ÖZET

Koroid tabakası gözün fizyopatolojisinde önemli bir rol oynamaktadır. Multimodal görüntülemede kullanılan değişik teknikler ile koroid farklı özellikleriyle incelenebilir. Fundus fluoresein anjiografi, retina pigment epitelinin bariyer özelliği nedeniyle fundusun derin tabakalarını görüntüleyememektedir. Bu nedenle koroid yapısının anjiografik incelenmesinde indosiyanin yeşil anjiografi (İSYA) kullanılmaktadır. Koroidin ve retinanın başta dejeneratif, tümöral ve enflamatuvar olmak üzere birçok hastalıklarının tanı ve tedavisinde İSYA multimodal görüntülemenin önemli bir bileşenidir. Bu derleme yazısı İSYA’nın genel özellikleri ve klinikteki kullanımına pratik bir yaklaşım sunmaktadır.

Giriş

İndosiyanin yeşil (İSY) boyası, kalp ve karaciğer fonksiyon testlerinde uzunca süredir uygulanmasına karşın oftalmolojiye anjiografi boyası olarak girmesi yaklaşık 40 yıl öncesine dayanmaktadır.^1,2,3

Koroid damarlarından sınırlı sızma özelliği ile infrared ışıkla kombine edildiğinde, ksantofil pigmenti ve retina pigment epitelinde (RPE) çok az absorbe edilerek derin tabakalara nüfus etme yeteneği, koroid dolaşımının incelenmesinde İSY anjiografiye (İSYA) avantaj sağlar. Bununla birlikte İSY boyasının düşük floresans yoğunluğu nedeniyle kaliteli görüntü elde edilmesindeki güçlükler bu yöntemin oftalmik tanıda yerini almasını geciktirmiştir.

İnfrared duyarlı yüksek resolüsyon gücündeki fundus kameralarının ve “scanning laser ophthalmoscopy” (SLO) tekniğinin bu yöntem ile kombine edilmesi sayesinde İSYA koroid vasküler yapısının fizyopatolojik süreçlerinin tanı ve izlenmesinde yerini almıştır.^3,4,5,6 Geniş açıya imkan veren objektiflerin uygulamaya girmesi de İSYA’nın kullanım alanını genişletmiştir.

Arka segment hastalıklarının tanı ve tedavisi yapılan merkezlerde İSYA, multimodal görüntülemenin önemli bir bileşenidir. Sunulan yazı ile İSYA’nın temel özellikleri ve klinik kullanımdaki rolü üzerine bilgi verilmesi amaçlanmaktadır.

Tarihçe

İSY infrared absorbsiyon anjiografisi ilk kez 1969 yılında Kogure ve Choromokos⁷ tarafından köpeklerde pial dolaşımın incelenmesinde kullanıldı. Aynı çalışma grubu maymunda intraarteriyel yoldan uygulayarak fundus infrared absorbsiyon anjiografi tekniğini oftalmolojiye kazandırmıştır.⁸ 1971 yılında David⁹ bu yöntem ile ilk kez insanda intraarteriyel olarak İSY infrared absorbsiyon koroid anjiografisini gerçekleştirdi. Hochheimer¹⁰ kedide intravenöz İSY uygulayarak ve infrared duyarlı renkli film yerine siyah beyaz film kullanarak daha kaliteli görüntü elde etti.

İnfrared absorbsiyon tekniğinde koroid detaylarının yeterince belirlenememesi üzerine Flower ve Hochheimer² İSY’nin floresans özelliğinden yararlanarak 1973 yılında insanda koroid İSY floresans anjiografiyi tanımlamışlardır.

Tokoro ve ark.¹¹ 1984’de İSY koroid anjiografisine infrared duyarlı modifiye kamera ve videoanjiografi tekniğini geliştirdiler. İzleyen yıllarda Hayashi ve ark.^12,13,14,15 bu yöntemi koroid kan akımının saptanması, santral seröz koroidoretinopati (SSR) ve subretinal koroidal neovasküler membranların (KNV) incelenmesinde kullandı. 1989 yılında Scheider ve Schroedel⁵ SLO ile İSY videoanjiografiyi gerçekleştirdiler. 1991’de KNV olgularında İSY digital videoanjiografi tekniği kullanıldı.¹⁶ Ardından özellikle gizli tip KNV’ler başta olmak üzere, İSYA, retina ve arka segment hastalıklarının değerlendirilmesinde yaygın olarak kullanıldı.¹⁷

Takip eden yıllarda fundusta görülen tümörler ve iltihabi hastalıklarda da İSYA ile görüntülenerek birçok hastalığa özgün görüntüler yayınlandı.^18,19,20,21

İSY’nin Fiziksel ve Kimyasal Özellikleri

İSY bir trikarbosiyanin boyasıdır. Moleküler ağırlığı 775 g/mol olup, kimyasal açık formulü C₄₃H₄₇N₂NaO₆S₂ şeklindedir. Sodyum floreseinden (NaFl) başlıca iki farklılık gösterir. Birincisi plazma proteinlerine yüksek bağlanma oranıdır; bu oran NaFl’de %70-90 iken İSY’de %98’dir.^22,23 İkinci önemli farklılığı ise maksimum absorbsiyonunun 805 nm’de, maksimum floresansının da 835 nm’de, yani elektromagnetik spektrumun yakın infrared alanında bulunmasıdır. NaFl’de bu dalga boyları sırasıyla 465 nm ve 525 nm’dir (Tablo 1).⁴

İSY plazma proteinlerine yüksek bağlanması nedeniyle NaFl’nin aksine koroid ve patolojik damarlardan çok az sızıntı gösterir. Floresans maksimumunu oluşturan 835 nm dalga boyundaki ışık makula ksantofil pigmentlerince absorbe edilmez iken, RPE’de ancak %10’u absorbe edilir.²⁴ Bu özellikleri sayesinde İSY, derin dokulara nüfuz edebilmesi ile NaFl’nin göstermede yetersiz kaldığı, başta submaküler alan olmak üzere koroid damar yapılarının görüntülenmesini mümkün kılar.

İSY Metabolizması

İSY’nin vücuttan atılımı %100 karaciğer yolu ile olur. Karaciğer fonksiyonları normal kişilerde İSY’nin kanda yarılanma süresi yaklaşık 2,6 dakikadır. Dolaşımdan çok kısa sürede atılımı, gerek duyulan olgularda anjiografinin kısa bir süre sonra yinelenmesine imkan tanır.²⁵

İSYA Uygulanması

İSY, kristalize formu 5 mL çözücü ile karıştırıldıktan sonra 25-50 mg veya 1-2 mg/kg olacak şekilde hesaplanarak antekübital venden bolus tarzında uygulanır. Bazı araştırıcılar ilk zerkin ardından 5 mL steril salin solüsyonu enjekte ederler.

Erken faz çok kısa sürdüğü için, İSY boyasının verilmesini takiben ilk 10 sn bitiminde fundusta boya gözlenmese de seri biçimde görüntü alınması ve görüntülemede ışığın mümkün olan en az şiddette tutulması önerilir. Bu sekilde boyanın koroide erişmesini takip eden ilk birkaç saniyede oluşan koroid floresansına bağlı, “blooming artefaktı”, yani detayları gizleyen beyaz alan görüntüsü azaltılmış olur. Koyu görüntüler anjiografi analiz aşamasında ışık ve kontrast ayarı yapılarak yeterli bir görüntü sağlanabilir. Bir gözdeki ilk erken faz görüntüleri alındıktan hemen sonra diğer gözde görüntülemeye geçilmelidir. Sonrasında 5. dakikaya kadar birer dakikalık aralarla, ardından da 10 ve 20. dakikalarda da genelde 5 dakikalık aralarla İSYA görüntüsü alınmalıdır. Olguların özelliğine göre sürelerde ayarlama yapılabilinir. Psödostereoskopik görüntü alınması analizde yardımcı olabilir.

Bazı cihazlarda floresein anjiografi (FA) ve İSYA’nın aynı anda uygulanması mümkündür. Bu şekilde anjiogramların yorumlanmasında avantaj sağlanması mümkün olmasına rağmen, pratikte nadiren kullanılmaktadır. Bu yöntemin bir dezavantajı aynı anda iki ayrı boya maddesinin enjekte edilmesini izleyen bir yan etkinin kesin olarak nedeninin ortaya çıkartılmasındaki güçlüktür.

İSYA video yöntemi kullanılarak da elde edilebilinir. Bu yolla dolaşım zamanlarının saptanması ve damar yapılarının dinamik olarak incelenmesi mümkün olur.²⁵ Bu şekilde vasküler anomalilerin besleyici damarları daha kolay ortaya çıkartılabilir. Polipoidal koroidal vaskülopati (PKV) gibi lezyonların pulsasyon özellikleri de gösterilebilir.

İSYA Yan Etkileri

İSYA, FA ile karşılaştırıldığında yan etki açısından güvenilir bir tablo sergiler. FA sonrası orta şiddette yan etki 1:63, ciddi yan etki 1:1900 ve eksitus 1:222000 sıklığında bildirilmiştir.²⁶

İSY kullanımı sonrasında gelişen yan etkiler nadirdir. Hafif şiddette reaksiyon %0,15, orta reaksiyon %0,02 ve ağır reaksiyon %0,05-0,07 sıklığındadır.^27,28

İSY boyası rekristalizasyonun önlenmesi amacıyla %5’i aşmayacak şekilde sodyum iyodid ilavesi içerir. Bu nedenle tiroid hiperfonksiyonu olanlarda yan etki olasılığı düşünülerek dikkatli olunmalıdır. İSYA sonrası uygulanan tiroid fonksiyon testleri hatalı sonuç verir. Diğer yandan iyodun insan vücudunda doğal olarak bulunması nedeniyle kendisine karşı antikor oluşturma ve immünolojik temelde allerjik reaksiyon gelişmesi riski olamayacağı savunulmaktadır.²⁹ Kabuklu ve diğer deniz ürünü alınımını takiben gelişen allerjilerin temelinde iyodun değil, besinlerdeki proteinin sorumlu olduğu bildirilmiştir.³⁰

İSYA’yı takiben gelişen yan etkilerin nedeni tam olarak açıklanamamıştır. İodin ya da İSY molekülüne bağlı olarak gelişen allerjik olmayan histamin salınımı, immunglobulin E’ye bağlı aşırı duyarlılık, kompleman sistem aktivasyonu ya da diğer enflamasyon mediyatörlerinin salınımı mekanizmaları üzerinde tartışılmaktadır.³¹

Bununla birlikte çok nadir de olsa, İSY enjeksiyonunu takiben rastlanabilen anaflaktik şoka karşı yeterli hazırlık gereklidir.³²

İSY boyası iyod katılımı olmadan da hazırlanabilmektedir. Fakat iyod içermeyen İSYA sonrasında da şiddetli yan etki bildirilmiştir.³³

İn vitro çalışmalarda İSY bilirubini proteinden ayırdığı için hiperbilirubinemi nedeniyle transfüzyon gereği duyulan prematür ve yeni doğanlarda uygulanmamalıdır. Özellikle üremik, ileri derecede karaciğer yetmezliği olan ve ciddi çok yönlü allerji öyküsü olan olgularda uygulanma endikasyonu gözden geçirilmelidir (Tablo 2).³

İSY’nin plasentadan geçisinin minimum olduğu ve plasentanın fetusa geçisine karşı koruyucu etkisi bildirilmiştir.³⁴ Kanıtlanmış teratojenik etkisi olmamasına karşın, hamilelikte kullanım endikasyonu dikkatle tartışılmalıdır.

Anjiografik boya maddesi uygulamasını izleyen spesifik olmayan yan etkiler genelde allerjik reaksiyon olarak kaydedilir. Bu da ileride gerekecek yeni anjiografik muayenelerin kısıtlanmasına yol açar. Bu nedenle anjiografi sonrası gelişen yan etkilerin öykülerinin ve olası diğer etkenlerin ayrıntılı incelenmesi önem taşır.

İSYA Fazları

Erken faz: Koroid arterlerinin, koriokapillaris ve koroid venlerinin dolumu. İSY boyasının koroid dolaşımına erişmesinden sonraki birkaç saniyeyi içerir.

Orta faz: Geç venöz faz. Onuncu dakikaya kadar. Bu fazda koroid damarları ve zemin floresansı arasındaki kontrast farklılıkları yavaşça azalır.

Geç faz: On ile 20. dakika arasındadır. Fundusa homojen floresans, yani isofloresans hakimdir. Geniş koroid venlerinin hipofloresan siluetleri bu zemin üzerinde gözlenir. Kontrast özelliklerinin tersine dönmesi nedeniyle bu faz inversiyon fazı olarak da adlandırılır.³⁵

İSYA Yorumlanması

İSYA ile FA yorum mantığı benzerlik gösterir. Bununla birlikte İSYA’da eksitasyon için kullanılan infrared ışığının RPE’nin altına nüfuz etmesi ve kandaki proteinlere yüksek bağlanması neticesinde az sızıntı göstermesi nedeniyle normal olgularda görüntüler FA’ya oranla erken fazlarda daha “beyaz” görünür. Damar yapıların zemin ile kontrast farkı azdır. İSYA yorumlanması aynı olgunun renkli fundus fotoğrafı ve FA görüntüleri eşliğinde değerlendirilmelidir. Multimodal görüntüleme uygulanan olgularda bu veriler de İSYA yorumlanmasında dikkate alınmalıdır.

Hipofloresans: Koyu, siyah bir alan olarak izlenir. Dolma defektleri ve blok nedenlidirler. Dolma defekti, yani damara İSY boyasının ulaşmaması daha çok koriokapilarisin dolaşımını direkt olarak etkileyen patolojilerde gözükür. Blok nedenli hipofloresans ise dokudan gelen floresansın görüntüleme cihazına ulaşmasına engel olan bir oluşum nedenlidir. Fundusta pigmentli bir lezyon (koroid nevusu), retina altında kalın kanama ya da koroid stromasındaki infiltrasyonlar en sık görülen nedenlerdendir.

Hiperfloresans: Beyaz bir alan olarak izlenir. Pencere defekti sıklıkla RPE ya da koriokapillar yapıdaki incelme ya da atrofi sonrasında alttaki damarsal yapıların daha parlak gözükmesine neden olur. Buna en güzel örnek yaşa bağlı makula dejenerasyonundaki (YBMD) atrofi alanlarında geniş koroid venlerinin makulanın diğer alanlarında izlenen koroid damarlardan daha şiddetli bir floresans ile görünmesidir. Sızıntı İSY boyasında FA’ya oranla çok az şiddette olsa da şiddetli stromal koroiditlerde izlenebilir. Hiperfloresansın bir diğer nedeni de koroid hemanjiomu, PKV’deki nodüler oluşumlar gibi anormal damar oluşumlarıdır.

Klinikte İSYA Uygulaması

1. Neovasküler Yaşa Bağlı Makula Dejenerasyonu

İSYA 90’lı yılların ortasında gizli tip KNV’lerin görüntülenmesinde yoğun olarak kullanıldı. Genellikle orta fazda “hot spot” olarak adlandırılan ve bir optik disk çapından küçük hiperfloresan lezyonlar gizli KNV’nin aktif kısmı olarak değerlendirildi. Geç fazda daha büyük bir alanı kaplayan “plak” tarzı lezyon ise gizli KNV’nin sessiz ya da az aktif komponenti olarak görüldü.^36,37 Diğer bir uygulama alanı olan dinamik İSYA ile KNV’yi besleyen damarlar görüntülenebildi.³⁸ Bununla birlikte gerek hot spot gerekse de besleyici damarların laser fotokoagülasyonu sonuçlarının sınırlı etkisi ve fotodinamik tedavinin laser fotokoagülasyonuna üstünlüğünün gösterilmesini takiben İSYA’nın neovasküler YBMD’de kullanımı geriledi.

İSYA neovasküler YBMD alt gruplarının ayırıcı tanısında önemli bir yere sahiptir. İSYA ile PKV’de nodüler hiperfloresan lezyonlar ve eşlik eden anormal damar ağı gösterilebilir (Şekil 1).³⁹

Tip 3 KNV ya da retinal anjiomatöz proliferasyon lezyonlarındaki retinokoroidal damar anomalisini İSYA, sızıntının azlığı nedeniyle FA’ya oranla daha net olarak görüntülemeye imkan verebilir.⁴⁰

Son yıllarda pakikoroid, yani kalın koroid ile neovasküler YBMD arasındaki nedensel ilişki yoğun olarak incelenmektedir. Makuladaki koroid damar yapısının gösterilmesinde İSYA önemli rol oynamaktadır.⁴¹

2. Santral Seröz Koroidoretinopati

Patogenezi tam olarak bilinmese de SSR’de koroid damar yapısındaki geçirgenlik sonucunda oluşan eksudasyon RPE dekolmanı ve retinanın seröz dekolmanına neden olur. Koroiddeki sızıntı alanları FA’ya oranla İSYA ile ayrıntılı olarak görüntülenebilmektedir (Şekil 2). İSYA’da saptanan hiperfloresan alanlar fotodinamik tedavinin uygulanması gereken hedefi ortaya çıkartmaktadır. Kalın koroid yapısına sahip olmaları nedeniyle SSR, PKV, diğer pakikoroid antitelerinin ayırımında İSYA merkezi bir rol oynamaktadır.^41,42

Anti-vasküler endotelyal büyüme faktörü ile tedaviye cevap vermeyen neovasküler YBMD olgularında muhtemel bir PKV, SSR ya da SSR zemininde gelişmiş bir sekonder KNV ile ayırıcı tanısında da İSYA görüntülemeye başvurulur.

3. Koroid Enflamasyonları

RPE tabakasının blok etkisinin sınırlı olması nedeniyle İSYA koroiddeki enflamatuvar olayların incelenmesinde önemli bir rol oynar.⁴³ Koriokapillar yapıyı etkileyen hastalıklar, örneğin; “acute posterior multifocal posterior pigment epitheliopathy” (APMPPE) ya da “multiple evanescent white dot syndrome” (MEWDS) koriokapillariste perfüzyon azalması yaparak dolma defekti, hipofloresans ile kendilerini gösterirler (Şekil 3, 4). Koroid stromasında infiltrasyon ve granülom oluşumuna yol açan hastalıklar da, örneğin; birdshot retinokoroidopati (Şekil 5), Vogt-Koyanagi-Harada hastalığı (VKH), floresansı blok yolu ile engelleyerek hipofloresan lezyonlar oluştururlar. Hipofloresans lezyonların sayı, şekil, büyüklük, yerleşimi ve çift taraflı olup olmaması İSYA değerlendirilmesinde önemlidir. Koroid stromasını tutup agresif bir seyir izleyen enflamasyonlar (örneğin; VKH hastalığı) geniş koroid venlerinde sızıntıya neden olarak, koroidde diffüz hiperfloresans ve damar boyanmasına neden olabilir. İSYA’nın patognomonik bulgu vermediği Beyaz Nokta sendromu grubundaki antiteler demografik özellikleri, diğer organ bulguları, birlikte retinanın tutulması açılarından başta FA, optik koherens tomografi ve otofloresans olmak üzere multimodal görüntüleme yöntemleri birlikte değerlendirilmelidir.

4. Göz İçi Tümörleri

İSYA’nın en önemli katkısı koroid hemanjiomlarının tanısındadır. Özellikle ince, amelanotik fundus tümörleri ve koroide metastazların koroid hemanjiomu ile ayırıcı tanısında İSYA önemli katkıda bulunur.^19,44 Koroid dolum fazında tümör flaş tarzında hiperfloresans gösterir. Geç fazda İSY boyasının damar yapısını terk etmesi nedenli hiperfloresans şiddeti azalma gösterir (“wash-out fenomeni”). Bu özellik ile koroid hemanjiyomunun koroidin amelanotik malign melanomundan ayrılması mümkündür (Şekil 6).

FA’nın yetersiz kaldığı ya da uygulanamadığı durumlarda da fundusun vasküler tümörlerinin incelenmesinde İSYA katkıda bulunur. Papilla kenarındaki yoğun eksüdasyon ve retina kalınlaşması ile kendisini gösteren patolojilerin topografik lokalizasyonu ve damarsal yapısı FA’nın hızlı sızıntı göstermesi ve maskelenme nedeniyle sınırlıdır. İSYA derine nüfuz edebilmesi ve az sızıntı göstermesi özellikleri ile lezyonların tanınmasında avantaj sağlar. Bu şekilde jukstapapiller retina kapiller anjiomu, PKV, KNV gibi optik disk çevresindeki kitle ve patolojilerin ayırıcı tanısında yardımcı olur.

5. Fundusun Kanamalı Hastalıkları

Retina arter makroanevrizmaları arka segmentte kanamaya neden olabilirler. Alt ya da üst temporal majör arkta yerleşmeleri, genellikle arterlerin seyrinde beyaz-sarımsı yuvarlak oluşumlar şeklinde tanınmaları mümkün olur. Bununla birlikte yoğun kanamanın lezyonu örttüğü ya da FA’da blok yaptığı durumlarda İSYA kanamaya rağmen damar anomalisini görüntüleyebilir. Makulada lokalize kanamalarda retina arter makroanevrizmalarının KNV ve PKV’den ayırımı da İSYA’nın önemli bir kullanım alanıdır.

Fundus periferisinde yer alan geniş hemorajili lezyonlarda KNV, PKV ve retinanın vazoproliferatif tümörlerinin ayırımında da İSYA tanı aracı olarak kullanılır (Şekil 7).

6. Nedeni Bulunamayan Görme Kayıpları

Nedeni bilinmeyen görme azalmalarında, diğer multimodal tanı yöntemlerinin yetersiz kaldığı olgularda koroid tutulması şüphesi varsa, İSYA uygulanabilir.

Sonuç

Gözün fizyopatolojsinde yüklendiği önemli role karşın koroid dolaşımını inceleyen tanı yöntemleri rutin oftalmolojik tanıya aynı yoğunlukta girmemiştir. Bu eksiklik fonksiyonunun önemsenmemesinden çok, kullanılan tekniklerin yetersiz kalmasından kaynaklanmıştır. 70’li yıllarda İSYA’nın oftalmolojiye kazandırılmasına karşın, teknik güçlükler gelişmesini geciktirmiştir. Son yıllarda geliştirilen yüksek zaman ve mekan resolusyon kapasitesindeki cihazlar mükemmel bir görüntü kalitesi sağlamıştır. Sofistike ve pahalı görüntüleme cihazlarına ve deneyimli uygulayıcılara gerek göstermesi İSYA’nın klinik uygulamada yaygınlık kazanmasının önündeki en önemli engelleri oluşturmaktadırlar. Tüm bu zorluklara karşın sağladığı bilgiler İSYA’yı fundusun incelenmesinde multimodal görüntülemenin önemli bir ögesi yapmıştır.

Etik

Finansal Destek: Yazar tarafından finansal destek almadığı bildirilmiştir.