organ komplikasyonları önlenebilir. Bu nedenle hastaların hayatını ve görme yetisini kurtarabileceğinden erken tanı çok önemlidir. Tedavi ekzojen protein C tedavisi ve semptom yönetimi üzerine odaklanmaktadır. Oftalmolojik tedavi, periferik avasküler retina için lazer fotokoagülasyon ve neovaskülarizasyon için intravitreal anti-vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF) enjeksiyonudur.^61,62

Adams-Oliver Sendromu (AOS), aplazia kutis ve ekstremite defektleri ile karakterize nadir görülen kalıtsal bir hastalıktır.⁶³ Hastalar nörolojik, kardiyak, kütanöz ve oküler tutulum ile başvurabilir.⁶³ Hastalığa ARHGAP31, DLL4, DOCK6, EOGT, NOTCH1 ve RBPJ genlerinde mutasyonlar neden olur.⁶⁴ Semptomlar mutasyon olan gene bağlıdır ve hastaların sadece yaklaşık %50’sinde bu genlerde mutasyon vardır.⁶⁴ ARHGAP31 (“Rho GTPase Activating Protein 31”) veya DOCK6 (“Dedicator of cytokinesis 6”) genlerindeki mutasyonlar, anjiyogenez için kritik bir yol olan Cdc42/Rac1 sinyal yolağında fonksiyon bozukluğuna neden olur.⁶⁵ Bozuklukların genetik kaynaklı vasküler yapıdaki stabilitenin azalmasından kaynaklandığı düşünülmektedir, bu da perfüzyonu etkiler ve iskemi ile sonuçlanır.⁶⁵ Oküler defektler arasında mikroftalmi, mikrokornea, konjenital vaskülopati, iskemik-proliferatif retinopati, rubeozis iridis, gliozisin eşlik ettiği periferik avasküler retina ve intravitreal neovaskülarizasyon bulunmaktadır.^63,66 Hastalar kısa veya hiç olmayan ekstremiteler ile başvurabilirler.^63,66 AOS’li çocuklarda oftalmolojik muayene ve fundoskopi gereklidir. Bazı hastalarda ROP, AEVR veya Norrie hastalığı olan bebeklerdeki retina bulgularına benzer bulgular görüldüğü bildirilmiştir (Şekil 12).⁶⁶ Bu nedenle, AOS şüphesi olan hastalarda iskemik retinopatiyi tespit etmek ve mümkünse tedavi etmek için FA’yı da içeren oftalmolojik değerlendirme yapılmalıdır. AOS’nin tedavisi yoktur ve tedavide semptomların yönetimine odaklanılır. Bu amaçla deri grefti, deri lezyonlarını ve kafatası anormalilerini onarmak için cerrahi, ekstremite malformasyonları için protezler, iskemiden neovaskülarizasyona ilerlemeyi durdurmak için avasküler retinaya lazer fotokoagülasyonu ve neovaskülarizasyon için intravitreal anti-VEGF enjeksiyonu yapılır.^62,66

Nadir görülen bir diskeratozis konjenita tipi olan Revesz sendromu, otozomal dominant kalıtım gösteren genetik bir hastalıktır.⁶⁷ Hastalığa, telomerlerin kısalmasına karşı koruma sağlayan telomer ilişkili sığınma kompleksinin bir bileşeni olan TINF2 (“ERF1 Interacting Nuclear Factor 2”) genindeki mutasyonlar neden olur.⁶⁸ Telomerler kısaldığında, hücresel apoptoz deride, kemik iliğinde ve retinal damar ağında anormal büyümeye yol açar.⁶⁹ Hastalık tırnak distrofisi, anormal deri pigmentasyonu ve oral lökoplazi ile karakterizedir.⁶⁷ Retina bulguları eksüdatif retinopatiye benzerdir ve periferik avasküler retina, telanjiektazik damarlar, neovaskülarizasyon ve traksiyonel RD görülebilir.^67,68,69,70 Aşırı subretinal sıvı, intrakraniyal kalsifikasyonlar ve postural instabiliteye yol açan beyin anormalileri, Revesz sendromunu diğer diskeratozis konjenita tiplerinden ayırmak için önemli özelliklerdir.^67,68,71 Subretinal sıvı sıklıkla küçük çocuklarda teşhis edilir çünkü hastalar lökokori ile başvururlar.⁶⁹ Retina hastalığının derecesine bağlı olarak ciddi görme kaybı ve körlük gelişebilir.⁷⁰ Revesz sendromunun yaygın doğası nedeniyle tanı ve tedavisi başta çocuk hekimleri, göz hekimleri, hematologlar, dermatologlar ve nörologlar olmak üzere multidisipliner bir ekip gerektirmektedir.^67,69,70,71 Tedavi, spesifik semptomların tedavi edilmesinden oluşur. Oküler tedavi, avasküler retinaya lazer fotokoagülasyon, neovaskülarizasyon için intravitreal anti-VEGF enjeksiyonu ve RD için pars plana vitrektomidir.^62,70 Sistemik ve oküler hastalıkların ömür boyu izlenmesi gerekir.^69,70

Sonuç

Özetle, periferik avasküler retinanın en sık nedeni ROP’tur.Oftalmoskopik özellikler diğer retinal vasküler hastalıklarla benzerlik gösterse de ROP gelişen hastalar hemen hemen her zaman prematürdür ve doğum ağırlıkları düşüktür. Ayrıca, geç bebeklik döneminde aktif neovaskülarizasyon, anlamlı asimetri ve ailede hastalık öyküsü olması beklenmemektedir. Termde doğan veya belirgin asimetrisi, eşlik eden sistemik bulguları veya yakın akrabalarında benzer hastalık öyküsü olan bebeklerde ayırıcı tanıda benzer klinik gösteren daha nadir hastalıklar düşünülmelidir. Tablo 4’te bu hastalıkların ayırt edici temel özellikleri özetlenmiştir.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Konsept: Ş.Ö., Dizayn: Ş.Ö., E.Ö.Z., Veri Toplama veya İşleme: Ş.Ö., E.Ö.Z., Analiz veya Yorumlama: Ş.Ö., E.Ö.Z., Literatür Arama: Ş.Ö., E.Ö.Z., C.B., S.H., N.A.P., A.M., A.L-C., H.A., S.K., F.M., S.J., D.L., S.A., Yazan: Ş.Ö., E.Ö.Z., C.B., S.H., N.A., A.M., A.L-K., H.A., S.K., F.M., S.J., D.L., S.A.,

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.

Retinopathy of Prematurity (ROP)

The studies of basic mechanisms of the development of the normal retinal vascular network dates back to Michaelson² in 1948 and later to Flower et al.³ who, using ink-injected flat mounted kitten retinas, observed the presence of large portions of peripheral non-vascularized retina at birth. The seminal studies of Michaelson², Flower et al.,³ Smith⁴, and Chan-Ling⁵ have contributed to defining the mechanisms underlying the development of the vascular network, including vasculogenesis of the posterior areas surrounding the papilla, angiogenesis of the more peripheral areas, and subsequent progression of the vascular network towards the retinal periphery. The formation of the retinal vascular network begins between 14 and 15 weeks of gestational age with the appearance of a patent superficial capillary plexus around the optic disc, and is mediated by angiogenesis. The inner vascular plexus develops rapidly and reaches its limits by 32 weeks, and a small area of avascular retina persists.⁶ The deeper vascular plexus starts forming in the perifoveal zone around 24 weeks of gestation. Retinal angiogenesis of the deeper plexus is centered around the fovea and is driven by the maturation of photoreceptors and the consequent increase in metabolic demand. The deeper plexus reaches its limits by birth.⁵ During normal development, the retinal vasculature is constantly remodeled by increasing capillary density in order to meet the metabolic demands of the retina.

Knowledge of retinal vascular development allows clinicians to recognize the features of delayed retinal vascularization (extension, topography, branching vessels, capillary density) after premature birth, which characterize the first phase of ROP.⁴ Later, the persistent avascular retina stimulates the vascular endothelial growth factor (VEGF)-driven vasoproliferation that is the hallmark of the second phase of ROP (Figure 1).⁴ Laser photoablation aims to destroy the avascular retina where the VEGF is produced. In contrast, the introduction of anti-VEGF drugs for inhibition of vasoproliferation in stage 2 leads to abnormal persistence of avascular retina (Figure 2). The persistent avascular retina can stimulate reactivation or recurrence of the vasoproliferation, as evidenced in studies of preterm infant eyes treated with bevacizumab for severe ROP.⁷

Persistent peripheral avascular retina, identified as “PAR” in the new third edition of the International Classification of ROP,⁸ can correlate with the severity of ROP in the acute phase and with the risk of reactivation and recurrence of ROP after either photoablation (skip areas) or anti-VEGF injection.

Furthermore, persistent avascular retina can be observed after the acute phase in spontaneously regressed ROP or even in former premature infants without ROP or any pathologic consequences (Figure 3). This observation opens the way to the possibility that the persistence of areas of peripheral avascular retina is not necessarily a potentially pathogenic condition but rather a metabolically well-tolerated vascular anomaly. Further studies are needed to better understand the features that characterize this anomaly.

Familial Exudative Vitreoretinopathy

Bilateral peripheral avascular retina with associated vitreous changes is the hallmark of the rare congenital blinding retinal disorder called FEVR.^9,10 The genetic abnormality manifests as arrested retinal angiogenesis, often in the last trimester of pregnancy, that remains so for the lifetime (Figure 4, 5). The avascular retina triggers a wide array of phenotypic variations, with each component having variable severity.⁹ These include retinal neovascularization, exudation, retinal folds, and subsequent vitreous hemorrhage, retinal detachment (RD) causing leukocoria, progression to iris neovascularization, neovascular glaucoma, secondary retinoschisis, macular heterotropia, and vasoproliferative tumor-like peripheral retinal lesions. Also, vitreous condensation at the edge of the arrested angiogenesis (Figure 5), epiretinal membranes, vitreoschisis, vitreomacular traction manifest variably alongside the retinal vascular pathology.

Clinical Diagnosis: Males and females are both affected. Symptoms include squint, eye poking, poor vision, leukocoria, low vision, rapid onset of visual loss, or rapid development of a cataract or glaucoma in newborns, young children, or young adults. In some patients who are asymptomatic, lesions are noticed during routine retinal examination in eyes with myopia, family screening, or in examination of the fellow eyes of RD or neovascular glaucoma of unknown cause. The more severe phenotypes present soon after birth with associated retinal dysplasia.⁹ The clinical diagnosis of FEVR can be made in a full-term child in the presence of peripheral retinal avascularity with minimal vitreous condensation at the edge. These signs may be present in one or both eyes and may or may not be associated with additional retinal changes at the time of diagnosis (Figure 4). However, the association of posterior hyaloid yellow deposits seen in some of these eyes is unique to FEVR (Figure 4). In a preterm child presenting with similar characteristics but a disease tempo not consistent with ROP, the diagnosis of FEVR can be made.^9,10,11 John et al.¹¹ described ROPER (ROP vs FEVR) in premature babies who display retinal abnormalities more typical of FEVR than ROP, largely based on fluorescein angiography (FA) characteristics and disease course. The distinctive FA findings of ROPER include irregular vascular sprouting at the vascular-avascular junction (vs the more uniform advancing front of ROP), distinct vessel pruning, punctate hyperfluorescence, and segmental areas of vascular leakage. The diagnosis of ROPER may have implications for management because, like FEVR, these patients may manifest a more unpredictable and long-term course than those with ROP. Another clue is that vascularization does not show any forward movement into the avascular retina at any time point in FEVR. This is useful in differentiating from ROP, where the initial avascular retina always shows advancement of vascularization to a varying degree in the first few weeks and months of follow-up. Occluded/ghost vessels are hence not seen in the avascular part of the retina (Figure 4, 5). Similarly, chorioretinal scarring is typically absent in FEVR and helps to differentiate from other mimickers like vasculitis or viral retinitis. Eyes with bilaterally advanced disease have bilateral leukocoria due to retrolental fibroblastic proliferation and RD, which is not different from ROP. However, the exudative component is often more significant in FEVR than that seen in ROP.

Family Involvement: Being a hereditary retinopathy, family evaluation may reveal autosomal dominant inheritance, which is the most common, although X-linked and recessive inheritance patterns are also seen, with variable penetrance.^9,10,12 Family members can present with varying degrees of retinal problems and should always be examined in detail.⁹ Probands with severe phenotypes present with RD at birth or in early infancy, resulting in bilateral blindness. They are more likely to have a mutation in the Norrie disease pseudoglioma (NDP) gene, which was previously classified as Norrie disease. However, it is now established that FEVR and Norrie are similar conditions that belong to the same spectrum of defective Wnt signal pathway mutations.^9,10,12 The next pregnancy may have similar mutations, and thus the baby may be born blind with congenital RD or develop RD very soon after birth. Early delivery and evaluation within a day or two after birth can be done to diagnose and treat the retinopathy as early as possible. Systemic associations are seen in some patients, so a thorough systemic evaluation should be performed by a neonatologist or pediatrician. Common systemic associations include hearing loss, cognitive deficits, impaired osteogenesis, muscle hypotony, microcephaly, and rarely hematological abnormalities.

Disease Classification: The severity of disease is currently described through various stages as classified by Pendergast and Trese¹³ in 1998 (Table 1). With the evolution of widefield fundus FA, new insights into FEVR have emerged that led to a new classification by Kashani et al.¹⁴ in 2014 (Table 2).

Investigations: Regular follow-up and documentation of retinal changes is essential to know the tempo of the disease and its progression, which can vary at various phases of life. Widefield fundus photography to visualize peripheral retinal changes is strongly recommended at presentation and at annual follow-ups, along with widefield FA as much as possible. Widefield optical coherence tomography (OCT) also provides insights into vitreoretinal adhesions, traction, shallow RD, retinoschisis, macular edema, or macular hole and helps guide surgical decisions. Fundus photographs/FA of the family members are also recommended whenever feasible. Genetic testing for mutations is highly desirable in the diagnosis and management of the patient and the family.

Disease Course: FEVR stages do not always progress from one to the next, but are rather phenotypes with variable presentations. Each presentation has its own natural course that can vary from no change to relentless, progressive worsening or disease reactivation after a long period of quiescence. Eyes with exudation usually have worse prognosis. RD can be seen in 21-64% of cases in FEVR and is the most common indication for surgical intervention.¹³ It may be tractional, rhegmatogenous, exudative, or combined. When left untreated, eyes with early-onset FEVR with or without retinal dysplasia often develop progressive shallowing of the anterior chamber, corneo-lenticular adhesions, and ultimately corneal scarring with associated glaucoma or eventual phthisis bulbi. Infants at this stage often develop an oculodigital reflex that is very robust and difficult to stop.

Management: Early stages are managed by laser photocoagulation of the avascular retina, although this can sometimes lead to adverse events like epiretinal membranes, tractional detachments, and retinal tears, or have no effect on the relentless progressive exudation. Advanced cases need additional vitrectomy with or without buckling procedures for treatment and also as prophylaxis against further progression. Early vitrectomy can also be done as prophylaxis in selected cases where laser ablation has the potential to cause problems or is likely to be ineffective. Early-onset severe FEVR with or without retinal dysplasia is managed by surgery; however, the results suggest that it provides only minimal ambulatory vision in a few cases.^13,15

To summarize, the often familial, congenital, bilateral peripheral avascular retina in FEVR has unique characteristics of vitreous condensation at the edges, absence of ghost vessels, lifetime of arrested angiogenesis, and varying phenotypes with or without exudation and with variable potential for progression.

Coats’ Disease

Coats’ disease is a nonhereditary disorder characterized by the formation of abnormal retinal vessels that cause intra- and subretinal exudative changes. It mainly affects boys around the age of 5 years and is unilateral, but rarely affects girls or presents bilaterally.^16,17 The disease may be detected with minor vision loss or visual field abnormalities at school health checkups, while it is often in an advanced stage when the disease is detected early in childhood with white or yellowish pupils and/or strabismus. Coats’ disease is progressive, and if not treated appropriately, RD and neovascular glaucoma may develop, ultimately necessitating enucleation of the eye. According to the staging classification proposed by Shields et al.¹⁶ in 2001, the disease is classified into stage 1 with retinal vascular aneurysmal formation without exudative changes, stage 2 with exudative changes, stage 3A with partial RD, stage 3B with total RD, stage 4 with neovascular glaucoma, and stage 5 with phthisis bulbi. Because retinal vascular abnormality mainly occurs in the periphery, widefield color fundus photography and fluorescence angiography are extremely useful. In the following paragraphs, we focus on the differential diagnoses of Coats’ disease from retinoblastoma, ROP, FEVR, PFV, and Norrie disease in regards to the peripheral avascular retina.

Coats’ disease has been characterized by usually unilateral peripheral retinal telangiectasias and light bulb-shaped microaneurysms surrounded by capillary non-perfusion areas. However, some advocate that Coats’ disease may actually be bilateral because of the presence of peripheral vascular changes in the fellow eyes.¹⁸ The most crucial differential of Coats’ disease is retinoblastoma, which is life-threatening if misdiagnosed. Advanced Coats’ disease with a bullous RD can present with a yellowish pupillary reflex (xanthocoria) rather than white as cholesterol crystals accumulate in the subretinal space. In addition, retinal telangiectasia can be seen on the surface of the detached retina in Coats’ disease (Figure 6). On the contrary, in retinoblastoma a whitish-gray pupillary reflex can be seen, and retinal telangiectasia is uncommon.

Unlike ROP, a vascular-avascular junction is rarely seen in Coats’ disease. However, aggressive ROP or zone 1 with plus disease with exudative changes can masquerade as Coats’ disease (Figure 7). The bulb-shaped peripheral vascular changes in Coats’ disease should be pivotal components to differentiate those conditions. RD in Coats’ disease is typically exudative, but can sometimes be rhegmatogenous or tractional. Coats’ disease with tractional RD may present with fibrovascular membrane, which needs to be differentiated from FEVR or Norrie disease (Figure 8). A dragged disc and macula suggest FEVR, while subretinal exudation and bulb-shaped retinal telangiectasias suggest Coats’ disease (Figure 9). Genetic identification of causative FEVR genes (i.e., FZD4, NDP, LRP5, and TSPAN12) and bilateral conditions would support the diagnosis of FEVR. Basically, the fibrovascular membrane is seen posteriorly in Coats’ disease if present, but is located temporally in FEVR. PFV also could be a differential diagnosis of Coats’ disease. However, the fibrovascular membrane is usually located retrolentally and more to the nasal side in PFV, which does not present with bulb-shaped retinal telangiectasias.

Management: In the early stages, careful observation or photocoagulation of the vascular aneurysms is the mainstay of treatment. In cases with a progressive RD refractory to ablative treatment (stage 3 or higher), surgical treatment is often required. The main surgical procedures include vitrectomy and drainage of subretinal fluid.^19,20 As intraocular VEGF concentrations are known to be extremely high in Coats’ disease,²¹ a procedure to drain the large amount of VEGF present in the subretinal space from the eye is a logical approach.²² Other methodological approaches include a non-vitrectomized technique with transscleral drainage and laser photocoagulation²³ or combined scleral buckling surgery.²⁴ Although the advent of anti-VEGF agents has given us various treatment options for Coats’ disease, the visual prognosis is still poor in patients with advanced Coats’ disease.¹⁷ It is important to recognize that Coats’ disease is progressive, and continuous examinations are needed to determine the appropriate indication for treatments.

Incontinentia Pigmenti

IP, also referred to as Bloch-Sulzberger syndrome, is a rare hereditary condition characterized by generalized abnormality of the ectodermal tissues and varying degrees of abnormality of the retina and central nervous system. IP typically has a bilateral but asymmetric presentation and particularly affects the skin, eyes, brain, and teeth. Its incidence is estimated to be 0.7 cases per 100,000 live births.^{25,26,27,28,29,30}

IP is inherited as an X-linked dominant trait caused by a mutation in the NEMO gene (essential modulator gene), located at gene locus Xq28.^{25,26,27,28,29,30} The resulting protein regulates the activity of NF-kB, making cells more susceptible to apoptotic signals and leading to increased endothelial cell death. Some infrequent cases also involve a translocation at Xp11. Only women inherit the disease, as it is lethal in males. However, sporadic cases have also been reported in males, most probably a result of de novo mutations.^{25,26,27,28,29,30}

Initial symptoms of this disease are skin blisters observed in infants soon after birth.^25,26,27 The stages of IP progression are as follows:

Stage 1 is called vesicular or vesicular-bullous. It is characterized by linear inflammatory bubbles and vesicles which appear during the first two months after birth, with relative sparing of the face. This stage can last from weeks to months.

Stage 2 is called verrucous. During this stage, linear hyperkeratotic papules develop on the distal limbs and scalp and last for varying durations.

Stage 3 is the hyperpigmentation stage. It occurs with the onset of linear hyperpigmented streaks starting in infancy (Figure 10) and gradually disappearing during adulthood.

Stage 4 is the final stage and characterized by hypopigmented macules and hairless patches. Skin biopsies of these patients show dyskeratosis, acanthosis, pigment incontinence and eosinophil infiltration.^25,26,27

Extracutaneous manifestations are common, observed in up to 80% of IP cases. These can include:^{25,26,27,30,31,32}

• Eye abnormalities (retinal and corneal abnormalities, microphthalmia, cataract, iris hypoplasia, uveitis, nystagmus, strabismus), which are reported in up to 77% of IP cases.

• Dental abnormalities (delayed eruption, malformed teeth, hypodontia, anodontia, delayed dentition), which are present in up to 80% of cases.

• Nail abnormalities (mild nail dystrophy, ridging, or disruption).

• Hair involvement (alopecia and baldness).

• Central nervous system involvement (convulsions, seizures, mental retardation, ischemic strokes, hydrocephalus). Approximately 30% of IP patients have neurologic impairment. Affected children can develop hemiplegias, intellectual disability, and cerebellar ataxia. These manifestations pose a significant threat to the normal life expectancy of IP patients.

• Skeletal abnormalities (syndactyly, cranial deformities, dwarfism, supernumerary ribs, hemiatrophy, and short limbs).

• Breast abnormalities (hypoplasia, unilateral aplasia, supernumerary nipples).

• Immunological changes due to defective neutrophil chemotaxis and lymphocyte function. There is also possibility of malignancies, such as hematological neoplasms, Wilms’ tumor, and retinoblastoma.

Retinal Findings: The hallmark of retinal disease in IP is peripheral retinal ischemia leading to neovascularization, vitreous hemorrhage, and tractional RD. Tractional RD may progress to a closed funnel RD with formation of a retrolental mass, eventually leading to phthisis bulbi.^26,27,33 Exudative RD may also occur.

Unlike ROP and FEVR, the ischemia does not follow the developmental vascular pattern with a clear distinction between vascularized retina posteriorly and avascular retina anteriorly. Rather, peripheral ischemia is often accompanied by ischemia of the posterior vascularized retina. Epiretinal neovascularization may develop at this border, which can lead to vitreous hemorrhage, contraction, and traction. In some cases, the foveal avascular zone may enlarge or become irregular because of progressive capillary loss. Approximately one in four children with IP have tractional RDs, with the greatest risk during infancy and childhood.

Another cause of decreased vision in patients with IP is macular pathology, including foveal hypoplasia, RPE mottling, cherry red spots, increased macular pigmentation, subretinal pigmentary changes, epiretinal membrane, macular ischemia, aneurysms, and neovascularization of the optic disc. In addition, changes in the peripheral retina may progress towards the posterior pole. These include peripheral avascular retina, aneurysm-like dilations, arteriovenous anastomosis, vascular loops similar to those seen in aggressive ROP, retinal and extraretinal new vessels, preretinal fibrovascular proliferation, vitreous hemorrhage, RD (tractional or exudative), and exudates.^27,34,35,36

Less common ocular findings include strabismus, cataracts, conjunctival pigmentation, optic atrophy, retinal pigment abnormalities, foveal hypoplasia, foveal disorganization, and microphthalmia. Reduced vision may also be associated with brain disorders leading to cortical blindness.^26,34

Disease Staging: The vitreoretinal changes that occur during the course of disease can be classified into five stages:

Stage 1 includes retinal pigment epithelial changes.

Stage 2 includes retinal vascular abnormalities (except neovascularization).

Stage 3 includes retinopathy with neovascularization or other pathologies secondary to retinal vasculopathy like retinal exudation, epiretinal membrane/proliferation and vitreous hemorrhage.

Stage 4 includes RD without end-stage changes. Substages include 4a (partial RD) and 4b (total RD).

Stage 5 is the end stage, with severe ocular complications such as phthisis bulbi and secondary glaucoma.

Investigations: Recent OCT studies using hand-held devices have shown macular abnormalities in IP such as inner and outer retinal thinning, cystoid macular edema, blunted foveal pit, and irregular outer plexiform layer with inner retinal thinning temporal to the fovea.^35,36 Ultra-widefield OCT can simultaneously demonstrate macular and peripheral vitreoretinal changes. OCTA is also an important tool to detect capillary nonperfusion and retinal neovascularization.^35,36

Management: IP requires a multidisciplinary approach due to the involvement of multiple organ systems. Pediatric dermatology should be consulted for cutaneous lesions, and pediatric neurology for the management of seizures and neurologic imaging. Genetic testing may confirm the diagnosis. Approximately 25-35% of cases are familial, and the remaining are sporadic. Close ophthalmic monitoring is required from birth to prevent blindness, given the high risk of progressive peripheral retinal nonperfusion and neovascularization. These eyes are at risk for life since the onset of retinopathy is variable. As the retinal vascular disease may progress rapidly over the first weeks of life, monthly examinations from birth to 4 months of age and then every 3 months until the age of 1 year is recommended. Examinations can be performed every 6 months after that if the condition is stable. The presence of any ischemia should be carefully monitored since it can be potentially progressive and cause neovascularization and subsequent detachment.^26,27,33 We advise early FA to identify avascular retina in IP patients and early and aggressive laser treatment sparing the macula to prevent terminal complications.³⁴ RD and vitreous hemorrhage may require pars plana vitrectomy.

Prognosis is variable depending on the degree of skin and organ involvement. Patients without significant ophthalmic or neurological impairment have a good prognosis and normal life expectancy.³⁷ Patients with seizures and structural CNS abnormalities have the greatest risk of developmental delay and impairment.³⁷

Persistent Fetal Vasculature (PFV)

Previously known as persistent hyperplastic primary vitreous, PFV is a congenital eye disorder leading to blindness in up to 5% of children in the United States.³⁸ This developmental abnormality is caused by failed involution of the embryonic hyaloid vasculature in utero, resulting a various degrees of congenital posterior pole manifestations. First described by Cloquet in 1818, PFV is most often unilateral and sporadic. Bilateral presentation may be noted in up to 10% of cases and this finding should prompt investigation for additional ocular and systemic comorbidities as well as an underlying genetic etiology.

PFV has a spectrum of anatomic presentations and may be classified based on location as anterior, posterior, or combined. Anterior PFV is characterized by persistence of part of the tunica vasculosa lentis, and this may result in some or all of the following findings: retrolental opacity, cataract, elongated ciliary process, shallow anterior chamber, and a membranous transformation of the anterior vitreous face with secondary traction on the peripheral retina in some cases. Posterior PFV results from remnants of the hyaloid artery that form a fibrovascular stalk extending from the optic nerve into the vitreous and up to the retrolental area in some cases (Figure 11). This may lead to retinal folds, retinal or optic nerve dysplasia, traction, and/or focal detachment, as well as retinal or vitreous hemorrhage. Intraocular progression of PFV is related to continued eye growth inducing tractional changes on the retina, lens, and ciliary processes. Additional ocular manifestations of both anterior and posterior PFV may include microphthalmia, leukocoria, strabismus, amblyopia, corneal opacification, angle-closure glaucoma, and phthisis bulbi in advanced cases (Table 3).³⁹

Diagnosis of PFV is usually clinical, and peripheral retinal nonperfusion is one of the main retinal findings in posterior PFV. Peripheral capillary nonperfusion was first described on FA in a report of a 6-month-old boy with unilateral PFV (Figure 11).⁴⁰ Recent studies have found retinal vascular abnormalities not only in the affected eyes of patients with unilateral PFV but also in their funduscopically normal fellow eyes.^41,42 The fellow eyes had subtle abnormalities that can be revealed through FA.^42,43 Specifically, peripheral avascularity was reported as the most common finding seen in 67% to 90% of the fellow eyes of patients with unilateral PFV.^41,42 However, these angiographic findings are not specific to PFV and can overlap with other pediatric retinal vascular conditions, especially FEVR. A recent case report described a 13-month-old boy with FEVR presenting with a large unilateral fibrovascular stalk mimicking PFV and bilateral peripheral retinal avascularity.⁴⁴ Nonetheless, the vascular anomalies are less pronounced in PFV compared to FEVR, thus requiring a higher threshold to treat the avascular retina in PFV. The underlying mechanisms for the peripheral avascular retina and the abnormal vasculature in PFV remain unclear. Of note, the exact regulatory mechanisms responsible for PFV are still poorly understood. Pathogenic variants in the ATOH7, NDP, COX15, ZNF408, and FZD4 genes have been reported in bilateral PFV with different patterns of inheritance. It is possible these pathogenic variants that lead to the cellular defects associated with PFV may also be involved in the development of abnormal retinal vasculogenesis and angiogenesis.⁴³ Moreover, clinical features that can help differentiate PFV from FEVR and other retinal vascular conditions include microphthalmia, congenital eye abnormalities, absence of family history, laterality, and genetic testing.

Management of PFV includes observation or surgery, depending on visual potential and the location, features, and severity of the disease. Patient age and visual prognosis as dictated by the type of PFV, macular and optic nerve abnormalities, severity of microphthalmia, degree of amblyopia, presence of central lens opacification, and ability to follow up are factors to consider. Observation can be considered in nonprogressive disease without visual axis obscuration, as well as in advanced or chronic disease with poor visual potential characterized by older age at presentation, severe microphthalmia with axial length less than 15 mm, axial length asymmetry greater than 3.5 mm,⁴⁵ extensive anterior and posterior pole congenital anatomic involvement, closed funnel RD, retinal dysplasia, and severe optic hypoplasia with a normal contralateral eye. In these cases, surgery may not be beneficial and might increase the risk of postoperative complications such as RD with progressive phthisis or vitreous hemorrhage. Nevertheless, a surgical approach may be an option as without intervention, some eyes with PFV may eventually lose all vision due to RD or glaucoma (reported range from 27% to 70%).³⁹ Surgery may be indicated in cases of significant media opacities from retrolental membrane or cataract, shallowing of the anterior chamber, uncontrolled glaucoma, ocular hypotony from ciliary process traction, vitreous hemorrhage, and RD secondary to vitreoretinal traction. The goal is to sever the fibrovascular stalk, allow for axial lengthening, alleviate posterior pole and/or ciliary process traction, and prevent progression to tractional RD, glaucoma, phthisis, and vision loss.^46,47 When indicated, early intervention should be performed to maximize visual outcome and avoid glaucomatous complications.⁴⁸

Norrie Disease

Norrie disease is the most severe phenotype in the spectrum of NDP-related retinopathies, which are genetically determined diseases inherited in an X-linked manner and caused by mutations in the Norrin cystine knot growth factor gene, also known as the NDP gene.⁴⁹ Warburg⁵⁰ extensively studied the characteristics of the disease and referred to it as congenital progressive oculo-acoustico-cerebral degeneration. The ocular presentation is invariably severe, with retinal degeneration occurring before or very shortly after birth and typically being bilateral.⁵¹ Affected patients are male infants owing to its X-linked recessive inheritance. Patients often present with bilateral leukocoria and no light perception at birth or soon after birth.⁵² Microphthalmia, shallow anterior chamber and synechiae, iris atrophy, cataract, and elongated ciliary processes are commonly observed. The classic fundus finding is a greyish-yellow, vascularized, immature retinal cell mass consisting of fibrovascular material behind the lens. These dysplastic retinal masses have been referred to as “pseudogliomas” due to their appearance.^52,53,54 The peripheral retina beyond the mass area is often totally avascular and usually shows some pigmentary changes. As the tissue dysplasia and retrolental fibrovascular proliferation progresses, traction on the retina worsens, eventually leading to phthisis bulbi and loss of the eye. Treatment strategies include early laser photocoagulation and vitrectomy to preserve the globe and, if possible, restore some vision, which is usually at the level of light perception.^52,53

Norrie disease is an important consideration in the differential diagnosis of peripheral avascular retina. The disease phenotype may show considerable overlap with other NDP-related retinopathies, including X-linked FEVR, NDP-related advanced ROP, some cases of Coats’ disease, and especially severe PFV types.^47,55,56,57 An important distinction of Norrie disease is its predisposition for bilateral and symmetric manifestations. Also, RD in Norrie disease is often hemorrhagic and vascular lesions are more prominent.⁵² Another clue is the associated systemic findings. Cognitive-psychosocial disturbances have been reported at rates of up to 50%.^49,58 Sensorineural hearing loss, which usually begins in adolescence, was originally reported in more than 30% of patients with Norrie disease.⁵⁰ However, more recent studies have suggested that 100% of patients will eventually suffer some degree of hearing loss.^58,59 Nevertheless, the retinal dysplasia that occurs in Norrie disease can be clinically indistinguishable from the presentations of trisomy, 13 Walker-Warburg syndrome, and severe forms of posterior PFV with funnel-shaped RD, and these must be distinguished through genetic testing.

Other Diseases Associated with Avascular Peripheral Retina

Protein C deficiency is a rare autosomal genetic disease caused by a deficiency of the natural anticoagulant protein C.⁶⁰ Protein C is dependent on vitamin K to inactivate specific plasma factors, and subsequently the conversion of prothrombin to thrombin.⁶⁰ The disease is caused by mutations in the Protein C, Inactivator of Coagulation Factors Va and VIIIa (PROC) gene and predisposes people to fatal thromboembolic attacks and various ophthalmic manifestations.⁶⁰ Common ocular findings reported in association with this disorder include anterior and posterior segment dysgenesis, leukocoria, microphthalmia, cataract, anomalous retinal vascular branching, amaurosis fugax, retinal hemorrhages, central retinal vein occlusion and artery occlusion, RD, peripheral retinal avascularity, and retinal neovascularization.^60,61 FA has revealed leakage at the junction of the vascular and avascular retina.⁶¹ In homozygous individuals, ocular findings can present unilaterally or bilaterally at infancy, and the first ophthalmic manifestations include leukocoria and RDs.^60,61 Severe vital organ complications may be preventable if treated promptly. Therefore, early diagnosis is essential, as it can save the patient’s life and vision. Treatment focuses on exogenous protein C administration and symptom management. Ophthalmic treatment includes laser photocoagulation for peripheral avascular retina and intravitreal anti-VEGF for neovascularization.^61,62

Adams-Oliver syndrome (AOS) is a rare inherited disorder characterized by aplasia cutis and limb defects.⁶³ Patients may present with neurological, heart, skin, and eye involvement.⁶³ The disease is caused by mutations in ARHGAP31, DLL4, DOCK6, EOGT, NOTCH1, or RBPJ.⁶⁴ The symptoms depend on which gene is involved, and mutations in these genes are only found in approximately 50% of patients.⁶⁴ Mutations in the Rho GTPase Activating Protein 31 (ARHGAP31) or Dedicator of cytokinesis 6 (DOCK6) genes involve dysfunctional Cdc42/Rac1 signaling, a pathway that is critical for angiogenesis.⁶⁵ The abnormalities are thought to result from genetically decreased stability of the blood vessels, which affects perfusion and results in ischemia.⁶⁵ Ocular defects include microphthalmia, microcornea, congenital vasculopathy, ischemic-proliferative retinopathy, rubeosis iridis, peripheral avascular retina with gliosis, and intravitreal neovascularization.^63,66 Patients may present with limbs that are short or completely missing.^63,66 Ophthalmic examination and fundoscopy in children with AOS are warranted. In some patients, the retinal findings have been reported to mimic those of infants with ROP, FEVR, or Norrie disease (Figure 12).⁶⁶ Therefore, suspicion of AOS should prompt ophthalmologic evaluation, including FA, to detect and possibly treat the ischemic retinopathy. There is no cure for AOS. Treatment focuses on symptom management and includes skin grafting, surgery to repair skin lesions and skull abnormalities, prostheses for limb malformations, laser photocoagulation to the avascular retina to arrest the potential evolution from ischemia to neovascularization, and intravitreal anti-VEGF for neovascularization.^62,66

Revesz syndrome, a rare type of dyskeratosis congenita, is an autosomal dominant disease.⁶⁷ It is caused by mutations in the TERF1 Interacting Nuclear Factor 2 (TINF2) gene, a component of the telomere-associated shelterin complex that protects against the shortening of telomeres.⁶⁸ When telomeres shorten, cellular apoptosis leads to abnormal growth of the skin, bone marrow, and retinal vasculature.⁶⁹ The disease is characterized by nail dystrophy, abnormal skin pigmentation, and oral leukoplakia.⁶⁷ The retinal findings are similar to those of exudative retinopathy and include peripheral avascularity of the retina, telangiectatic vessels, neovascularization, and tractional RDs.^67,68,69,70 Excess subretinal fluid, intracranial calcifications, and brain abnormalities that lead to postural instability are important features that distinguish Revesz syndrome from other types of dyskeratosis congenita.^67,68,71 The subretinal fluid is often diagnosed in small children because they present with leukocoria.⁶⁹ Depending on the degree of retinal disease, severe vision loss and blindness may occur.⁷⁰ Due to the extensive nature of Revesz syndrome, its diagnosis and management require a multidisciplinary team consisting primarily of pediatricians, ophthalmologists, hematologists, dermatologists, and neurologists.^67,69,70,71 The management consists of treating specific symptoms. Ocular management includes laser photocoagulation to the avascular retina, intravitreal anti-VEGF for neovascularization, and pars plana vitrectomy for RDs.^62,70 Life-long follow-up is required to monitor for systemic and ocular disease.^69,70

Kaynaklar

Spandau U, Kim SJ. Pediatric Retinal Vascular Diseases. 2019. doi:10.1007/978-3-030-13701-4

Michaelson IC. The mode of development of the vascular system of the retina with some observations on its significance for certain retinal diseases. Trans Ophthalmol Soc UK. 1948;68:137-180.

Flower RW, McLeod DS, Lutty GA, Goldberg B, Wajer SD. Postnatal retinal vascular development of the puppy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1985;26:957-968.

Smith LEH. Pathogenesis of retinopathy of prematurity. Semin Neonatol. 2003;8:469-473.

Chan-Ling T. Vasculogenesis and Angiogenesis in Formation of the Human Retinal Vasculature. In: Penn JS, ed. Retinal and Choroidal Angiogenesis. 1st ed. Springer; 2008:119-138. doi:10.1007/978-1-4020-6780-8_6

Hughes S, Yang H, Chan-Ling T. Vascularization of the human fetal retina: Roles of vasculogenesis and angiogenesis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000;41:1217-1228.

Lepore D, Ji MH, Quinn GE, Amorelli GM, Orazi L, Ricci D, Mercuri E. Functional and Morphologic Findings at Four Years After Intravitreal Bevacizumab or Laser for Type 1 ROP. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2020;51:180-186.

Chiang MF, Quinn GE, Fielder AR, Ostmo SR, Paul Chan RV, Berrocal A, Binenbaum G, Blair M, Peter Campbell J, Capone A Jr, Chen Y, Dai S, Ells A, Fleck BW, Good WV, Elizabeth Hartnett M, Holmstrom G, Kusaka S, Kychenthal A, Lepore D, Lorenz B, Martinez-Castellanos MA, Özdek Ş, Ademola-Popoola D, Reynolds JD, Shah PK, Shapiro M, Stahl A, Toth C, Vinekar A, Visser L, Wallace DK, Wu WC, Zhao P, Zin A. International Classification of Retinopathy of Prematurity, Third Edition. Ophthalmology. 2021;128:51-68.

Gilmour DF. Familial exudative vitreoretinopathy and related retinopathies. Eye (Lond). 2015;29:1-14.

Ranchod TM, Ho LY, Drenser KA, Capone A Jr, Trese MT. Clinical presentation of familial exudative vitreoretinopathy. Ophthalmology. 2011;118:2070-2075.

John VJ, McClintic JI, Hess DJ, Berrocal AM. Retinopathy of Prematurity Versus Familial Exudative Vitreoretinopathy: Report on Clinical and Angiographic Findings. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2016;47:14-19.

Musada GR, Syed H, Jalali S, Chakrabarti S, Kaur I. Mutation spectrum of the FZD-4, TSPAN12 AND ZNF408 genes in Indian FEVR patients. BMC Ophthalmol. 2016;16:90.

Pendergast SD, Trese MT. Familial exudative vitreoretinopathy: Results of surgical management. Ophthalmology. 1998;105:1015-1023.

Kashani AH, Learned D, Nudleman E, Drenser KA, Capone A, Trese MT. High prevalence of peripheral retinal vascular anomalies in family members of patients with familial exudative vitreoretinopathy. Ophthalmology. 2014;121:262-268.

Shukla D, Singh J, Sudheer G, Soman M, John RK, Ramasamy K, Perumalsamy N. Familial exudative vitreoretinopathy (FEVR). Clinical profile and management. Indian J Ophthalmol. 2003;51:323-328.

Shields JA, Shields CL, Honavar SG, Demirci H. Clinical variations and complications of Coats disease in 150 cases: the 2000 Sanford Gifford Memorial Lecture Am J Ophthalmol. 2001;131:561-571.

Shields CL, Udyaver S, Dalvin LA, Lim LS, Atalay HT, L Khoo CT, Mazloumi M, Shields JA. Coats disease in 351 eyes: Analysis of features and outcomes over 45 years (by decade) at a single center. Indian J Ophthalmol. 2019;67:772-783.

B Blair MP, Ulrich JN, Elizabeth Hartnett M, Shapiro MJ. Peripheral retinal nonperfusion in fellow eyes in coats disease. Retina. 2013;33:1694-1699.

Kusaka S. Surgical management of coats disease. Asia Pac J Ophthalmol (Phila). 2018;7:156-159.

Ucgul AY, Ozdek S, Ertop M, Atalay HT. External Drainage Alone Versus External Drainage With Vitrectomy in Advanced Coats Disease. Am J Ophthalmol. 2021;222:6-14.

He YG, Wang H, Zhao B, Lee J, Bahl D, McCluskey J. Elevated vascular endothelial growth factor level in Coats’ disease and possible therapeutic role of bevacizumab. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2010;248:1519-1521.

Mano F, Matsushita I, Kondo H, Utamura S, Kondo C, Kusaka S. Vitrectomy and external drainage of subretinal fluid containing high concentration of vascular endothelial growth factor for advanced coats disease. Sci Rep. 2021;11:19333.

Cai X, Zhao P, Zhang Q, Jin H. Treatment of stage 3 Coats’ disease by endolaser photocoagulation via a two-port pars plana nonvitrectomy approach. Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol. 2015;253:999-1004.

Li AS, Capone A Jr, Trese MT, Sears JE, Kychenthal A, De la Huerta I, Ferrone PJ. Long-Term Outcomes of Total Exudative Retinal Detachments in Stage 3B Coats Disease. Ophthalmology. 2018;125:887-893.

Marques GF, Tonello CS, Sousa JM. Incontinentia pigmenti or Bloch-Sulzberger syndrome: a rare X-linked genodermatosis. An Bras Dermatol. 2014;89:486-489.

Ferrone PJ, Awner S. Proliferative retinopathies in children. in Pediatric Retina (2011). doi:10.1007/978-3-642-12041-1_15.

Lee TC, Chiang MF. Pediatric retinal vascular diseases. Retina 5th ed. 2012. doi:10.1016/B978-1-4557-0737-9.00061-8.

Buinauskiene J, Buinauskaite E, Valiukeviciene S. Incontinentia pigmenti (Bloch-Sulzberger syndrome) in neonates. Medicina (Kaunas). 2005;41:496-499.

Pereira MA, Mesquita LA, Budel AR, Cabral CS, Feltrim Ade S. X-linked incontinentia pigmenti or Bloch-Sulzberger syndrome: a case report. An Bras Dermatol. 2010;85:372-375.

Minić S, Trpinac D, Gabriel H, Gencik M, Obradović M. Dental and oral anomalies in incontinentia pigmenti: a systematic review. Clin Oral Investig. 2013;17:1-8.

Cammarata-Scalisi F, Fusco F, Ursini MV. Incontinentia Pigmenti. Actas Dermosifiliogr (Engl Ed). 2019;110:273-278.

Minić S, Trpinac D, Obradović M. Systematic review of central nervous system anomalies in incontinentia pigmenti. Orphanet J Rare Dis. 2013;8:25.

Peng J, Zhang Q, Long X, Zhang J, Huang Q, Li Y, She K, Zhao P. Incontinentia pigmenti-associated ocular anomalies of paediatric incontinentia pigmenti patients in China. Acta Ophthalmol. 2019;97:265-272.

Narang S, Sindhu M, Jain S, Jinagal J. Retinal imaging in incontinentia pigmenti. Indian J Ophthalmol. 2019;67:944-945.

K Kim SJ, Yang J, Liu G, Huang D, Campbell JP. Optical Coherence Tomography Angiography and Ultra-Widefield Optical Coherence Tomography in a Child With Incontinentia Pigmenti. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2018;49:273-275.

Sen A, Shenoy P, Mitra A, Jain T. Multimodal retinal imaging of a 6-year-old male child with incontinentia pigmenti. Indian J Ophthalmol. 2019;67:942-943.

Martínez-Gayosso A, García-Romero MT. Incontinentia pigmenti: multisistemic genodermatosis. Bol Med Hosp Infant Mex. 2020;77:112-118.

Chen C, Xiao H, Ding X. Persistent fetal vasculature. Asia Pac J Ophthalmol (Phila) 2019;8:86-95.

Prakhunhungsit S, Berrocal AM. Diagnostic and Management Strategies in Patients with Persistent Fetal Vasculature: Current Insights. Clin Ophthalmol. 2020;14:4325-4335.

Jeng-Miller KW, Joseph A, Baumal CR. Fluorescein Angiography in Persistent Fetal Vasculature. Ophthalmology. 2017;124:455.

Laura DM, Staropoli PC, Patel NA, Yannuzzi NA, Nolan RP, Al-Khersan H, Fan KC, Flynn HW Jr, Acon D, Negron CI, Berrocal AM. Widefield Fluorescein Angiography in the Fellow Eyes of Patients with Presumed Unilateral Persistent Fetal Vasculature. Ophthalmol Retina. 2021;5:301-307.

Shen JH, Liu L, Wang NK, Hwang YS, Chen KJ, Chao AN, Lai CC, Chen TL, Wu WC. Fluorescein Angiography Findings In Unilateral Persistent Fetal Vasculature. Retina. 2020;40:572-580.

Peripheral vascular abnormalities detected by fluorescein angiography in contralateral eyes of patients with persistent fetal vasculature. Ophthalmic Surg. 2020;51:506-511.

Staropoli PC, Yannuzzi NA, Patel NA, Negron CI, Prakhunhungsit S, Berrocal AM. Novel Frizzled-4 Mutation Is Associated With Familial Exudative Vitreoretinopathy Mimicking Persistent Fetal Vasculature. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 2020;57:4-7.

Sisk RA, Berrocal AM, Feuer WJ, Murray TG. Visual and anatomic outcomes with or without surgery in persistent fetal vasculature. Ophthalmology. 2010;117:2178-2183.

Zahavi A, Weinberger D, Snir M, Ron Y. Management of severe persistent fetal vasculature: case series and review of the literature. Int Ophthalmol. 2019;39:579-587.

Ozdemir Zeydanli, E. & Ozdek, S. Surgical Results of Posterior Persistent Vasculature Syndrome. in Turkish Ophthalmological Association Virtual National Congress and Live Surgery Compound Meeting; (2020).

Bosjolie A, Ferrone P. Visual outcome in early vitrectomy for posterior persistent fetal vasculature associated with traction retinal detachment. Retina. 2015;35:570-576.

Sims KB. NDP-Related Retinopathies. GeneReviews; 1993.

Warburg M. Norrie’s disease. A congenital progressive oculo-acoustico-cerebral degeneration. Acta Ophthalmol(Copenh). 1966;(Suppl 89):1-47.

Warburg M. Norrie’s disease--differential diagnosis and treatment. Acta Ophthalmol (Copenh). 1975;53:217-236.

Walsh MK, Drenser KA, Capone A Jr, Trese MT. Early vitrectomy effective for Norrie disease. Arch Ophthalmol. 2010;128:456-460.

Spandau UHM, Kim SJ. Pediatric Retinal Vascular Diseases. Springer International Publishing; 2019:15-18. doi:10.1007/978-3-030-13701-4_2

Duke JR. Pseudoglioma in children: Aspects of clinical and pathological diagnosis. South Med J. 1958;51:754-759.

Dickinson JL, Sale MM, Passmore A, FitzGerald LM, Wheatley CM, Burdon KP, Craig JE, Tengtrisorn S, Carden SM, Maclean H, Mackey DA. Mutations in the NDP gene: contribution to Norrie disease, familial exudative vitreoretinopathy and retinopathy of prematurity. Clin Exp Ophthalmol. 2006;34:682-688.

Walsh MK, Drenser KA, Capone A Jr, Trese MT. Norrie disease vs familial exudative vitreoretinopathy. Arch Ophthalmol. 2011;129:819-820.

Walsh MK, Drenser KA, Capone A Jr, Trese MT. Early vitrectomy effective for bilateral combined anterior and posterior persistent fetal vasculature syndrome. Retina. 2010;30(4 Suppl):2-8.

Smith SE, Mullen TE, Graham D, Sims KB, Rehm HL. Norrie disease: extraocular clinical manifestations in 56 patients. Am J Med Genet A. 2012;158:1909-1917.

Halpin C, Owen G, Gutiérrez-Espeleta GA, Sims K, Rehm HL. Audiologic features of Norrie disease. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2005;114:533-538.

Marlar RA, Montgomery RR, Broekmans AW. Report on the Diagnosis and Treatment of Homozygous Protein C Deficiency. Thromb Haemost. 1989;61:529-531.

Ghassemi F, Abdi F, Esfahani M. Ophthalmic manifestations of congenital protein C deficiency: a case report and mini review. BMC Ophthalmol. 2020;20:282.

T Taher NO, Ghaddaf AA, Al-Ghamdi SA, Homsi JJ, Al-Harbi BJ, Alomari LK, Almarzouki HS. Intravitreal Anti-vascular Endothelial Growth Factor Injection for Retinopathy of Prematurity: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Med (Lausanne). 2022;9:884608.

Adams FH, Oliver CP. Hereditary deformities in man: Due to arrested development. J Hered. 1945;36:3-7.

Lehman A, Stittrich AB, Glusman G, Zong Z, Li H, Eydoux P, Senger C, Lyons C, Roach JC, Patel M. Diffuse angiopathy in Adams-Oliver syndrome associated with truncating DOCK6 mutations. Am J Med Genet A. 2014;164:2656-2662.

Tan W, Palmby TR, Gavard J, Amornphimoltham P, Zheng Y, Gutkind JS. An essential role for Rac1 in endothelial cell function and vascular development. FASEB J. 2008;22:1829-1839.

Peralta-Calvo J, Pastora N, Casa-Ventura YG, Hernandez-Serrano R, Abelairas J. Peripheral ischemic retinopathy in Adams-Oliver syndrome. Arch Ophthalmol. 2012;130:1078-1080.

Revesz T, Fletcher S, al-Gazali LI, DeBuse P. Bilateral retinopathy, aplastic anaemia, and central nervous system abnormalities: a new syndrome? J Med Genet. 1992;29:673-675.

Gupta MP, Talcott KE, Kim DY, Agarwal S, Mukai S. Retinal findings and a novel TINF2 mutation in Revesz syndrome: Clinical and molecular correlations with pediatric retinal vasculopathies. Ophthalmic Genet. 2017;38:51-60.

McElnea EM, van der Spek N, Smith O, Fitzsimon S, Patel CK, O’Marcaigh A. Revesz syndrome masquerading as bilateral cicatricial retinopathy of prematurity. J AAPOS. 2013;17:634-636.

Asano M, Tsukamoto S, Sonoda KH, Kondo H. Revesz syndrome with bilateral retinal detachments successfully treated by pars plana vitrectomy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101137.

Riyaz A, Riyaz N, Jayakrishnan MP, Mohamed Shiras PT, Ajith Kumar VT, Ajith BS. Revesz syndrome. Indian J Pediatr. 2007;74:862-863.