ÖZET
Mukopolisakkaridoz glikozaminlerin hücre içi ve hücre dışında yaygın birikimi ile sonuçlanan, kalıtsal lizozomal enzim eksikliğinden kaynaklanan bir grup hastalıktır. Mukopolisakkaridozların alt tipine göre, glikozaminler korneayı da içeren birçok organ ve dokuda birikebilir. Bu çalışmada 39 yaşındaki Scheie sendromlu bir erkek ve 41 yaşındaki Morquio sendromlu bir kadının in vivo konfokal mikroskopi ve ön segment optik koherens tomografi bulgularını sunduk (Heidelberg Retina Tomografi 3 Rostock modülü, Almanya) ve literatürü gözden geçirdik. İn vivo konfokal mikroskopide epitelde, Bowman tabakasında ve ön stromada çok sayıda küçük ve büyük yüksek yansıtıcılı birikimler ve ön-orta stromada vakuoller ile uyumlu, etrafı düşük yansıtıcılı yapı ile çevrilmiş anormal şekilli uzamış keratositler mevcuttu. Ön segment optik koherens tomografide, kalınlaşmış kornea boyunca glikozamin birikimi artmış yüksek yansıtıcılı görünüme sebep olmuştu.
Giriş
Mukopolisakkaridozlar (MPS), kalıtsal lizozomal enzim eksikliklerinden kaynaklanan, glikozaminoglikanların (GAG) hücre içi ve hücre dışında yaygın birikmesi ile sonuçlanan bir grup hastalıktır. MPS’ler enzim eksiklikleri ve sistemik belirtilere göre alt gruplara ayrılır.1
Scheie sendromu (MPS-IS; 607016) otozomal resesif geçişli nadir bir MPS formudur. a-L-iduronidaz enziminde kısmi eksikliği ile dermatan sülfat ve heparan sülfatın lizozomal birikimine yol açan IDUA geninde meydana gelen mutasyonlardan (4p16.3) kaynaklanır. MPS-IS’de, kornea bulanıklığı, retina pigment epiteli değişiklikleri, akut açı kapanması glokomu, optik sinir ödemi ve atrofisi ve maküla ödemine benzer değişiklikleri içeren oküler bulguların yanı sıra sistemik belirtiler de bildirilmiştir.2 MPS-IS’de kornea bulanıklığı, yaşamın ilk on yılından sonra görme açısından önemli hale gelir. Tanı, 1,9-dimetilmetilen mavisi testi ile heparan ve dermatan sülfatın idrarla atılımının arttığının saptanması, GAG elektroforezi, lökosit veya fibroblastlarda enzimatik eksikliğin gösterilmesi ve genetik testler ile konur.1,2,3 MPS-IS’de başlıca histopatolojik özellikler kornea epitel hücreleri ve keratositlerde fibrilogranüler materyal içeren vakuoller, epiteliyal bazal membran hasarı, zayıflamış Bowman tabakası, kollajen lifleri ve keratositlerde GAG birikimi izlenen değişiklikler, normal Descemet membranı ve endotel hücrelerinde değişkenlik gösteren vakuollerdir.4
Morquio sendromu (MPS-IVA; 253000), GALNS geninde (16q24.3) mutasyonların neden olduğu otozomal resesif bir lizozomal depo hastalığıdır ve N-asetilgalaktozamin-6-sülfataz enziminde eksiklikten kaynaklanır. Bu enzim eksikliği, kornea, kemik, kıkırdak doku ve ligamanlarda progresif keratan sülfat ve kondroitin-6-sülfat birikimine yol açar. Sistemik bulgulara ek olarak, MPS-IVA hastalarında görülen oküler bulgular arasında katarakt, optik atrofi, tapetoretinal pigmenter dejenerasyon ve kornea bulanıklığı yer almaktadır.5 Tüm MPS varyantlarında yaygın olan kornea bulanıklığı ve retinopati, görme bozukluğunun başlıca nedenleridir. Işık mikroskobunda bazal epitel hücreleri şişmiştir ve keratositlerde ve endotel hücrelerinde çok sayıda intrasitoplazmik cisim izlenir.6 Ultra yapısal düzeyde, bazal hücrelerin apikal bölümü, kanat hücresi ve yüzeysel hücre tabakalarında sayıları azalan, küçük şeffaf membrana bağlı vakuollerle doludur.6 Keratositlerde multilaminar cisimler, parmak izi sarmal paternleri, fibrilogranüler inklüzyonlar, küçük lipid vakuolleri ve berrak vakuoller şeklinde intrasitoplazmik inklüzyonlar görülür. Ayrıca, endotel hücre sitoplazması, birleşerek büyük boş sitoplazmik boşluklar oluşturan ve hücre zarlarının çökmesine neden olan membrana bağlı vakuoller içerir.
İn vivo konfokal mikroskopi (İVKM), canlı insan korneasının, korneada doku hasarına neden olmadan gerçek zamanlı görüntülenebilmesine imkan sağlar ve klinik uygulamada kornea ve oküler yüzey patolojilerini değerlendirmek için yaygın olarak kullanılmaktadır. Literatürde, MPS’lerde IVKM ve ön segment optik koherens tomografi (ÖS-OKT) kullanımı hakkında sadece birkaç çalışma bulunmaktadır.7,8,9,10,11,12 Bu çalışmada, MPS-IS ve MPS-IVA’lı 2 hastanın klinik, ÖS-OKT ve lazer IVKM bulgularını bildiriyoruz. Amacımız, bulgularımızı literatürdeki önceki çalışmalarla karşılaştırmak, bu görüntüleme yöntemlerinin MPS’nin tipik histopatolojik özelliklerini gösterip gösteremeyeceğini belirlemek ve MPS-IS ile MPS-IVA arasındaki farkları değerlendirmekti.
Olgu Sunumları
Olgu 1
Son 5 yıldır dorzolamid-timolol sabit kombinasyonu ve brimonidin kullanan, daha önce MPS-IS tanısı almış 39 yaşında erkek hasta, refraksiyon ve glokom muayenesi için kliniğimize başvurdu. Hastanın entellektüel fonksiyonları normaldi, yürüme bozukluğu ve iskelet dismorfizmi vardı. Lökosit a-L-iduronidaz enzim aktivitesi düzeyi düşüktü. Görme keskinliği sağ gözde (OD) +8,50/+1,00x130 diyoptri (D) düzeltme ile 4/20 ve sol gözde (OS) +8,50/+1,25x5 D düzeltme ile 4/20 idi. Biyomikroskopik muayenede kornea stromasında çoklu kornea opasiteleri ve şiddetli kornea bulanıklığı görüldü (Şekil 1a). Goldmann aplanasyon tonometresi ile ölçülen göz içi basıncı (GİB) her iki gözde (OU) 24 mmHg idi. Fundus, şiddetli kornea bulanıklığı nedeniyle değerlendirilemedi. Lazer IVKM (Heidelberg Retina Tomograph 3 Rostock modülü, Heidelberg Engineering GmbH, Heidelberg, Almanya) ile epitelde çok sayıda küçük hiperreflektif depozitler (Şekil 1b), epitelde, Bowman tabakasında ve ön stromada daha büyük opasiteler (80 µm uzunluğa kadar) (Şekil 1c, d) ve içinde yuvarlak hiporeflektif yapılar içeren hiperreflektif kornea stroması görüldü (Şekil 1e, f). Arka stroma ve endotel, stromal hiperreflektivite nedeniyle değerlendirilemedi. ÖS-OKT (Spectralis®, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Almanya) değerlendirmesinde, korneaların kalın olduğu [merkezi kornea kalınlığı (KK) OD’de 658 µm ve OS’de 664 µm, periferik KK 950 µm] ve stromada hiperreflektivitenin arttığı izlendi (Şekil 1g). İridokorneal ölçümler yapılamadı. Scheimpflug kameralı (Sirius, CSO, İtalya) kornea topografi cihazı ile ölçülen ön kamara derinliği OD’de 3,55 mm ve OS’de 3,43 mm idi.
Olgu 2
MPS-IVA tanılı 41 yaşında bir kadın hasta glokom nedeniyle izlenmekte ve son üç yıldır timolol maleat-brimonidin sabit kombinasyonu kullanmaktaydı. Hastanın lökosit N-asetilgalaktozamin-6-sülfataz enzim aktivitesi düşüktü, ileri iskelet deformiteleri ve yürüme bozukluğu vardı, ancak entelektüel düzeyi normaldi. Bilateral en iyi düzeltilmiş görme kesikliği, OD’de +0,50/+1,00x135 D ve OS’de +1,00x105 D düzeltme ile 16/20 idi. GİB her OU 22 mmHg idi. Biyomikroskopik muayenesinde orta derecede kornea bulanıklığı ve yaygın stromal opasiteler olduğu görüldü (Şekil 2a). Fundus muayenesi zorlukla yapıldı, ancak optik diskler normal görünümdeydi ve çukur/disk oranı 0,4 idi. İVKM ile, Bowman tabakası, ön stroma (Şekil 2b) ve subepitelyal sinir pleksusu (Şekil 2c) çevresinde hiperreflektif bazal epitel hücreleri, nokta şeklinde ve daha büyük opasiteler (25-30 µm uzunluğa kadar) görüldü. Ön-orta stromada anormal şekilli, uzamış keratositler ve beyaz sınırlarla çevrili hiporeflektif koyu, yuvarlak yapılar (vakuoller olabilir), lakunalar ve mikrodotlar izlendi (Şekil 2d, e). Endotel tabakası, çok net olmasa da, normal görünümdeydi (Şekil 2f). ÖS-OKT görüntülerinde kornea stromasında diffüz hiperreflektivite olduğu ve kornea kalınlıklarının arttığı görüldü (MKK OD’de 634 µm ve OS’de 629 µm) (Şekil 2g). İridokorneal açı sadece Olgu 2’de ölçülebildi ve sklera mahmuzundan 500 µm’de açı açıklık mesafesinin (AAM500) temporal tarafta 210 µm ve nazal tarafta 251 µm idi. Temporal ve nazal iridokorneal açılar sırasıyla 21,7 ve 25,9 idi. Scheimpflug kameralı (Sirius, CSO, İtalya) kornea topografi cihazı ile ölçülen ön kamara derinliği OD’de 3,53 mm ve OS’de 3,67 mm idi.
Tartışma
ÖS-OKT görüntülemede her iki hastada da korneanın iç yapısında hiperreflektivitenin arttığı görüldü. Kornea kalınlıkları artmıştı. Merkezi ve periferik kornea kalınlıkları sırasıyla yaklaşık 650 µm ve 950 µm idi. Ahmed ve ark.7, Visante ÖS-OKT ile MPS-VI’ya MPS-I’e göre ön segment ve açı konfigürasyonunun daha dar ve daha kompakt olduğunu bildirmiştir. MPS tip 1 ve tip VI’da kornea bulanıklığı daha sıktır ve tip 2’ye göre kornea daha kalındır. Ayrıca MPS-I ve VI hastalarında GİB’nin yükselmesinin periferik korneada kalınlaşma ve iridokorneal açının daralmasına bağlı olabileceğini bildirmişlerdir. Aragona ve ark.9, OKT ile MPS-IS’li bir hastada kalınlaşmış kornea boyunca diffüz hiperreflektif yapılar izlendiğini göstermiştir. MPS-IVA’lı hastamızda temporal ve nazal AAM500 değerleri, dar açı alt sınır değerlerinden çok daha düşüktü (sırasıyla 320 µm ve 340 µm).
Grupcheva ve ark.8, ilk kez gerçek zamanlı, tarayıcı yarıklı bir IVKM ile MPS-IS’li 13 yaşındaki çocuk hastayı değerlendirmiş ve bulgularını bildirmişlerdir. Bazal epitelde parlak hücreler olduğunu ve keratositlerin morfolojisinin belirgin şekilde değiştiğini, genellikle yuvarlak veya eliptik şekilli olduğunu, sınırlarının belirgin ve merkezlerinin hiporeflektif görünümde olduğunu bildirmişlerdir. Sub-bazal sinir pleksusunda, normal korneadakine benzeyen kalınlık ve dansiteye sahip korneal sinirler izlenmiştir, ancak muhtemelen altta yatan fibrozis nedeniyle sinir lifleri düzensiz olduğunu ve ayırt edilmesinin biraz zor olduğunu bildirmişlerdir. Endotel hücre sayısı yaş grubu için normal bulunmuş, ancak hücrelerde hafif büyüklük değişimi (polimegatizm) izlenmiştir. Aragona ve ark.9, MPS-IS’li 25 yaşındaki erkek hastanın her iki korneasından elde edilen İVKM, OKT ve histolojik değerlendirme sonuçlarını bildirmiştir. Lazer İVKM ile bazal epitel hücrelerinde diffüz veya granüler hiperreflektivite izlenmiştir. Keratositler yüksek derecede hiperreflektif olmaları nedeniyle ağ şeklinde stromal bir görünüme sahipken, endotel hücreleri güçlükle görülebilmekteydi. MPS-IS hastamız, şiddetli kornea bulanıklığı olan, görme keskinliği düşük ve glokomlu 39 yaşında bir erkekti. Lazer İVKM’de bazal epitel, Bowman tabakası ve ön stromada, önceki çalışmalardan daha demonstratif olan hiperreflektif birikintileri görüldü.8,9 Bu durum, hastamızın ileri yaşı ve yıllar boyunca gerçekleşen sürekli GAG birikimi ile açıklanabilir. İleri olgularda, depozitler ve fibrozis, hiperreflektivitede artışa neden olur, bu da stroma ve endoteldeki hücresel yapıların İVKM ile ayrıntılı incelenmesini engeller. Olgumuzda tipik keratosit vakulasyonunu ve endotel değişikliklerini saptayamadık.
Stewart ve ark.10, 7 yaşında MPS-IVA’lı erkek hastada kornea stromasının lazer konfokal görüntüleme ile çok hafif diffüz, ince granüler yapıda görüldüğünü ve görme keskinliğinin iyi olduğunu bildirmiştir. İVKM ile Bowman tabakasının hemen arkasında ve ön ile orta stromada yaygın hiperreflektivite izlenmiştir. Keratosit sitoplazması net olarak görülebilmekteydi; ince, granüler bir görünüme sahipti ve özellikle arka stromada çekirdekler yuvarlaktı ve vakuoller içermekteydi. Kornea epiteli, sub-bazal sinirler ve endotel normal görünüme sahipti. MPS-IVA hastamız son 3 yıldır kornea bulanıklığı ve glokom nedeniyle takip edilen 41 yaşında bir kadındı. İVKM görüntülemede subepitelyal sinir pleksusu çevresinde, Bowman tabakasında ve ön stromada Stewart ve ark.10 tarafından bildirilmeyen hiperreflektif bazal epitelyal hücreler, nokta benzeri ve daha büyük opasiteler mevcuttu. MPS’lerde, GAG’lar yaşla birlikte progresif olarak birikir, bu da Stewart ve ark.10 tarafından bildirilen 7 yaşındaki olguda kornea epitelinde ve sub-bazal sinirlerin çevresinde neden birikim gözlenmediğini açıklayabilir. Ayrıca ön-orta stromada anormal şekilli, uzamış keratositler ve vakuol olduğu düşünülen beyaz sınırlarla çevrili koyu renkli, yuvarlak yapılar, lakunalar ve mikrodotlar izlendi (Şekil 2d,e). Endotel tabakası, çok net olmasa da, normal görünümdeydi.
İVKM ve ÖS-OKT görüntüleme teknolojileri, MPS’ler ile ilişkili makroskopik ve mikroskopik kornea değişikliklerini göstermek için kullanılabilir. Bu çalışmada, ÖS-OKT kullanarak, GAG birikimlerinin kalınlaşmış kornea boyunca artmış hiperreflektif görünüme yol açtığını saptadık. İVKM’de, bazal epitel, Bowman tabakası ve stromada hiperreflektif nokta benzeri ve daha büyük depozitler ve vakuoller içeren morfolojisini değişmiş keratositler izlendi. Şiddetli kornea bulanıklığı olan ileri olgularda, ön stroma reflektivitesinin artması nedeniyle stroma ve endotelin İVKM ile değerlendirilmesi mümkün değildir.
Etik
Hasta Onayı: Onay alınmıştır.
Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.
Yazarlık Katkıları
Cerrahi ve Medikal Uygulama: B.B., Y.K., Konsept: B.B., Y.K., S.O., Dizayn: B.B., S.O., Veri Toplama veya İşleme: Y.K., M.Ş., Analiz veya Yorumlama: Y.K., B.B., Literatür Arama: Y.K., M.Ş., Yazan: Y.K., B.B.
Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.
Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.