ÖZET
Amaç:
Yaş tip yaşa bağlı maküla dejenerasyonu (YBMD) olan hastaların tedavisinde intravitreal pegaptanib Na ve intravitreal ranibizumab tedavilerinin kısa dönem etkinliklerini değerlendirmek.
Gereç ve Yöntem:
Yaş tip YBMD nedeniyle aylık intravitreal ranibizumab injeksiyonu ile 3 ay boyunca tedavi edilen 30 hastanın 30 gözü ve 6 hafta arayla intravitreal pegaptanib Na ile 18 hafta boyunca tedavi edilen 30 hastanın 30 gözünün kayıtları retrospektif olarak incelendi. Hastaların tedavi öncesi klinik muayene ve demografik özellikleri, tedavi öncesi ve son kontroldeki görme keskinliği (GK) ve santral maküla kalınlığındaki değişim (SMK) ve tedavi sonrasında GK stabilizasyon oranları değerlendirildi.
Sonuçlar:
Gruplar arasında yaş, cinsiyet ve tedavi öncesinde anjiyografik lezyon tipleri açısından istatistiksel anlamlı fark yoktu. Ranibizumab tedavisi sonrası GK logMAR ile 0,83±0,60’dan 0,58±0,48’e değişti. Hastaların %96,7’sinde GK stabilizasyon sağlandı (15 harften az kayıp). Ortalama SMK 487,23±72,03 µm’dan 338,70±91,56 µm’a geriledi. Ranibizumab tedavisiyle GK ve SMK’de istatistiksel anlamlı değişiklik görüldü (p<0,001). Pegaptanib Na grubunda tedavi başlangıcında ortalama GK 0,78±0,39 logMAR iken, son muayenede 0,83±0,47 logMAR’dı. Hastaların %83,3’ünde görmede stabilizasyon sağlandı. SMK ortalama 483,0±104,48 µm’dan 454,03±80,47 µm’a geriledi. Pegaptanib Na tedavisi sonrası görme keskinliği (p=0,39) ve SMK’de (p=0,87) istatistiksel anlamlı değişiklik görülmedi. Takip sonunda hiçbir hastamızda endoftalmi, üveit ve glokom gibi komplikasyonlar gelişmedi.
Tartışma:
Ranibizumab tedavisi ortalama GK ve SMK’de anlamlı düzelme sağladı. Pegaptanib Na tedavisi ile kısa dönemde GK stabilite sağlandı fakat iyileşme görülmedi. (Turk J Ophthalmol 2012; 42: 211-15)
Giriş
Yaşa bağlı maküla dejenerasyonu (YBMD) santral görmede bozulmaya yol açan kronik ilerleyici bir hastalıktır. Gelişmişülkelerde 55 yaşüstünde geriye dönüşsüz ciddi görme kaybına yol açan hastalıkların başında gelmektedir.1,2 Yaş tip YBMD, Bruch membranını geçerek subretinal alana yayılan ve genellikle hemoraji ve eksudasyona yol açan kororidal neovaskülarizasyonla (KNV) karakterizedir. Tedavisiz bırakıldığında fotoreseptör hasarı ve sonuçta fibrovasküler skara yol açarak santral görme kaybına neden olur.3,4 KNV ile ilgili anjiyogenezde vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) uyarıcı rol oynamaktadır; VEGF’in, A,B,C,D,E,F olarak adlandırılan bir grup proteinden oluşan alt grupları mevcuttur. Bunların içinde anjiyogenez ve vasküler geçirgenlikten primer sorumlu form VEGF A'dır. VEGF A'nın aminoasit sayılarına göre 9 izoformu bulunmaktadır.5,6 Yaş tip YBMD tedavisinde kullanımı onaylanan ilk molekül Pegaptanib Na’dur (Macugen, Eyetech/Pfizer). Pegabtanip Na, KNV oluşumunda başlıca sorumlu molekül olan VEGF 165 izoformunu spesifik olarak bloke eden oligonükleotid aptomeridir.7 Ranibizumab (Lucentis®, Novartis) ise rekombinant teknolojisiyle üretilen anti VEGF antikorunun antijen bağlayan kısmını içeren moleküldür. VEGF A'nın tüm izoformlarına bağlanarak etkilerini yok eder.8,9
Bu çalışmada yaş tip YBMD hastalarında uyguladığımız intravitreal pegaptanib Na ve intravitreal ranibizumab tedavilerinde yükleme dozları tamamlandıktan sonraki kısa dönem etkinliklerini karşılaştırmayı amaçladık.
Gereç ve Yöntem
Mayıs 2008-Mayıs 2010 tarihleri arasında kliniğimizin retina biriminde yaş tip YBMD tanısıyla daha önce herhangi bir tedavi almayan 55 yaşüstü hastalar dahil edildi. Hastalar iki gruba ayrıldı. Birinci gruba 6 hafta arayla sadece pegaptanib Na tedavisi, 2. gruba 4 hafta arayla ranibizumab tedavisi uygulandı. Olgulara arka arkaya 3 doz tedavi uygulandı. Tüm anjiyografik lezyon tipleri çalışmaya alındı. Hasta kayıtları retrospektif olarak incelendi. Tüm hastaların enjeksiyon öncesi görme keskinlikleri (GK), biyomikroskopi ile ön segment bakıları, fundus bakısı, floresein anjiografileri (FA) ve optik kohorens tomografileri (OKT) çekildi. Pegaptanip Na 30 hastanın 30 gözüne 0,3 mg enjekte edildi, diğer 30 hastanın 30 gözüne de 0,5 mg ranibizumab enjeksiyonu uygulandı. Enjeksiyonlar ameliyathanede steril koşullar altında yapıldı. Enjeksiyon öncesi gözlere en az 3 dakikalık %5’ lik povidon iodin teması sağlanarak, enfeksiyon önlemi alındı. Gözlere steril yapışkan örtü konulduktan sonra blefarosta yardımıyla göz kapakları açıldı. Enjeksiyon pars planadan vitreus boşluğuna alt temporal bölgeden, fakik gözlerde limbustan 4 mm geriden, psödofakik gözlerde 3,5 mm geriden yapıldı. Hastalara enjeksiyon sonrası yedi gün lomefloxacin damla ve fusidik asit pomad reçete edildi. Hastalar 1. gün ve 7. gün ön segment bakısı ve göz içi basınçölçümü için kontrole çağrıldı. Takiben ranibizumab grubu 4, pegaptanib Na grubu da 6 haftada bir kontrole çağrıldı. Her kontrolde hastaların OKT’leri ve gereken olguların FA’larıçekildi. Her iki gruptaki hastalara 3 doz tedavi verildi ve üçüncü doz sonrası pegaptanib Na grubunda 6 hafta sonra, ranibizumab grubunda ise 4 hafta sonra ölçümler yapıldı. Hastaların tedavi öncesi ve üç yükleme dozu sonrası GK ve SMK’lerdeki değişim, 15’den fazla harf kazancı ve kaybı olan hastaların oranı ve enjeksiyon sonrası komplikasyonlar değerlendirildi. İstatistiksel analizler SPSS 15.0 Windows bilgisayar programı kullanılarak yapıldı. Tüm verilerin ortalama ve standart sapmaları hesaplandı. Gruplar karşılaştırılırken kategorik değişkenler için ki-kare, sürekli değişkenler için iki grubun karşılaştırılmasında bağımsız T testi, tedavi öncesi ve sonrası sonuçların kendi aralarındaki karşılaştırmalarında paired T test uygulandı. P<0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
Sonuçlar
Hastaların ortalama yaşı pegaptanib Na grubunda 71±8.85, ranibizumab grubunda ise 69,4±9,51 idi. Pegaptanib Na grubundaki hastaların 18’i erkek (%60), 12’si kadın (%40), ranibizumab grubundakilerin 16’sı erkek (%53,3), 14’ü kadındı (%46,7). Tedavi öncesinde FA bulgularına göre pegaptanib Na grubunda lezyonların 16 ‘sı (%53,3) gizli tip, 6’sı (%20) baskın klasik tip, 3’ü (%10) minimal klasik tip, 3’ü (%10) pigment epitel dekolmanı 2’si (%6,7) klasik tipti. Ranibizumab grubundakilerin 15’i (%50) gizli tip, 7’si (%23,3) baskın klasik tip, 4’ü (%13,3) minimal klasik tip, 3’ü (%10) pigment epitel dekolmanı ve 1’i (%3,3) klasik tip lezyondu. Gruplar arasında yaş, cinsiyet ve lezyon tipi açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (Tablo 1). Tedavi öncesi GK logMAR ile pegaptanib Na grubunda 0,78±0,39, ranibizumab grubunda 0,83±0,60 idi ve gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p=0,69). Üç doz tedavi sonrasında kontrolde GK pegaptanib Na grubunda 0,83±0,47 idi ve tedavi öncesine göre istatistiksel olarak anlamlı değişiklik görülmedi (p=0,39). Ranibizumab grubunda ise tedavi sonrası kontrolde GK 0,58±0,48 bulundu ve tedavi öncesine göre istatistiksel olarak anlamlı fark olduğu görüldü (p<0,001) (Şekil 1). Pegaptanib Na grubunda 25 hastada (%83,3) 15 harften daha az harf kaybı, 2 hastada (%6,7) ise 15 harf ve daha fazla kazanç bulundu. Ranibizumab grubunda 29 hastada (%96,7) 15 harften daha az harf kaybı, 8 (%26,7) hastada da 15 harf ve daha fazla kazanç elde edildi (Tablo 2). Pegabtanib Na grubunda son kontrolde tedavi öncesine göre 0,03 harf kaybı, ranibizumab grubunda ise 7,1 harf artışı gerçekleşti.
Tedavi öncesinde SMK, pegaptanib Na grubunda 483,20±104,48 µm, ranibizumab grubunda ise 487,23±72,03 µm idi ve iki grup arasında istatistiksel anlamlı fark yoktu (p=0,867). Tedavi sonrası son kontrolde SMK, pegaptanib Na grubunda 454,03±80,47 µm, ranibizumab grubunda 338,70±91,56 µm bulundu (Şekil 2). Ranibizumab grubundaki azalma istatistiksel anlamlı iken (p<0,001) pegaptanib Na grubundaki azalma anlamlı bulunmadı (p=0,108).
Takip sürecinde hiçbir hastada endoftalmi, retina dekolmanı, katarakt, glokom gibi intravitreal enjeksiyonun uygulamasının neden olabileceği majör oküler komplikasyonlar görülmedi. İlaca bağlı miyokart enfarktüsü, serebral enfarktüs ve tedavi gerektirecek hipertansiyon gibi sistemik komplikasyonlar görülmedi.
Tartışma
Ranibizumab tedavisinin etkinliği ve güvenilirliği üzerine MARINA10 ve ANCHOR11 çalışmalarıçok merkezli prospektif, randomize, plasebo kontrollüçalışmalardır. Bu çalışmaların ilk amacı takip sonunda GK’de 15 harften (3 sıradan) daha az kayıp olan hastaların oranını belirlemektir. MARINA10 çalışmasında gizli tip ve minimal klasik tip lezyonlu hastalara, ANCHOR11 çalışmasında da baskın klasik tip lezyonlu hastalara tedavi uygulanmıştır. PrONTO12 çalışması prospektif tek merkezli non-randomize bir çalışmadır ve tüm lezyon tipleri çalışmaya alınmıştır. Bu çalışmalarda ilk 3 ayda birer kez 3 doz ranibizumab uygulanmıştır. MARINA10 çalışmasında üçüncü ayda 0,3 mg ve 0,5 mg ranibizumab grubunda 5,1 ve 5,9 harf artışı ve %94,5 ve %94,6 oranında 15 harften az kayıp elde edilmiştir. ANCHOR11 çalışmasında 3. ayda 0,3 mg ve 0,5 mg ranibizumab uygulanan hastalarda 6,8 ve 10 harf artışı gerçekleşmiş, 0,3 mg ve 0,5 mg gruplarında 12. ayda sırasıyla %94,3 ve %96,4 oranlarında 15’den az harf kaybı elde edilmiştir. PrONTO12 çalışmasında 0,5 mg ranibizumab uygulanmış ve 3. ayda ortalama 10,8 harf artışı gerçekleşmiş, SMK’de 3. ayda ortalama 189,7 µm azalma görülmüştür. Heier ve ark.13 ranibizumab tedavisinin etkinliğini ve güvenirliliğini değerlendirdikleri çok merkezli 6 aylık çalışmalarında 4 doz 0,3 mg ranibizumab veya 3 doz 0,5 mg ranibizumabı takiben 0,3 mg ranibizumab enjeksiyonu uygulamışlar ve tüm hastalarda 3. ayda 9,2 harf kazancı elde ederlerken, kontrol grubunda 5,1 harf kaybı gerçekleşmiştir. Bhatnagar ve ark.14 intravitreal ranibizumab tedavisinin kısa dönem etkinliğini, SMK ve GK’ndeki 3. aydaki değişimleri inceleyerek değerlendirmişlerdir. 231 hastanın 231 gözüne 3 ayda ortalama 2.55 enjeksiyon uygulamışlar, başlangıçtaki GK logMAR ile 0,88, 3. ay sonunda 0,8 olarak bulmuşlardır. SMK’nin 278 µm’den 211 µm’e gerilediğini belirtmişlerdir. Kliniğimizde Koçak ve ark.’larının15 65 hastanın 73 gözünü dahil ettikleri çalışmalarında tekrarlayan 3 doz ranibizumab enjeksiyonundan sonra GK’de 8,2 harf artışı elde etmişlerdir Birer ay arayla 3 doz ranibizumab sonrası 3. aydaki GK ve SMK’deki değişimi değerlendirdiğimiz çalışmamızda diğer çalışmalara benzer olarak GK’de %96,7 oranında stabilizasyon, 7,1 harf artışı ve SMK’de 144,50 µm azalma tespit ettik. Hasta grubumuzun sonuçları kısa dönemde değerlendirildiğinde ranibizumab tedavisinin yaş tip YBMD hastalarında GK artış sağladığı gösterildi.
VISION16 çalışması yaş tip YBMD tedavisinde pegaptanib Na’un etkinliği ve güvenilirliğini değerlendiren ilk ve en önemli çalışmadır. Randomize, kontrollü, çift kör, faz III çalışması olup toplam 1186 gözde intravitreal 0,3 mg, 1 mg, 3 mg ve plasebo pegaptanib Na tedavisinin etkinliği değerlendirilmiştir. Tüm anjiyografik lezyon tipleri çalışmaya alınmış, 6 haftada bir tedavi verilmiştir. On ikinci haftada 0,3 mg alan grupta %87, 24. haftada %82, 54. haftada %70 hastada 15 harften az kayıp gerçekleşmiş ve 0,3 mg, 1 mg ve 3 mg dozlarında görme keskinliğinde değişim açısından fark saptamamışlardır. Bu oranlar plasebo grubunda sırasıyla %80, %64, %55 bulunmuştur. Pegaptanip Na’un legal körlüğe gidiş riskini azalttığını, görmede stabilizasyon sağladığını belirtmişlerdir. On sekiz ve 24. haftalarda 0,3 mg alan grupta yaklaşık 3 harf civarında kayıp gerçekleşmiştir. Weber ve ark.17 yeni tanı neovasküler YBMD hastalarında pegabtanip Na monoterapisinin etkinliğini araştırmayı amaçlamışlardır. Lezyonların %75,3’nün gizli, %11’nin baskın klasik ve %5,5’nin minimal klasik tip lezyon olduğunu belirtmişlerdir. Yetmişüç hastaya 6 haftalık aralarla pegaptanib Na uygulamışlar, 6. ayda ortalama GK’de 0,68 sıralık kayıp, %70 hasta da 15 harften az kayıp olduğunu belirtmişlerdir. Feucht ve ark.18 gizli tip ve minimal klasik tip lezyonu olan 49 hastanın 50 gözüne ortalama 2,74 kez intravitreal pegaptanib Na uygulamışlar ve 6 ay takip etmişlerdir. Tedavi öncesi GK logMAR ile 0,37±0,24 imiş. Tedavi sonrası GK birinci, üçüncü ve 6. ayda sırasıyla 0,37±0,25, 0,37±0,25 ve 0,40±0,26 ölçülmüştür. Üçüncü ve 6. ayda %2 hastada 15 harf ve daha fazla kayıp gerçekleşmiştir. SMK tedavi öncesi 251,19 µm iken 6. ayda 251,63 µm ölçülmüştür. Geseoğlu ve ark.19 23 hastanın 26 gözüne ortalama 10,24 aylık takipte ortalama 2.48 intravitreal pegaptanib Na enjeksiyonu, Akduman ve ark.20 10 olguya sadece pegaptanib Na, 10 olguya da pegaptanib Na’la beraber fotodinamik tedavi ortalama 7,7 aylık takipte her iki gruba da 5,2 (2-9) enjeksiyon uygulamışlardır. Her iki çalışmada da takip sonunda GK’de anlamlı değişiklik gerçekleşmemiştir. Çalışmalarda pegaptanib Na tedavisiyle GK’de stabilizasyon sağlandığı fakat artışın gerçekleşmediği görülmektedir. Çalışmamızda da benzer olarak tedavi sonrası 18. haftada GK’de istatistiksel olarak anlamlı değişiklik saptanmadı. VISION çalışmasının 24. hafta oranlarına benzer olarak %83,3 hastada GK’de stabilizasyon (15 harften az kayıp) ve 0,03 harf kaybı gerçekleşti. SMK’deki azalma da istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. Çalışmamızda her iki gruba dahil edilen hastaların tedavi ve takipleri yükleme dozu sonrasında devam edildi.
Pegaptanib Na ve ranibizumab uyguladığımız eşit sayıdaki hastalarımızda tedavi öncesinde iki grup arasında yaş, cinsiyet, lezyon tipi, GK ve SMK’de anlamlı değişiklik yoktu. Üç doz tedavi sonrasında pegaptanib Na grubunda %83,3, ranibizumab grubunda %96,7 hastada GK’de stabilizasyon sağlandı. Ranibizumab grubunda istatistiksel anlamlı olarak GK ve SMK’de düzelme saptanırken pegaptanib Na grubunda bu iyileşme aynıölçülerde görülememiştir. VEGF A’nın tüm izoformlarına etkiyen ranibizumab yaş tip YBMD hastalığında kısa dönemde görme keskinliği ve santral maküla kalınlığı kriterleri açısından değerlendirildiğinde daha etkin bulunmuştur. Bu hastalar, daha sonraki tedavi süreçleri açısından hala takip altındadırlar ve uzun dönem sonuçları da daha sonra yayınlanacaktır.