ÖZET

Amaç:

Gut hastalarında kornea endotel hücre yoğunluğu, morfolojisi ve merkezi kornea kalınlığını (MKK) araştırmak ve sağlıklı bireylerle karşılaştırmaktır.

Gereç ve Yöntem:

Gut hastalığı tanısı ile takip edilen 50 hastanın 50 gözü ve gut ya da herhangi bir sistemik hastalığı olmayan 50 sağlıklı bireyin 50 gözü çalışmaya dahil edildi. Detaylı göz muayenesi sonrasında tüm bireylere speküler mikroskopi (Tomey EM-4000; Tomey Corp) ile ölçüm yapıldı. Endotel hücre yoğunluğu (EHY), ortalama hücre boyutu (OHB), hücre alanının varyasyon katsayısı (VK), hekzagonal hücrelerin yüzdesi (HHY) ve MKK değerleri not edildi.

Bulgular:

Gut grubunda kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, ortalama EHY ve HHY değerleri daha düşük (p=0,004 ve p=0,002); VK, OHB ve MKK değerleri daha yüksek (p=0,001, p=0,007 ve p=0,001) bulundu. Gut hastalığı süresi ile EHY ve HHY arasında (p=0,019 ve p=0,043) ve ürik asit düzeyi ile HHY ve MKK arasında (p=0,044 ve p=0,003) anlamlı korelasyonlar saptandı.

Sonuç:

Kornea endotel fonksiyonu gut hastalarında sağlıklı bireylere kıyasla daha bozuk idi ve endotel fonksiyonundaki bozulma hastalık süresi ve kontrolsüz ürik asit düzeyi arttıkça artma eğiliminde idi.

Giriş

Gut, ekstraselüler alanlar, özellikle eklemlerde monosodyum ürat (MSÜ) birikimi ile karakterize bir enflamatuvar metabolik hastalıktır.¹ Ürik asit düzeyi yüksekliği (≥6,8 mg/dL) en önemli risk faktörüdür, MSÜ kristallerinin aşırı doymuş vücut sıvısından ligamanlar, yumuşak dokular ve eklem içine çökmesi ile tetiklenir.²Klinik özellikleri tekrarlayan artrit atakları, nefrolitiazis, nefropati ve tofüs birikimlerini içerir.³

Gut prevelansı dünyanın çeşitli yerlerinde %1 ile %4 arasında bildirilmiştir.⁴ Ülkemizde yapılan iki prevelans çalışmasında gut prevelansı Havsa bölgesinde %0,02 ve İzmir bölgesinde %0,31 olarak tespit edilmiştir.^5,6Gut hastalığının sıklığı toplumdan topluma genetik ve kültürel farklılıklar nedeniyle değişmektedir⁷ ancak tüm dünyada gut hastalığının sıklığı 1990 yılı ile 2010 yılı arasında neredeyse iki kat artmıştır.⁸ Bu artışın nedeni yeme alışkanlıklarının değişmesi ve obezite sıklığının artması olabilir. Gut hastalığı ile ilgili yapılan akademik çalışmalarda da 2005 yılı ile 2015 yılı arasında üç kat artış olmuştur.⁹

Oküler tofüs birikimleri lateral kantus, üst göz kapağı, orbita, iris, ön kamara, subkonjonktival bölge ve korneada gösterilmiştir.¹⁰ Korneadaki ürik asit birikimi iki olgu sunumunda polarize ışık mikroskopu ile teyit edilmiştir.^11,12

İyi bir görme keskinliği için şeffaf kornea ve şeffaf bir kornea için sağlıklı bir endotel fonksiyonu ve sağlıklı stroma tabakası dizilimi gereklidir.¹³Korneal şeffaflık ölçümü korneal dansitometri analizi ile yapılabilmektedir. Daha önce yaptığımız bir çalışmada gut hastalarında korneal dansitometriyi değerlendirdik ve gut hastalarında sağlıklı bireylere göre artmış korneal dansitometri değerleri, dolayısıyla azalmış korneal şeffaflık tespit ettik.¹⁴Tekin ve ark.’nın¹⁵ bir çalışmasında korneal dansitometri analizinin kornea endotel morfometrisi ile korelasyonu bulunduğu sağlıklı kornealarda gösterilmiş ve korneal dansitometrinin endotel sağlığının göstergesi olabileceği söylenmiştir.

Gut hastalarında azalmış korneal şeffaflık stromada ürik asit birikimi veya endotel fonksiyon bozukluğu nedeniyle olabilir. Bu nedenle bu çalışmamızda gut hastalarında kornea endotel hücre yoğunluğu, morfolojisi ve merkezi kornea kalınlığını araştırmayı ve sağlıklı bireylerle karşılaştırmayı amaçladık.

Gereç ve Yöntem

Bu prospektif çalışma Helsinki Bildirgesi’ne ve yasal düzenlemelere uygun biçimde yapılmıştır. Tüm hastalar ve sağlıklı bireylerden, yerel etik kurul tarafından onaylanmış (1151/2017) yazılı bilgilendirilmiş onam formu alınmıştır.

Gut hastalığı olan bireyler 2015 Amerikan Romatoloji Koleji Gut Sınıflandırma Kriterleri’ne uyularak dahil edildi.¹⁶Bu kriterler klinik (eklem/bursa tutulumu, karakteristik semptomatik epizodlar), laboratuvar (serum ürik asit düzeyi, sinovyal sıvıda MSÜ kristalleri) ve görüntüleme bulgularını içerir.

Gut harici diabetes mellitus, kronik böbrek rahatsızlığı, kardiyak hastalık ve kanser gibi sistemik hastalığı olan bireyler, ürik asit düzeyini artırabilecek sistemik ilaç kullanan bireyler çalışma dışı bırakıldı. Geçirilmiş göz içi cerrahisi, travma, üveit, optik sinir hastalığı, glokom, korneal skar ve ektazi, kontakt lens kullanımı, topikal damla kullanımı öyküsü olan bireyler çalışmaya dahil edilmedi.

Çalışmaya Dışkapı Eğitim Araştırma Hastanesi, Nefroloji Kliniği’nde gut nedeniyle takip edilen 50 hastanın 50 gözü ve gut ya da herhangi bir sistemik hastalığı olmayan 50 sağlıklı bireyin 50 gözü dahil edildi. Gut hastalarının hastalık süresi ve ürik asit düzeyleri not edildi. Tüm gut hastaları düşük doz kolşisin (günde 0,5-1,5 mg) kullanmakta idi. Allopurinol ise hastaların ürik asit düzeyine göre ayarlanmakta idi.

Tüm hastalar ve sağlıklı bireylere Snellen eşeli ile en iyi düzeltilmiş görme keskinliği, yarıklı lamba biyomikroskopi ve fundus muayeneleri yapıldı. Tüm bireylere aynı teknisyen tarafından temassız ölçüm yapabilen speküler mikroskop (Tomey EM-4000; Tomey Corp) ile ölçüm yapıldı. Tüm ölçümler üçer kez yapıldı, “center” metodu kullanıldı ve her ölçümde en az 110 hücre dahil edildi. Endotel hücre yoğunluğu (EHY), ortalama hücre boyutu (OHB), en küçük hücre alanı (EKHA), en büyük hücre alanı (EBHA), hücre alanının standart sapması (SS), hücre alanının varyasyon katsayısı (VK), hekzagonal hücrelerin yüzdesi (HHY) ve merkezi kornea kalınlığı (MKK) değerleri not edildi. Goldmann aplanasyon tonometresi ile göz içi basıncı (GİB) ölçümü yapıldı ve Ehlers formülüne (düzeltilmiş GİB = düzeltilmemiş GİB - [MKK - 520] x [5/70]) göre düzeltildi.

İstatistiksel Analiz

Her katılımcının her iki gözü muayene edilmekle birlikte, istatistiksel analiz için her katılımcının birer gözü Microsoft Excel programında rastgele sayılar oluşturularak seçildi. Verilerin istatistiksel analizi SPSS 22,0 programı (SPSS Inc., Chicago, Illinois, ABD) kullanılarak yapıldı. Tanımlayıcı istatistikler ortalama ± SS olarak verildi. Kategorik değerler ki-kare testi ile karşılaştırıldı. İki grup karşılaştırmasında bağımsız örneklem t-test kullanıldı. Gut hastalığı süresi ve ürik asit düzeyleri ile endotel morfometrisi parametrelerinin korelasyonu Pearson korelasyon testi ile araştırıldı. İstatistiksel açıdan p değerinin 0,05’ten küçük olması anlamlı kabul edildi.

Bulgular

Ortalama yaş gut grubunda 59,12±7,50 ve kontrol grubunda 59,92±7,45 yıl idi (p=0,59). Gut grubunda 18 kadın ve 32 erkek ve kontrol grubunda 27 kadın ve 23 erkek bulunmakta idi (p=0,10).

Ortalama hastalık süresi gut grubunda 79,05±62,39 (12-240) ay idi. Ürik asit düzeyi gut grubunda 8,49±2,14 ve kontrol grubunda 3,30±0,75 mg/dL idi (p<0,001).

Snellen eşeli ile değerlendirilen en iyi düzeltilmiş görme keskinliği gut grubunda 0,89±0,11 ve kontrol grubunda 0,92±0,10 idi (p=0,15). Ortalama Goldmann GİB gut grubunda 17,04±3,82 ve kontrol grubunda 15,05±3,33 idi (p=0,03). Ortalama düzeltilmiş GİB gut grubunda 14,44±2,57 iken kontrol grubunda 14,26±2,60 mmHg idi (p=0,72).

Ortalama EHY ve HHY değerleri gut grubunda kontrol grubundan daha düşük bulundu (p=0,004 ve p=0,002). Gut grubunda kontrol grubu ile karşılaştırıldığında VK, SS, OHB, EBHA ve MKK değerleri daha yüksek bulundu (p=0,001, p<0,001, p=0,007, p=0,002 ve p=0,001). EKHA gut grubunda kontrol grubundan daha yüksek olmakla beraber bu fark istatistiksel anlamlı değildi (p=0,176) (Tablo 1).

Gut hastalığı süresi ile EHY ve HHY arasında anlamlı negatif korelasyon saptandı (r=-0,400, p=0,019 ve r=-0,348, p=0,043). Ürik asit düzeyi ile HHY arasında anlamlı negatif ve ürik asit düzeyi ile MKK arasında anlamlı pozitif korelasyon saptandı (r=-0,245, p=0,044 ve r=0,355, p=0,003) (Tablo 2).

Tartışma

Kornea endoteli korneal saydamlığın devam ettirilmesinde önemli göreve sahip ve mitoz kabiliyeti olmayan bir dokudur. Kornea endotelinin tıpkı damar endotel hücreleri gibi bariyer görevi vardır.¹⁷Aköz hümörün stromaya geçişi ve stromadan ön kamaraya pompalanması dengesini yürütür. Sağlıklı bir korneada endotel sayısının yaşla azalması endotel pompa fonksiyonunun temeli olan Na-K-ATPaz aktivite artışı ile dengelenir.¹⁸Endotel geçirgenliğinin artması ve metabolik pompanın bunu dengeleyecek oranda aktif çalışamaması stromal kalınlaşma ve ilerleyen dönemlerde korneal ödemle sonuçlanan bir süreci başlatır.¹⁹

Kornea endotelinin noninvaziv görüntülenmesi ve morfolojik analizinde speküler mikroskopi kullanılmaktadır. EHY endotel fonksiyonunu belirlemede en sık kullanılan parametredir ve mm²’de hücre sayısı olarak ifade edilir.²⁰EHY yanında endotel morfolojisi ve stabilitesini değerlendirmek için VK ve HHY de sık kullanılır. VK hücre alanları arasındaki varyasyonu değerlendirir ve polimegatizmin objektif bir kriteridir. VK bir endotelyal zondaki OHB standart sapmasının OHB’ye oranıdır ve ideali %30’un altında olmasıdır. HHY, hekzagonal şekilli hücrelerin farklı geometrik şekillerdeki hücrelere oranıdır. İdeal oran %100 olmakla birlikte, sağlıklı birey çalışmalarında değeri %60 ile %70 arasında bildirilmiştir.²¹ MKK de endotelin hem bariyer hem pompa fonksiyonları hakkında bilgi veren bir belirteç olarak kullanılabilir ve speküler mikroskopi ile ölçülebilir.²⁰

Üç yüz seksen gut hastasının dahil edildiği bir çalışmada, 1 hastada kornea epitelinde, 1 hastada kornea stromasında olmak üzere 2 hastada korneal kristal birikimi görüldü.²² Altmış dokuz gut hastasının incelendiği bir diğer çalışmada ise 1 hastada kornea stromasında birikim görüldü.²³Bildiğimiz kadarıyla, literatürde gut hastalarında kornea endotelini araştıran çalışma bulunmamaktadır. Bizim çalışmamızda, gut hastalarında kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, EHY ve HHY düşük, VK ve MKK yüksek bulundu. Buna göre gut hastalarında benzer yaş ve cinsiyetteki sağlıklı bireylere kıyasla kornea endotel fonksiyonlarının daha bozuk olduğu söylenebilir.

İnsanlarda ürik asit yıkımında görevli üreaz geni aktif değildir, bu nedenle ürik asitin aşırı üretimi veya azalmış atılımı hiperürisemi ile sonuçlanır.²⁴ Hiperürisemi ile alakalı en bilinen hastalık gut olmakla birlikte sistemik inflamasyon, kardiyovasküler hastalıklar, hipertansiyon ve endotelyal disfonksiyonla ilişkisi de çalışmalarda gösterilmiştir.^25,26,27Bir çalışmada hiperüriseminin oksidatif stres ve enflamatuvar cevabı tetikleyerek nitrik oksit salınımını azalttığı ve endotelyal disfonksiyona neden olduğu gösterilmiştir.²⁸Oküler inflamasyonun kornea endotel fonksiyonlarını negatif etkileyerek kornea kalınlığını artırdığı ve başka bir çalışmada oküler tutulumu olmayan Behçet hastalarında dahi kornea endotel değişiklikleri olduğu bildirilmiştir.^29,30 Gut hastalığı olan bireylerde ön kamarada ürik asit birikimi olduğu daha önce gösterilmiştir.³¹ Üremik toksinler hem proenflamatuvar-enflamatuvar faktörlerin hem de proapoptotik-apoptotik faktörlerin dengesini bozabilirler.³² Apoptozis dengesinin bozulması ön kamaradaki ürik asitle temas halinde olan endotel hücrelerinde hücre apoptozisini hızlandırabilir³³ ve gut hastalarındaki düşük EHY’nin nedeni artmış apoptozis hızı olabilir.

Gut hastalığı süresi arttıkça EHY ve HHY azalırken, ürik asit düzeyi arttıkça HHY azalmakta ve MKK artmakta idi. İn vitro yapılan bir çalışmada artan dozlarda ürik asite maruz bırakılan hücrelerde Na-K-ATPaz aktivitesinin dozla korele olarak azaldığı gösterilmiştir.³⁴Hasta ne kadar uzun süredir gut tanısı ile takip edilmekte ise ve ne kadar yüksek ürik asit düzeyine sahipse kornea endotel fonksiyonu o kadar bozulmaktadır. Bu durum da gut hastalığında ürik asit düzeylerinin yakın takibinin önemini göstermektedir.

Merkezi kornea kalınlığı artışının nedeni bozulmuş kornea endotel fonksiyonu, buna bağlı stromal hidrasyon artışıdır, stromal hidrasyondaki artış bir önceki çalışmamızda ortaya koyduğumuz gut hastalarında azalmış korneal şeffaflığın nedenini ortaya koymak açısından da önemlidir.¹⁴ Merkezi kornea kalınlığının bir diğer önemi de GİB ölçümünde hala altın standart olan Goldmann aplanasyon tonometresi ile ölçülen GİB değerlerinin MKK’den etkilenmesidir.³⁵ Goldmann ile ölçülen GİB kalın kornealarda olduğundan yüksek, ince kornealarda olduğundan düşük ölçülebilir. Bu çalışmada Goldmann ile ölçülen GİB gut grubunda kontrol grubundan anlamlı yüksek iken düzeltilmiş GİB gruplar arasında benzer idi. Gut hastalarında GİB ölçümleri değerlendirilirken MKK’deki artışın göz önünde bulundurulması faydalı olabilir.

Kolşisin intraselüler mikrotübül ve lökosit fonksiyonunu bozarak anti-enflamatuvar etkinlik gösteren bir alkaloiddir.³⁶ Sistemik kolşisin kullanan hastaların gözyaşında kolşisin varlığı gösterilmiştir.³⁷ Nötrofil membranlarındaki adezyon molekül ekspresyonunu ve migrasyonu azaltması nedeniyle kornea epitel hasarlarında gecikmiş iyileşmeye yol açtığı söylenmiştir.³⁸ Kornea endotel hücrelerine direkt etkisi ile ilgili çalışma olmamakla birlikte hastalık aktivitesini, enflamatuvar mediatör ve sitokinlerin miktarını etkileyeceği söylenebilir. Bu anti-enflamatuvar özelliklerin kornea endotel fonksiyonunu azaltıcı değil ürik asit hasarına karşı koruyucu rolde olması beklenir ancak bu hipotezleri destekleyici in vitro çalışmalara ihtiyaç vardır.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmamızın bir kısıtlılığı speküler mikroskopik ölçümlerin getirdiği hata olabilir. Bu hatayı en aza indirebilmek için ölçümlerin tamamı aynı teknisyen tarafından yapıldı ve üç kez tekrarlandı. Bir diğer kısıtlılık gut hastalarının kullandığı sistemik ilaçlardır. Tüm hastalar kolşisin ve allopurinol kullanmakta idi. Bu ilaçların kornea endotelini etkileyip etkilemediği ile ilgili çalışma bulunmamaktadır. Kolşisinin kornea endoteline etkisinin in vitro çalışmalarla değerlendirilmesi faydalı olabilir. Buna ek olarak ürik asitin kornea endoteline etkileri in vitro çalışmalarla gösterilmelidir. Daha geniş hasta serilerinde laboratuvar incelemelerini içeren çalışmalara ihtiyaç vardır.

Sonuç

Gut hastalarında hastalık süresi ve kontrolsüz ürik asit düzeyi arttıkça artma eğiliminde olan kornea endotel fonksiyon bozukluğu gösterilmiştir. Ürik asit birikimi Na-K-ATPaz pompa aktivitesini azaltarak endotel stabilitesini bozup kornea kalınlığını artırıyor olabilir. Gut hastaları olası komplikasyonlar yönünden incelenirken, ileri yaşlarda sıklığı artan katarakt ve glokom gibi hastalıkları tedavi ederken, kronik hiperüriseminin kornea endoteline etkisinin göz önünde bulundurulması faydalı olabilir.

Etik

Etik Kurul Onayı: Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi onay no: 1151/2017.

Hasta Onayı: N/A.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: Kemal Tekin, Kadir Gökhan Atılgan, Konsept: Mustafa Koç, Cemile Üçgül Atılgan, Dizayn: Pınar Kösekahya, Mustafa Koç, Veri Toplama veya İşleme: Kadir Gökhan Atılgan, Pınar Kösekahya, Analiz veya Yorumlama: Mehtap Çağlayan, Literatür Arama: Cemile Üçgül Atılgan, Yasin Şakir Göker, Yazan: Pınar Kösekahya.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.

References

Dalbeth N, Merriman TR, Stamp LK. Gout. Lancet. 2016;388:2039-2052.

Gümüşdiş G, Doğanavşargil E. Gümüşdiş G. Kristallere bağlı artropatiler. Klinik Romatoloji. 1. Basım. İstanbul; 1999:489-496.

Cameron JS, Moro F, Simmonds HA. Gout, uric acid and purine metabolism in paediatric nephrology. Pediatr Nephrol. 1993;7:105-118.

Bardin T, Bouée S, Clerson P, Chalés G, Flipo RM, Lioté F, Perez V, Poiraud T, Schaeverbeke T, Richette P. Prevalence of gout in the adult population of France. Arthritis Care Res. 2016;68:261-266.

Cakır N, Pamuk ÖN, Derviş E, Imeryüz N, Uslu H, Benian Ö, Elelçi E, Erdem G, Sarvan FO, Senocak M. The prevalences of some rheumatic diseases in western Turkey: Havsa study. Rheumatol Int. 2012;32:895-908.

Birlik M, Gurler O, Akar S, Sari I, Onen F, Akkoc N. The prevalence of gout in an urban area of Izmir, Turkey: a population-based epidemiological study. Int J Clin Pract. 2014;68:775-782.

Anton FM, Garcia Puig J, Ramos T, Gonzalez P, Ordas J. Sex differences in uric acid metabolism in adults: evidence for a lack of influence of estradiol-17 beta (E2) on the renal handling of urate. Metabolism. 1986;35:343-348.

Terkeltaub R. Update on gout: new therapeutic strategies and options. Nat Rev Rheumatol. 2010;6:30-38.

Singh JA. Gout: will the “King of Diseases” be the first rheumatic disease to be cured? BMC Med. 2016;14:180.

Lin J, Zhao GQ, Che CY, Yang SS, Wang Q, Li CG. Characteristics of ocular abnormalities in gout patients. Int J Ophthalmol. 2013;6:307-311.

11.Bernad B, Narvaez J, Diaz-Torné C, Diez-Garcia M, Valverde J. Clinical image: corneal tophus deposition in gout. Arthritis Rheum. 2006;54:1025.

Sarma P, Das D, Deka P, Deka AC. Subconjunctival urate crystals: a case report. Cornea. 2010;29:830-832.

Srinivas SP. Dynamic regulation of barrier integrity of the corneal endothelium. Optom Vis Sci. 2010;87:239-254.

Kosekahya P, Atilgan KG, Atilgan CU, Tekin K, Koc M, Caglayan M, Ayli D, Yilmazbas P. Could corneal densitometry be used as a diagnostic and screening tool for ocular involvement in patients with gout? Int Ophthalmol. 2019;39:991-1001.

Tekin K, Sekeroglu MA, Kiziltoprak H, Yilmazbas P. Corneal densitometry in healthy corneas and its correlation with endothelial morphometry. Cornea. 2017;36:1336-1342.

Neogi T, Jansen TL, Dalbeth N, Fransen J, Schumacher HR, Berendsen D, Brown M, Choi H, Edwards NL, Janssens HJ, Lioté F, Naden RP, Nuki G, Ogdie A, Perez-Ruiz F Saag K, Singh JA, Sundy JS, Tausche AK, Vazquez-Mellado J, Yarows SA, Taylor WJ. 2015 Gout classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheumatol. 2015;67:2557-2568.

Lass JH, Spurney RV, Dutt RM, Andersson H, Kochar H, Rodman HM, Stern RC, Doershuk CF. A morphologic and fluorophotometric analysis of the corneal endothelium in type I diabetes mellitus and cystic fibrosis. Am J Ophthalmol. 1985;100:783-788.

Greene DA, Yagihashi S, Lattimer SA, Sima AA. Nerve Na+-K+-ATPase, conduction, and myo-inositol in the insulin-deficient BB rat. Am J Physiol. 1984;247:534-539.

Watsky MA, McDermott ML, Edelhauser HF. In vitro corneal endothelial permeability in rabbit and human: the effects of age, cataract surgery and diabetes. Exp Eye Res. 1989;49:751-767.

de Sanctis U, Machetta F, Razzano L, Dalmasso P, Grignolo FM. Corneal endothelium evaluation with 2 noncontact specular microscopes and their semiautomated methods of analysis. Cornea. 2006;25:501-506.

González-Méijome JM, Jorge J, Queirós A, Peixoto-de-Matos SC, Parafita MA. Two single descriptors of endothelial polymegethism and pleomorphism. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2010;248:1159-1166.

Lin K, Zhao FQ, Che CY, Yang SS, Wang Q, Li CG. Characteristics of ocular abnormalities in gout patients. Int J Ophthalmol. 2013;6:307-311.

Ferry AP, Safir A, Melikian HE. Ocular abnormalities in patients with gout. Ann Ophthalmol. 1985;17:632-635.

Vitart V, Rudan I, Hayward C, Gray NK, Floyd J, Palmer CN, Knott SA, Kolcic I, Polasek O, Graessler J, Wilson JF, Marinaki A, Riches PL, Shu X, Janicijevic B, Smolej-Narancic N, Gorgoni B, Morgan J, Campbell S, Biloglav Z, Barac-Lauc L, Pericic M, Klaric IM, Zgaga L, Skaric-Juric T, Wild SH, Richardson WA, Hohenstein P, Kimber CH, Tenesa A, Donnelly LA, Fairbanks LD, Aringer M, McKeigue PM, Ralston SH, Morris AD, Rudan P, Hastie ND, Campbell H, Wright AF. SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout. Nat Genet. 2008;40:437-442.

Khosla UM, Zharikov S, Finch JL, Nakagawa T, Roncal C, Mu W, Krotova K, Block ER, Prabhakar S, Johnson RJ. Hyperuricemia induces endothelial dysfunction. Kidney Int. 2005;67:1739-1742.

Feig DI, Johnson RJ. The role of uric acid in pediatric hypertension. J Ren Nutr. 2007;17:79-83.

Feig DI, Kang DH, Johnson RJ. Uric acid and cardiovascular risk. N Eng J Med. 2008;359:1811-1821.

Cai W, Duan XM, Liu Y, Yu J, Tang YL, Liu ZL, Jiang S, Zhang CP, Liu JY, Xu JX. Uric acid induces endothelial dysfunction by activating the HMGB1/RAGE signaling pathway. Biomed Res Int. 2017;2017:4391920.

Macdonald JM, Geroski DH, Edelhauser HF. Effect of inflammation on the corneal endothelial pump and barrier. Curr Eye Res. 1987;6:1125-1132.

Cankaya C, Cumurcu T, Gunduz A, Fırat I. Corneal endothelial changes in Behçet’s patients with inactive ocular involvement. Curr Eye Res. 2018;43:965-971.

Coassin M, Piovanetti O, Stark WJ, Green WR. Urate deposition in the iris and anterior chamber. Ophthalmology. 2006;113:462-465.

Cohen G, Hörl WH. Immune dysfunction in uremia—an update. Toxins (Basel). 2012;4:962-990.

Jung JW, Yoon MH, Lee SW, Chin HS. Effect of hemodialysis (HD) on intraocular pressure, ocular surface, and macular change in patients with chronic renal failure. Effect of hemodialysis on the ophthalmologic findings. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2013;251:153-162.

Xiao J, Zhang X, Fu C, Yang Q, Xie Y, Zhang Z, Ye Z. Impaired Na+-K+-ATPase signaling in renal proximal tubule contributes to hyperuricemia-induced renal tubular injury. Exp Mol Med. 2018;50:452.

Brandt JD, Beiser JA, Gordon MO, Kass MA; Ocular Hypertension Treatment Study (OHTS) Group. Central corneal thickness and measured IOP response to topical ocular hypotensive medication in the Ocular Hypertension Treatment Study. Am J Ophthalmol. 2004;138:717-722.

Nuki G. Colchicine: its mechanism of action and efficacy in crystal-induced inflammation. Curr Rheumatol Rep. 2008;10:218-227.

Leibovitch I, Alster Y, Scherrmann JM, Azmon B, Barequet IS, Livneh A, O’Brien TP, Lazar M, Loewenstein A. Colchicine in tear fluid of treated patients with Familial Mediterranean fever. Cornea. 2003;22:191-193.

Molad Y. Update on colchicine and its mechanism of action. Curr Rheumatol Rep. 2002;4:252-256.

Gut Hastalığı Olan Bireylerde Kornea Endotel ve Kalınlık Değişiklikleri