ÖZET
Enfeksiyöz olmayan üveitlerin tedavisinde son yıllara kadar genel olarak immün sistemi baskılayan ilaçlar kullanılmaktaydı. Ancak gen mühendisliğindeki gelişmeler, inflamatuar süreçte yer alan özgün molekülleri hedefleyen proteinlerin sentezini ve bu proteinlerin terapötik olarak kullanılmalarını mümkün kılmıştır. Genel olarak protein yapısındaki bu ajanlar biyolojik ajanlar olarak adlandırılmışlardır. Oftalmologların biyolojik ajanlar ile tecrübeleri sınırlı olsa da, bu ajanlar romatoloji ve dermatoloji başta olmak üzere diğer disiplinler tarafından yoğun biçimde kullanılmaktadırlar. İnterferon, infliksimab ve adalimumab başta olmak üzere birçok biyolojik ajanın üveit hastalarında kullanımı ile ilgili literatür verisi olmasına rağmen henüz bu endikasyonda ruhsatlı kullanımları yoktur. Ayrıca bu ajanların kullanımı sırasında dikkat edilmesi gereken güvenlik önlemleri ve önemli risk faktörleri mevcuttur. Bu derlemenin amacı, dirençli üveit hastalarında kullanılabilen biyolojik ajanlar konusunda güncel ve kapsamlı bilgi sunmaktır. (Turk J Ophthalmol 2011; 41: 243-55)
Giriş
Enfeksiyöz olmayan üveitlerin tedavisinde kullanılmakta olan immunsupresan ajanlar, bağışıklık sistemini genel olarak baskılamakta veya saptırmaktadırlar. Bu tedavi yöntemlerinin sebep oldukları ciddi yan etkiler ile tedaviye dirençli olgular, hekimleri yeni tedavi arayışlarına itmektedir. Son yıllarda araştırılan biyolojik ajanlar, inflamatuar süreçteki özgün molekülleri (proteinleri) etkileyerek bağışıklık sisteminde daha sınırlı ancak etkin bir tedavi sağlamaktadırlar. Biyolojik ajanlar, moleküler rekombinant DNA teknolojisi kullanılarak elde edilen proteinlerdir. Bu ajanların büyük çoğunluğu monoklonal antikorlardır. Şu an için enfeksiyöz olmayan üveitlerin tedavisinde başlıca kullanılan biyolojik ajanlar 3 grupta sınıflandırılabilir; i. Interferon-a, ii. TNF-a antagonistleri ve iii. Çeşitli sitokin veya yüzey membran proteini gibi farklı hedeflere yönelik antikorlar veya füzyon proteinleri.
Son yıllarda biyolojik ajanların üveit tedavisinde kullanımı ile ilgili çok sayıda yazının yayınlandığı izlenmektedir. Ancak diğer endikasyonlardaki, [özellikle romatoid artrit (RA), juvenil idiopatik artrit (JIA), ankilozan spondilit, psoriatik artrit], büyük, randomize, kontrollü yayınların aksine, literatürdeki oftalmolojik yayınlar genellikle vaka sunumu, küçük seri veya kontrolsüz çalışmalar şeklindedir. İnternette www.clinicaltrials.gov veri tabanında Kasım 2010 itibariyle üveit ile ilgili 160’dan fazla araştırmanın devam ettiği ve biyolojik ajan tedavilerinin de bu sayının önemli bir kısmından sorumlu olduğu görülmektedir. Ancak aynı veri tabanında RA ile ilgili görülen çalışma sayısı üveit çalışmalarının yaklaşık altı katı kadardır ve bu çalışmaların da yine büyük bir kısmı biyolojik ajanlar ile ilgilidir.
Üveit literatüründe biyolojik ajanların geleneksel immünsupresan tedaviler ile veya kendi aralarında kıyaslandığı çalışmalar henüz bulunmadığı için bu ajanların ne zaman kullanılmaya başlanması, hangi ajanın hangi dozda kullanılması ve tedaviye ne kadar devam edilmesi gerektiği gibi pek çok sorunun yanıtı net olarak verilememektedir. Bu belirsizlikler ve fiyat dezavantajları sebebiyle, şu an için bu ajanlar çoğunlukla geleneksel tedavi ajanları ile yanıt alınamayan enfektif olmayan üveitler de tercih edilmektdir. Ancak bu ajanlar ile elde edilen olumlu sonuçlar, özellikle Behçet hastalığında, hekimleri bu ajanları daha erken dönemlerde kullanma konusunda cesaretlendirmektedir.1
1. Interferon-Alfa
Interferon-alfa (IFN-a) başlangıçta antiviral özellikleri sebebiyle üretilmiş bir sitokin olup immunmodulatuar özelliklerinden dolayı, özellikle Behçet hastalığı ve multipl skleroz (MS) tedavisinde kullanılmaktadır. IFN-a lökositler tarafından üretilmekte ve antikor üretimini değiştirmenin yanında, lenfosit proliferasyonunu azaltmakta, T-hücre kökenli ve NK-hücreli sitotoksisiteyi arttırmaktadır.2 Uygulanma biçimi cilt altına enjeksiyon şeklindedir. Bu ajanla özellikle, klasik tedavilere dirençli oküler inflamasyonlu Behçet hastalarında çok ümit verici sonuçlar elde edilmiştir. Bu konuda ülkemizden yayınlanan ilk seride klasik tedaviye dirençli Behçet olgularının %36,4’ünde tam remisyona ulaşılmıştır. Hastaların %91’inde tam veya kısmi remisyon sağlanırken, sadece %9’unda yanıt alınamamıştır.3 Yakın zamanda, Sobacı ve ark.4 tarafından yayınlanan yeni bir çalışmada IFN-a tedavisi ile ortalama atak sayısının yıllık 3,6’dan 0,56’ya azaldığı ve olguların %28’inde tam remisyon sağlandığı belirtilmiştir. Tedaviye yanıt oranları çeşitli yayınlarda %82-92 arasında bildirilmektedir.3-6
Öte yandan bu ajanın Behçet hastalığı dışında non-enfeksiyöz idiopatik üveit, birdshot korioretinopati gibi farklı endikasyonlarda da başarılı olduğunu bildiren yayınlar da mevcuttur.7
IFN-a kullanımına bağlı olarak, nezle-benzeri kırgınlık hali, karaciğer enzimlerinde yükselme, lökopeni, trombositopeni, depresyon, psoriaziste kötüleşme ve enjeksiyon sahası ülserleri yan etki olarak tanımlanmakla birlikte, ciddi depresyon dışında genel olarak ilaç bıraktırmayı gerektirecek ciddiyette sorunlar olarak görülmemektedirler.
2. TNF Antagonistleri
Deneysel cerrahi modelleri ile yapılan çalışmalar, tümör nekrozis faktör-alfa (TNF-a)’nın üveit gelişiminde kilit rol oynadığını göstermektedir. Sıçanlarda yapılan endotoksin üveiti çalışmalarında TNF-a’nın humor aköz ve serum da artmış olduğu gösterilmiştir.8 Intravitreal TNF-a enjeksiyonunun, fare ve sıçanlarda akut üveiti tetiklediği gösterilmiştir.9,10 İnsanda yapılan çalışmalarda ise serumda artan TNF-a düzeyi tekrarlayan kronik ataklar ile ilişkili bulunmuştur.11 Bu sebeple TNF-a düzeyini azaltacak veya fonksiyon görmesini engelleyecek ajanların kullanımı intraoküler inflamasyonların tedavisinde direkt patogenezde aktif rol alan sitokini hedef aldığından mantıklı bir seçenek gibi görünmektedir.
Biyolojik anti-TNF ilaçlar ile 1990’lardan itibaren yapılan çalışmalar toplumun %2-3’nü etkileyen eklem, cilt, barsak ve gözü tutan non-enfeksiyöz inflamasyonlarda TNF-a’nın rolünü pekiştirmiştir. Nisan 2009’a kadar 2 milyondan fazla hastaya anti-TNF ajanlarla (çözünebilir TNF reseptörü etanersept, monoklonal antikorlar infliksimab ve adalimumab) tedavi uygulanmıştır.12
Başlıca TNF antagonistleri infliksimab, etanersept, adalimumab, certolizumab ve golimumab’tır. Etanersept dışındaki ajanlar anti-TNF antikorları veya türevleridir. Doğal antikorlar tek kökenden gelen B hücrelerince üretilirler ve bu hücreler özgün ağır ve hafif zincirlerin kovalent bağları ile birleşmesiyle oluşan özgün antikor molekülünü oluştururlar. Ancak genetik mühendisliği ile geliştirilmiş olan antikorlar yapısal olarak doğal formlarına benzemekle beraber, gen bölünmeleri veya mutasyonları uyarılarak oluşturulurlar. İnfliksimab, adalimumab ve golimumab tam-uzunlukta bivalent IgG antikorları iken, certolizumab monovalent bir Fab1 antikor parçasının, kovalent olarak polietilen glikol ile bağlanmasıyla oluşmuştur. Certolizumab’ın yapısındaki bu değişiklikler molekülün kompleman bağlama gibi etkilerini ortadan kaldırırken, çözünürlük ve yarı-ömür artışı avantajları olarak izlenmektedir. Etanersept ise genetik mühendisliğinin ürünü olan bir füzyon proteinidir ve insan TNF reseptörü 2 (TNFR2)’nin hücre zarı dışındaki yapısının insan IgG1 proteinin Fc kısmı ile kaynaşmasından elde edilmiştir. Etanersept diğer TNF antagonistlerinden farklı olarak TNF yanında LTa3’ü de bağlamaktadır. Ancak bu bağlanmanın in vivo sonuçları ve fonksiyonel etkileri şu an için net olarak bilinmemektedir.13
İnfliksimab’ın intravenöz uygulanmasından dolayı, elde edilen tepe serum konsantrasyonu, adalimumab ve etanersepte göre 13-40 kat daha yüksektir. İnfliksimab’ın 3mg/kg dozunda 8 haftada bir uygulanmasından sonra tepe ilaç konsantrasyonu, en düşük ilaç konsantrasyonunun 50 katıdır ancak tedavinin 8. haftasında hastaların %20-30’unda, ilaç serumda tespit edilemeyecek düzeylere inmektedir. En düşük ilaç konsantrasyon değerlerinin ilacın klinik ve farmakodinamik (CRP seviyesi) cevapları ile ilişkili ve paralel seyrettiği, düşük infliksimab konsantrasyonlarında etkinliğinin azaldığı gösterilmiştir.13
Etanersept, infliksimab ve adalimumab’a göre daha düşük yarılanma ömrüne sahiptir. İlaç subkutan olarak haftada iki defa 25 mg veya haftada bir 50 mg olarak uygulanmaktadır. Tepe plazma konsantrasyonuna 48-60 saatte ulaşılmaktadır. Ajanın sürekli ve istikrarlı bir plazma konsantrasyonuna ulaşması için 2-4 doz ilaç uygulamasına ihtiyaç vardır. RA hastalarında 5 haftalık etanersept tedavisinden sonra ajanın sinovial sıvıdaki konsantrasyonunun serum seviyesine ulaştığı gösterilmiştir. Ajanın barsak mukozası ve ciltte de yüksek konsantrasyonlara ulaşabilmesi, ilacın Crohn hastalığı, psoriazis veya üveit tedavilerindeki başarısızlığında düşük doku penetrasyonun geçerli bir mazaret olamayacağını ortaya koymaktadır.13
Adalimumab, 40 mg subkutan olarak 2 haftada bir uygulanarak, sürekli ve istikrarlı 4-8 µg/mL serum konsantrasyonu sağlanır ki, bu konsantrasyon etkili serum konsantrasyonunun 3-7 katından daha yüksektir. Bu bilgiler enjeksiyon aralarındaki konsantrasyonun terapötik etkinliğini koruduğunu göstermektedir.13 RA hastalarında yapılan doku penetrasyonu çalışmaları yeterli ilaç konsantrasyonunun sağlandığı, sinovial sıvıdaki ilaç konsantrasyonun serumun %31-96’sına ulaştığını ve radyosintigrafi çalışmaları adalimumab’ın eklem dokularına kısa sürede yerleştiğini göstermiştir.14,15
TNF-a Blokörlerinin Etki Mekanizmaları
Inflamasyon ve hastalık patogenezlerinde hem çözünebilir (soluable-sTNF) hemde hücre zarı duvarındaki (transmembran-tmTNF) TNF rol oynadığı için, ideal bir TNF antagonistinin her ikisini de bloke etmesi gerekir. Son çalışmalar TNF antagonistlerinin sTNF’i nötralize etme potansiyellerinin farklı olabileceğini ortaya koymuştur. Yapılan çalışmalar etanersept ve certolizumab’ın benzer potansiyelleri olduğunu ve bu potansiyelin infliksimab ve adalimumab’a göre daha yüksek olduğunu göstermiştir. İlaçlar yüksek konsantrasyon düzeylerinde iken, sTNF’i nötralizasyon potansiyelleri benzer iken, düşük konsantrasyonlarda etanersept’in potansiyeli çok daha yüksektir.13
Yapılan çeşitli çalışmalarda TNF antagonistlerinin tmTNF’e bağlanarak sitokin üretimini azalttığı saptanmıştır. İnfliksimab ve adalimumab’ın çeşitli interlökin üretimlerini azalttığı ancak bu etkinin etanersept için sınırlı olduğu ortaya konmuştur. Sitokinler üzerindeki bu etki farklılığı da ilaç etkileşimlerinin farklı bir sebebi olabilir.
Crohn hastalarında yapılan çeşitli çalışmalar infliksimab tedavisi sonrasında apoptotik T hücre ve monosit sayılarının tedaviden sonra 2 saat içerisinde arttığını ve bu etkinin 4 haftaya kadar sürdüğünü göstermiştir. Benzer şekilde RA ve psoriazis hastalarında da TNF antagonistlerinin cilt ve sinovial yapılarda apoptotoik hücre sayılarını arttırdığı gösterilmiştir.13
Etanersept
Etanersept (Enbrel®) bir çözünebilir TNF-a reseptörü olup, TNF-a’yı bağlayarak nötralize eder. Bir füzyon proteini olan etanersept, insan IgG1’nin Fc kısmı ile TNF-a reseptörü 2’nin ekstraselüler bağlayıcı kısmının genetik mühendisliği ile birleştirilmesi ile elde edilmiştir. Etanersept cilt altına uygulanmakta ve enjeksiyon sahasından yavaşça emilmektedir. Biyoyararlanım oranının yaklaşık %60 olduğu ve tepe konsantrasyon düzeyine 51 saatte ulaştığı, eliminasyon yarı-ömrünün 68 saat olduğu bildirilmiştir. İlaç proteolitik döngü içerisinde metabolize edilerek idrar ve safra ile atılmaktadır.16
Etanersept TNF-a aktivitesini, bu proinflamatuar sitokine bağlanarak engellemektedir. İlaç gen mühendisliği ile elde edilen bir füzyon proteini olduğu için etki süresi kanda normalde bulunan bloke edici reseptörlere göre çok daha uzundur. İlaç 25 ve 50 mg’lık formulasyonlarda liyofilize toz hali, önceden hazırlanmış toz ve otoenjeksiyon gibi farklı uygulama seçenekleri hastalara sunulmuştur.16
İlaç 1998 yılında RA’te kullanılmak üzere FDA tarafından onaylanan ilk anti-TNF ajandır. Ayrıca JIA, psoriasis, psoariatik artrit ve ankilozan spondilit endikasyonları için de FDA tarafından endikasyon almıştır. İlacın bu endikasyonlarda kullanımında başarılı sonuçlar alınmakla birlikte literatürdeki genel kanı ilacın üveiti indüklediği yönündedir.17-19 Bu konuda yapılan çalışmalarda üveit harici çeşitli endikasyonlar nedeniyle etanersept kullanan hastalarda üveit sıklığı artarken, infliksimab veya adalimumab kullanılan gözlerde üveit sıklığının azaldığı bildirilmiştir.20-21
RA, psoriasis gibi pek çok hastalıkta etanersept ve infiliksimab benzer etkinlik gösterse de üveitte ve Crohn hastalığında etanersept şu an için tercih edilmemektedir. Genel kanı etanerseptinin Crohn hastalığı, Wegener granulomatozu ve sarkoidoz gibi granulamatöz hastalıklarda başarısız olduğu şeklindedir.13
Etanersept, infliksimab ve adalimumab TNF-a inhibitörleri olarak bilinmektedirler. Lim ve arkadaşları, etanerseptin üveitteki etkinliğinin diğerlerinden daha düşük olmasını, TNF-a üzerindeki potansiyel etkisiyle açıklamışlardır. Çünkü diğer iki ajanın bu sitokin üzerine bir etkisi bulunmamaktadır.20 Bu konudaki diğer bir teori de, çözünebilir bir reseptör olan etanerseptin, göz içinde bağlandığı TNF-a’nın yarı ömrünü uzatarak üveit potansiyelini arttırmış olabileceğidir.20 Bu etkinlik farklılığı ile ilgili ileri sürülen bir diğer teori ise, etanerseptin T-hücrelerinin sitokinlere olan yanıtını arttırırken, infliksimabın azalttığı şeklindedir.22
Bu ilacın şu an için üveit tedavisinde yeri olmamakla birlikte, ilacın mutlak kontraendikasyonları; hamilelik ve emzirme, aktif enfeksiyon (tuberküloz ve kronik aktif hepatit B dahil), konjestif kalp yetmezliği (Grade III, IV) iken, relatif kontraendikasyonları; HIV veya AIDS varlığı, Hepatit C, konjestif kalp yetmezliği (Grade I veya II), demyelinizan hastalıklar, maligniteler ve lenfoproliferatif hastalıklar ve canlı aşılar olarak bildirilmiştir.16
İnfliksimab
İnfliksimab (Remicade®), monoklonal antikor yapısında bir TNF antagonisti olup, TNF-a’ya yüksek bir affinite ve özgünlük ile bağlanmaktadır. İnfliksimab şimerik yapıda bir antikor olup, Fc bölgesi insan protein yapısında iken, Fab bölgesi fare kökenlidir.16
İnfliksimab (ve adalimumab) TNF-a’nın biyolojik fonksiyonlarını, sTNF-a ve tmTNF-a (T hücreleri ve diğer immün kökenli hücrelerin dış membranlarında bulunan) bağlanarak veya TNF-a’nın reseptörlerine bağlanmasına engel olarak baskılarlar. Ayrıca infliksimab ve adalimumab’ın inflamatuar süreçlerde yer alan hücrelerin lizisine yol açma etkisi varken, etanerseptin böyle bir etkisi bulunmamaktadır.
İnfliksimab, FDA tarafından ankilozan spondilit, Crohn Hastalığı, çocukluk çağı Crohn hastalığı, psoriasis, psoriatik artrit, RA ve ulseratif kolit için endikasyon almış bulunmaktadır. Ancak hastalığın Behçet hastalığı gibi farklı endikasyonlarda kullanımı ile de başarılı sonuçlar alındığını bildiren yayınlar mevcuttur.23-26
TNF antagonistleri genellikle geleneksel tedavilere dirençli olgularda kullanılmakla beraber Behçet hastalarında infliksimab ile siklosporinin karşılaştırıldığı retrospektif bir çalışmada tedavi öncesi ortalama üveit atak sayılarının her iki grupta 3,1 olduğu ancak 6 aylık tedavi süresinde bu sayıların infliksimab grubunda 0,4, siklosporin grubunda 1,2 olacak şekilde azaldığı tespit edilmiştir. Yazarlar infliksimabın atak sayısına etkisinin istatistiksel olarak anlamlı derecede daha güçlü olduğunu ancak görsel kazanım açısından gruplar arasında anlamlı bir farklılık olmadığını bildirmiştir.27 Başka bir çalışmada Behçet hastalarında ilaç dozu ile klinik etki arasında güçlü bir ilişki olduğu gösterilmiştir.28
Behçet hastalığında ajanın intraoküler inflamasyonu kontrol etmesi yanında hastalığın nörolojik eklem, barsak ve genital tutulum gibi farklı dokulardaki bulgularını kontrol etmede başarılı olduğu gösterilmiştir.29-31
Vogt-Kayanagi-Harada (VGH) hastalığı, JIA, sklerit, ankilozan spondilit, psoriazis gibi çok farklı etyolojilere bağlı intraoküler inflamasyonların infliksimab ile kontrol edilebildiği bildirilmiştir.32-37 Ayrıca farklı endikasyonlarla non-enfektif intraoküler inflamasyonu bulunan olgularda ilacın intravitreal uygulandığında makula ödeminde ve görme keskinliği üzerine anlamlı olumlu etkisi olduğu gösterilmiştir.38 Ancak diabetik makula ödemi veya yaşa bağlı makula dejeneresansı olgularında intravitreal infliksimab enjeksiyonunun iyi tolere edilemediği ve retinaya toksik etkisinin olduğu bildirilmiştir.39
İlacın intravenöz uygulama dozu 5mg/kg olup, ilaç piyasada 100 mg liyofilize toz halinde bulunmaktadır. İlaç diğer ajanlardan farklı olarak damar yolundan uygulandığı için, hastane koşullarında uygulama gerektirir. İnfliksimab 0, 2, ve 6. haftalaradaki yükleme dozlarından sonra 8 haftada bir idame tedavisi şeklinde uygulanmaktadır. Toz halindeki ajanın çözüldükten sonra 250 ml’lik serum fizyolojik içerisinde tatbiki önerilmektedir. Hazırlanan ilacın 3 saat içerisinde uygulanması gereklidir.16
Tek doz infliksimab enejksiyonunun 118 µg/ml’lik serum konsantrasyon düzeyi yarattığı ve ortalama yarılanma ömrünün 8,5-9 gün olduğu bildirilmiştir. Ajanın diğer immunsupresifler ile kombinasyonu fırsatçı enfeksiyonlar için riski arttırmaktadır. Ancak düşük-doz metotreksat (7,5-10 mg/hafta) ile kombinasyonu sıklıkla kullanılmaktadır.16 Bu kombinasyonun ajana karşı gelişebilecek immun reaksiyonu azalltığı düşünülmektedir.16,40
İnfliksimaba yanıtsız hastalarda yapılan çalışmalar, bu hastalarda infliksimab’a yönelik antikorlar gelişebileceğini ve olumlu yanıt veren hastalara göre bu hastalarda ajanın karaciğer ve dalakda daha fazla tutulduğunu ortaya koymuştur.41 Ankilozan spondilit hastalarında infliksimab ve etanersept kullanımın akut ön üveit atakları üzerine etkisinin plasebo ile karşılaştırılarak incelendiği bir meta-analiz çalışmasında her iki ajanında üveit sıklığını anlamlı şekilde azalttığını ancak farkın infliksimab grubunda daha belirgin olduğu gösterilmiştir.42 Öte yandan Guignard ve ark. spondiloartropatiler sebebiyle TNF antagonisti kullandıkları 266 hastanın retrospektif analizinde etanersept kullanılan hastalarda üveit sıklığında herhangi bir azalma olmazken, infliksimab ve adalimumab kullanılan hastalarda üveit sıklığının istatistiksel olarak anlamlı şekilde azaldığını göstermişlerdir. Ancak bu yayında infliksimab tedavisi alan hastalarda tedavi öncesi üveit atağı/100 hasta-yılı sıklığı 47,4 iken tedavi sonrası 9,0’a azalma gösterirken, adalimumab grubunda tedavi öncesi üveit atağı/100 hasta-yılı sıklığı 60,5’ten 0’a inmiş olup, adalimumab tedavisi uygulanan hiçbir gözde üveit atağı izlenmediği bildirilmiştir.43 İlacın mutlak ve göreceli kontraendikasyoları etanersept için verilenler ile benzerdir.
Adalimumab
Adalimumab (Humira®) yalnız insan peptidlerini içeren rekombinant bir insan monoklonal Ig G1 antikorudur. Ajan TNF-a ile özgün şekilde bağlanarak, TNF-a’nın hücre yüzeyi reseptörleri p55 ve p75 ile bağlanmasına engel olur. Ayrıca adalimumab, TNF tarafından uyarılmış olan biyolojik cevapları da baskılar. Adalimumab tedavisi sonrasında inflamasyonun akut faz reaktanları olan CRP, eritrosit sedimentasyon hızı ve kan sitokin düzeylerinin hızla düştüğü bildirilmiştir. Sağlıklı insanlarda 40 mg cilt-altı enjeksiyonundan 131±56 saat sonra maksimum serum konsantrasyonuna ulaştığı görülmüştür. Biyoyararlılık oranı %64’tür. Ortalama yarılanma ömrü 5mg/kg sonrasında 11,8 gün iken, 10mg/kg için 13,3 gün olduğu için genel uygulama 1-2 hafta da cilt altına enjeksiyon şeklindedir.16
Bu ajanın Behçet hastalığında intraoküler inflamasyonun kontrolünde başarılı olduğu bildirilmiştir.44-46 Bawazeer ve Raffa 11 hastalarının 10’unda 4 haftalık bir tedavi süresince intraoküler inflamasyonun tamamen kontol altına alınabildiğini bildirmişlerdir.46 Ajanın intraoküler inflamasyon dışında nörolojik, barsak, eklem ve mukoza tutulumlarında da çok etkili olduğu bildirilmektedir.45 Adalimumab ile Behçet hastalığı dışında psoriazis, JIA, ankilozan spondilit gibi farklı endikasyonlarda intraoküler inflamasyonun başarı ile kontrol edilebildiği bildirilmiştir.35,36,47,48
Biester ve ark.49 çocukluk çağı üveitlerinde yaptıkları bir çalışmada, 17’sinde JIA, birinde ise idiopatik üveit bulunan 18 olguluk serilerinde adalimumab ile üveitin tamamen kontrol altına alınma sıklığını %88,8 (16/18) bildirmişlerdir. Bu seride üveiti tam olarak kontrol altına alınamayan 2 hastanın birinde kısmi remisyon sağlanırken, bir hastada tedaviye yanıt alınamadığı bildirilmiştir. Tedaviye yanıtsız olan hastadaki üveit tablosunun infliksimab ile kontrol altına alındığı bildirilmiştir. Aynı çalışmada artrit tutulumunda başarı oranı (%62,5) üveitteki başarı oranına göre düşük bulunmuştur. Ancak artritte klinik yanıt ortalama üç haftada elde edilirken, üveitte klinik tablonun düzelmesi ortalama 6 haftada sağlanmaktadır.
İnfliksimab’ın aksine adalimumab’ın intravitreal enjeksiyonunun retina kalınlığı veya görme keskinliği üzerine olumlu bir etkisinin olmadığı bildirilmiştir.50 Çeşitli yayınlar da farklı etiyolojiler için biyolojik ajan kullanılırken diğer bir ajana geçişin gerek primer hastalığın gerekse eşlik eden üveitin kontrolünü sağladığı ve adalimumab’ın daha etkili olabildiği görülmektedir.44,51 İlacın mutlak ve göreceli kontraendikasyonları etanersept için verilenler ile benzerdir.16
Golimumab
TNF-a aktivitesini engelleyen diğer bir humanize anti-TNF-a-monoklonal antikor da çözünmüş ve transmembran TNF-a’yı bağlayabilen Golimumab (Simponi®)’tır. Bu ajan, ABD ve Kanada’da RA, psoriatik artrit ve ankilozan spondilit endikasyonları için ruhsatlandırılmıştır.16
Preklinik çalışmalar insanda TNF-a aktivitesinin baskılanmasının infliksimab’a göre golimumab ile çok daha düşük konsantrasyonlarda sağlanabildiğini ortaya koymuştur. Çift-kör, randomize yapılmış araştırmada, RA’i kontrol etmede metotreksat ile golimumab kombinasyonun yalnız metotreksata göre çok daha etkin olduğu gösterilmiştir.52 Ayrıca metotreksata rağmen RA aktivasyonu kontrol edilemeyen hastalarda yapılmış olan Faz II çalışması, ilk cilt-altı enjeksiyonundan 2 hafta sonra RA’in bulgu ve semptomlarının azaldığını ortaya koymuştur.53 Bu ajanın üveit hastalarında kullanımı ile ilgili bir bilgi henüz literatürde bulunmamaktadır.
Certolizumab Pegol
Certolizumab (Cimzia®) özellikle Crohn hastalığı ve RA endikasyonlarında kullanılmak üzere TNF-a’ya karşı geliştirilmiş bir humanize monoklonal antikordur. Ajanın yapısında klasik olarak antikor yapısında bulunan Fab kısmı uzaklaştırılırken geride kalan Fc bölgesine polietilen glikol ilave edilmiştir. Bu ilavenin amacı Fc kısmı uzaklaştırılarak küçülen protein yapının azalmış yarı-ömrünü uzatmak ve immunojenitesini azaltmaktır. İnsandaki yarı ömrü 13 gün olup, ayda bir cilt-altı enjeksiyon şeklinde uygulanabilmektedir.54 Ajanın yapısında diğer ajanlarda olduğu gibi Fc bölgesi olmadığı için, bu ajanın vitro kompleman aktivasyonu, antikora bağımlı hücresel sitotoksisite veya apoptosis indüklememektedir.54-56 Ajanın basitleştirilmiş yapısının bir diğer avantajıda üretiminde E.Coli gibi bir bakteri kullanılarak çok daha ucuza mal edilebilmesidir.54 Literatürde bu ajan en çok Crohn hastalığı ve RA üzerinde araştırılmıştır ve her iki tabloda da etkili olduğunu bildiren yayınlar mevcuttur.57,58
3. Diğer Biyolojik Ajanlar Daclizumab
Daclizumab (Zenapax®), başta aktif T hücreleri olmak üzere immün sistemdeki hücreler üzerinde bulunan, IL-2 reseptörü üzerinde bulunan alfa alt-unitesi (CD25)’ne karşı geliştirilmiş bir monoklonal antikordur. Daclizumab’ın öncelikle böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda ve diğer kalp, pankreas, karaciger gibi solid organ nakillerinde akut rejeksiyonu önlemede başarılı olduğu bildirilmiştir. Ayrıca human T-cell virus-1 (HTLV-1) ile ilişkili löseminin tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir.59
Yeh ve ark.60 VKH hastalığı, Birdshot koroidoretinopati ve idiopatik non-enfektif intraoküler inflamasyon sebebiyle inflamasyonun kontrol edilemediği 5 hastada daclizumab’ı 0. günde 8 mg/kg, 14. günde 4 mg/kg yükleme dozlarını intravenöz uyguladıktan sonra 4 hafta arayla idame dozlarını 2 mg/kg subkutan olarak uyguladıklarını bildirmişlerdir. Yazarlar 12 aylık takibi dolduran dört hastalarında da inflamasyon tamamen kontrol alınırken ilaca bağlı ciddi bir yan etki görmediklerini bildirmişlerdir. Ancak aynı grubun standart tedavi alan Behçet hastalarında ilave daclizumab tedavisini plasebo ile karşılaştırdıkları yayınlarında, daclizumab ilavesinin intraoküler inflamasyonun kontrolünde plaseboya göre anlamlı bir fayda sağlamadığı kaydedilmiştir.61 Nussenblatt ve ark. non-enfektif (İdiopatik, VKH, sarkoidoz) intraoküler inflamasyonu olan 10 hastalık serilerinde ajanın başarı oranını %80 olarak bildirmişlerdir. Ayrıca yazarlar 1 yıllık süre içerisinde hiçbir hastada ajana karşı antikor gelişmediğini vurgulamışlardır.62
Literatürde bu ajanı çocukluk çağı üveitlerinde sarkoidoz, keratoüveit veya idiopatik üveit ve JIA endikasyonlarında36,63 erişkinlerde ise MS, sarkoidoz, idiopatik üveit ve VKH endikasyonlarında62,64 kullanan yayınlar mevcuttur. Bu ajan ile en sık bildirilen yan etkiler ise yorgunluk, baş ve karın ağrısı, bulantı, geçici lökopeni, karaciğer enzimlerinde yükselme, vücutta ekzamatöz döküntü ve HZV aktivasyonu olarak bildirilmiştir.62-64
Alefacept
Alefacept, T hücreleri üzerindeki CD2 reseptörüne karşın geliştirilmiş insanlaştırılmış bir IgG1 antikorudur. Alefaceptin bağlanması effektör T hafıza hücrelerinin aktivasyonuna engel olmaktadır. Ayrıca T hücrelerinde apoptosizi uyararak effektör T hafıza hücrelerinde selektif bir azalmaya sebep olarak, inflamatuar süreci değiştirmektedir. Alefacept 12 hafta süresince haftada bir 15 mg kas içine enjeksiyon şeklinde uygulanmaktır.16 Bu ajan şu ana kadar temel olarak Psoriazis tedavisinde uygulanmaktadır.16,65
Efalizumab
Efalizumab, lökosit fonksiyon-ilişkili antijen-1 (LFA-1)’in alt-parçası olan CD11a’ya karşın geliştirilmiş insanlaştırılmış monoklonal antikordur. Efalizumab’ın CD11a’ya bağlanması, LFA-1’in intercellular adhezyon molekülü-1 (ICAM-1) bağlanmasına engel olmakta ve bu şekilde T hücrelerinin aktivasyonu, göçü gibi çeşitli inflamatuar olayların başlaması veya sürmesi süreci bozulmaktadır. CD11a, B lenfositleri, monosit, makrofaj gibi hücrelerin yüzeyinde bulunduğu için, ajan T hücreler dışında diğer hücrelerinde aktivasyon, migrasyon ve fonksiyonlarını bozmaktadır. İlaç liyofilize toz olarak hazırlanmış olsa da, hazırlandıktan sonra cilt-altına enjeksiyon şeklinde uygulanmaktadır.16 Literatürde, bu ajan ile topikal ve sistemik steroidler ve immunmodulatuar ilaçlara dirençli bir oto-immün üveit vakasında göz içi inflamasyonu ve makula ödemininin başarı ile tedavi edildiği bildirilmiştir.66
Rituksimab
Rituksimab, B hücrelerine özgün CD20 proteinine karşı geliştirilmiş bir şimerik antikordur. CD20 yalnızca pre-B ve olgun B lenfositler üzerinde bulunmakta ancak kök hücrelerinde bulunmamakta ve hücreler plazma hücrelerinde dönüşmeden kaybolmaktadır.67 Bu sebeple ajan, CD20+ B-hücrelerinin sayısında özgün bir azalmaya yol açmaktadır. Bu antikor insan kompleman sistemi ve etkili bağışıklık sistemi hücreleri aracılığıyla, hücrelerde kompleman-bağımlı parçalanma ve antikor-bağımlı sitotoksisiteye yol açar. Hatta bazı lenfoma hücre serilerinde hücrelerin proliferasyonunda azalma ve apoptozis indüksiyonu da gösterilmiştir.68
Bu ajan öncelikle lenfoma ve lösemi gibi malignitelerde kullanılmakla beraber, bu ajanın RA, Wegener granulomatozu, Sjögren sendromu gibi farklı oto-immün hastalıklarda başarılı kullanıldığını bildiren yayınlar mevcuttur.67,69 Bu ajanın oküler inflamasyonların kontrolündeki etkinliği ile ilgili yayınlar kısıtlı olsa da, bu endikasyonlarda başarılı sonuçlar sağladığını bildiren yayınlar mevcuttur.70-72
Bunların dışında ustekinumab, abatacept, anakinra, rilonacept (IL-1 blokör), tocilizumab (anti-IL-6 receptor antikor), ocrelizumab, ofatuzumab (anti-CD20 antikor) TNF blokörlerine cevap vermeyen hastalarda farklı endikasyonlarda başarılı sonuçlar göstermişlerdir.16
Güvenilirlik ve Risk Faktörleri
TNF-a blokörlerinin kullanımı ile ilgili hekimleri endişelendiren en önemli başlıklar gelişmesi muhtemel maligniteler ve ciddi enfeksiyonlardır. Bongartz ve ark. RA hastalarında infliksimab ve adalimumab’ın plasebo ile karşılaştırıldığı yayınların sonuçlarını meta-analiz yöntemi kullanarak araştırmışlardır.73 Yazarlar her iki ajanında ciddi enfeksiyon ve malignite riskini arttırdığını ancak malignite riskinin doz ile ilişkili olduğunu ortaya koymuşlardır. Ancak bu çalışmada yazarların çalışmanın zayıf yönü olarak belirttikleri gibi, hastaların tamamı bu iki ajanı kullanmadan önce veya kullanırken beraberlerinde metotreksat başta olmak üzere diğer immusupresif ajanları geçmişte kullanmış veya halen kullanmaktaydılar. Bu sebeple artan riskin yalnızca bu ajanlara bağlanması mümkün değildir.
2003 yılında FDA tarafından yayınlanan rapor, lenfoma dışındaki solid tümör sıklığının bu ajanlar ile artmadığını bildirmişlerdir.74 İsveç çalışma grubunun RA hastalarında TNF antagonistlerinin solid kanser gelişim üzerine etkilerini inceledikleri çalışmalarında genel olarak riskin artmadığını göstermiştir. Hatta yazarlar bu serideki bayan hastalarında meme kanseri riskinin bu tedavi ile anlamlı derecede azaldığını bildirmişlerdir.75 Bu sonuçlar başka bir çalışma grubunun yapmış olduğu çalışma ile de desteklenmiş ve lenfoma dışında malignite sıklığının bu ajanlar ile artmadığını ortaya koymuştur.76 Ancak, TNF antagonisti kullanılan hasta grubunda ki 5 lenfoma vakası ile standart sıklık oranı 11,5 ulaşırken, diğer tedaviler ile 2 lenfoma vakasının 1,3 standart sıklık oranı ile sonuçlandığını ortaya koymuştur. Yazarlar, bu sonuçları yorumlarken RA hastalarında biyolojik ajan kullanımının genellikle klasik tedavilere dirençli olgularda gerektiğini ve bu hastalarda artmış lenfoma riskinin gozden kaçırılmaması gerektiğini belirtmişlerdir. Ayrıca yazarlar bir gözlem olarak belirttikleri artmış herpes enfeksiyonları sebebiyle, bu hastalarda olası bir artmış EBV enfeksiyon riskinin araştırılması gerektiğini belirtmişlerdir.76 Ancak bu konuda yapılan çalışmalar da EBV yükünün RA hastalarında arttığını gösteren çalışmalar olduğu gibi77, kontrol grubuna göre değişmediğini gösteren yayınlarda mevcuttur.78 TNF-alfa blokörlerinin ve metotreksat kullanımının serumdaki EBV yüküne etkisinin araştırıldığı bir çalışmada her iki tedavi ile de serum virüs yükünün 12 hafta içinde değişmediği gösterilmiştir.78 Öte yandan bu ajanların kullanımı sırasında HZV enfeksiyon riskinin de arttığı gösterilmiştir.79 Üveit literatüründe bu ajanların lenfoma riskini artırıp arttırmadığı konusu şu an için net anlaşılamamıştır, bu riskin arttığını belirten yayınlar olduğu gibi riskin artmadığını bildiren yayınlar da mevcuttur.80-82
Ne yazık ki, üveit literatüründe kullanılan anti-inflamatuar ajanların, malignite indüksiyon riski ve mortalite riski ile ilgili çalışmalar sınırlıdır. Bu konuda ABD’de üveit hastalarının yoğun takip edildiği 5 merkezin kayıtları retrospektif incelenmiş ve üveit kontrolünde kullanılan immunsupresanların taşıdıkları mortalite riskleri ve maligniteye bağlı mortalite riski genel toplum ile karşılaştırılmıştır. Sonuçlar TNF-antagonistlerinin her iki riski arttırmış olduğunu göstersede, yazarlar sonuçlarını yorumlarken bu hastalarda eşlik eden ciddi sistemik inflamasyonların ve beraber kullanılan siklofosfamid gibi ajanların olası etkilerinin gözden kaçırılmaması gerektiğini bildirmişlerdir.83
Farklı araştırmacılar RA hastalarında biyolojik ajanların kullanımından sonra görülen artmış lenfoma riskinin hastalığın doğal seyri ile ilişkili olduğunu belirtmişlerdir.80-82 Non-enfektif intraoküler inflamasyonların kontrolünde biyolojik ajan kullanılan hasta sayısının azlığı ve genel olarak hasta yaşlarının RA hastalarına göre çok daha genç olması sebebiyle bizim hasta grubumuzda bu konuda bir yorum yapılabilmesi için çok daha uzun süre takipli, geniş, homojen çalışma gruplarına ihtiyaç vardır.
Biyolojik ajanlar sıklıkla daha önce kullanılan çeşitli immunmodulatuar ilaçlara yanıt alınamayan olgularda kullanılmakta, bu sebeple bu hastalarda ortaya çıkan malignitelerin RA gibi hastalığın süreci içerisindeki artmış sıklığa mı, veya kullanılmış olan immunmodulatuar ilaçların kümülatif etkisi mi ya da yeni kullanılmaya başlanan TNF bloke edici ajanlara mı bağlı olduğu net ortaya konamamaktadır. Ancak bu konu ile ilgili yapılan bir çalışma da daha önce hiçbir immunmodulatuar ilaç kullanmamış hastalarda etanersept kullanımı sonrasında ki mortalite sıklığı yaş grubu ile tamamen uyumlu olduğu bulunmuştur.84 Bu durumda pek çok yayında bahsedilen artmış malignite riskinden geçmişten kullanılan immunmodulatuar ajanlar suçlanabilir. Benzer bir çalışmada, Burmester ve ark. adalimumab kullanılan 6 farklı hasta grubundan 19041 hastanın (RA, Psoriasis, Psoriatik Artrit, Ankilozan Spondilit, Juvenile Idiopatik Artrit ve Crohn Hastalığı) bilgilerini sundukları yayınlarında, serilerinde ki gözlemledikleri artmış malignite riskinin, hastalığın doğal seyri içerisinde (kimi yayınlarda 70 kata kadar çıkmakta) değerlendirilmesi gerektiğini belirtmişlerdir. Yazarlar hastaların mortalite risklerinin hiçbir hasta grubunda genel populasyondan yüksek olmadığını vurgulamışlardır.85
Diğer yandan geçmişte malignite geçirmiş ancak eşlik eden RA’leri sebebiyle TNF antagonistine ihtiyaç duyulan hastalardaki yeni bir malignite gelişme riski diğer hastalık modifiye edici ilaçlar ile kıyaslandığında, TNF antagonistlerinin yeni malignite geliştirme riskini arttırmadıkları gösterilmiştir.86
Malignitelerde olduğu gibi RA hastalarında enfeksiyon riskinin de arttığı bilinmektedir.87 RA hastalarında sıklıkla kullanılan hastalık-modifiye edici ajanlar, metotreksat ve TNF antagonistlerinin enfeksiyon risklerinin araştırıldığı çalışmada, 10 mg’ın üzerindeki prednizolon, metotreksat ve TNF bloke edici ajanların riski arttırdığı tespit edilmiştir. Ancak bu hastalarda eşlik eden sigara içimi, kronik akciğer hastalığı, diabet ve yüksek hastalık skorlarının bu riski arttırdığı tespit edilmiştir.87 Bu konuda yapılan geniş kapsamlı bir çalışmada TNF-a antagonistleri (2244 hasta etanersept, 2398 hasta infliksimab ve 659 hasta adalimumab), klasik tedavi kullanılan hastalar ile karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada ciddi enfeksiyon kriteri olarak; hastaların hospitalizasyonu, intravenöz antibiyotik kullanımı ve ölüm gelişimi kabul edildiğinde etanersept, infliksimab ve adalimumab’ın klasik tedavilere göre riski arttırmadıkları bulunmuştur.74 Benzer şekilde Burmester ve ark. 6610 RA hastada adalimumab’ın etkisini inceledikleri prospektif araştırmalarında ileri yaş, erkek cinsiyet, eşlik eden kardiak veya pulmoner hastalıklar ve ileri RA aktivitesinin ciddi enfeksiyon için en önemli risk faktörleri olduğunu ortaya koymuştur.88 Yazarlar bu hasta grubunda yalnız 21 hastada aktif tuberküloz geliştiğini ve bunların 11’inin ekstrapulmoner olduğunu bildirmişlerdir. İsveç artrit çalışma grubunda da, TNF antagonsitleri ile riskin ilk 2 yıl için hafif artmış olduğunu ancak bu riskin 3. yıldan itibaren ortadan kalktığını ortaya koymaktadır.89 Ancak farklı çalışma grupları bu riskin özellikle ilk 6 ay içinde yüksek olduğunu belirtmektedirler.90,91
TNF antagonistlerinin kullanımı ile sıklığı artan en önemli enfeksiyon tuberküloz (TB)’dur. Hayvan modelinde yapılan çalışmalar TNF-a’nın TB’dan korunma açısından çok önemli olduğunu göstermiştir.92-95 Fare çalışmaları, TNF-a’ ya yönelik antikorların TB reaktivasyonuna sebep olduğunu göstermiştir.96 Bu temel bilgiler bu ajanlar ile TB enfeksiyonu ve reaktivasyon risklerinin artacağını düşündürtmektedir. Bu konuda Fransız çalışma grubunun 3 yıl süresince herhangi bir endikasyonla TNF antagonisti başlanan hastaların bilgilerini derledikleri çalışmalarında 57,711 hasta-yılı bilgilerini sunmuşlardır.97 Çalışmada TB standart sıklık riskinin genel olarak Fransız toplumunda 8,7/100,000 iken genel olarak TNF antagonisti kullanan hastalarda bu riskin arttığını ve etanersept, infliksimab ve adalimumab için sırasıyla 100,000’de 9,3 (0,0-29,4), 187,5 (0,1-374,8), 215,0 (0,0-521,7) ulaştığını bildirmişlerdir. Ancak yazarlar TB gelişen hastaların tedavi öncesi araştırılmalarında olguların yarısından çoğunun TB gelişim açısından risk faktörü taşıdıklarını ve hiçbir hastanın uygun tedaviyi almadığını belirtmişlerdir. Son olarak TB gelişimi açısından bağımsız risk faktörleri araştırıldığında, ileri yaş, TB endemik bölgelerde doğmuş olmak, infliksimab veya adalimumab kullanımı ve tedavinin ilk yılı olarak rapor edilmiştir. Bu konuda FDA’in yan etki bildirim veri tabanı kullanılarak yapılan iki çalışma, hem etanersept hemde infliksimab ile TB riskinin arttığını ve özellikle de ekstrapulmoner başlangıçlı olguların daha sıklıkla izlendiğini bildirmektedirler.98,99 Bu konuda son yıllarda yapılan başka bir çalışmada hastalığın geliştiği olguların çoğunun TB yaygın olduğu ülke doğumlu oldukları ve sağlık çalışanları arasında anti-TNF kullanılmak zorunda kalınan hastalarda riskin artmış olabileceği belirtilmektedir.100,101
Çeşitli sebepler ile TNF antagonisti kullanılan hastalarda araştırılan bir diğer konuda hastalarda eşlik eden Hepatit B ve C enfeksiyonlarının tedavi sürecinde alevlenip alevlenmeyeceğidir. Bu konuda literatürde bulunan yayınlar genel olarak bu ajanlar ile korkulan senaryonun gerçekleşmediği ve hastalığın alevlenmediği şeklindedir.102-106 Hatta tedavi süresince viral gen yükünün takip edildiği çalışmalarda TNF antagonistlerinin plaseboya göre yükü azaltmakta daha etkili olduğu gösterilmiştir.106 Bu sebeple Hepatit B veya C enfeksiyonu düşünülen olgularda antiviral desteği ile birlikte TNF antagonistleri güvenle kullanılabilirler. Benzer şekilde farklı endikasyonlarla TNF antagonisti kullanılmak zorunda kalınan HIV + hastalarda bu ajanların güvenle kullanılabileceği kaydedilmiştir.107-109 Bu konuda yapılan bir çalışmada CD4 sayıları >200 mm3 ve HIV viral yükü <60 000 kopya /mm3 olan olgularda TNF antagonistlerinin kullanılan endikasyonlarındaki olumlu gelişme yanında hastaların CD4 sayılarında ve viral yüklerinde anlamlı bir değişikliğin olmadığı bildirilmiştir.107
Immunolojik olarak TNF-a’nın konağın intrasellüler enfeksiyonlara karşı korunmasında önemli bir rolü olduğu bilinmektedir Hayvan modeli çalışmalarına dayalı gözlemlerde, hücresel immun sistem ve TNF-a salgılanmasının fungal enfeksiyonlara karşı kritik bir rolü olduğu saptanmıştır. Bu konuda literatürde 1 Temmuz 2007 tarihine kadar TNF antagonistleri kullanımı sırasında gelişen fungal enfeksiyonlar Tsiodras ve ark. tarafından derlenmiştir. Yazarlar bu tarihe kadar 281 olguda ciddi fungal enfeksiyonu geliştiğini ve bu olgularda en sık tespit edilen suşların histoplasmosis, candida ve aspergillus olduğunu bildirmişlerdir. Fungal enfeksiyonların en sık olarak pnömoni olarak ortaya çıktığını ve konağa ait tespit edilen en önemli risk faktörleri olarak da graft versus host hastalığı varlığı ve nötropeni gelişimini bildirmişlerdir.110
1990 yılında Levine ve ark. konjestif kalp yetmezliği (KKY) olan hastalarda TNF-a düzeyinin olmayan hastalara göre arttığını bildirmişlerdir. Hayvan çalışmaları yüksek TNF-a düzeylerinin sol ventriküler yetmezliğine ve sol kalp yetmezliğine neden olduğunu göstermiştir.74 TNF-alfa blokörlerinin en yaygın kullanıldığı hastalık grubu olan RA’te çeşitli hastalıklar yanında kardiovasküler morbidite ve mortalitenin de arttığı bilinmektedir. Bu durumun sistemik inflamasyon ile birlikte artmış ateroskleroz, miyokardial enfarktüs, kalp yetmezliği ve serebrovasküler hastalıklar ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.111-113 TNF-a’nın endotel disfonksiyonu, vasküler instabilite ve aterosklerozun progresyonuna katkıda bulunduğu bilinmektedir. Bu sebeple TNF-a antagonistlerinin kullanımının bu konuda olumlu katkıda bulunabilecekleri düşünülmüştür.114,115 Ancak yapılan çalışmalar TNF-a antagonistlerinin beklentileri karşılamadığını ve yüksek dozlarda (İnfliksimab 10 mg/kg) Grade III-IV kalp yetmezliği olan hastalarda mortaliteyi arttırdığını göstermiştir.116,117 Bu sebeple, şu an için genel uygulama bu ajanların kalp yetmezliği Grade III-IV olan hastalarda mutlak kontraendike olarak kabul edilmesi ve Grade I-II hastalarda ise göreceli kontraendike kabul edilmesidir. Buna karşılık Wolfe ve Michaud TNF antagonistlerinin kardiak risk faktörü bulunmayan hastalarda konvansiyonel tedavilere göre kardiak yetmezlik üzerine negatif etkilerinin olmadığını ortaya koymuşlardır.118 Hatta son çalışmalar RA hastalarında steroidlerin kalp yetmezliği riskini TNF-alfa blokörlerinden daha fazla yükselttiğini ortaya koymuştur.119
Yukarıda bahsedilen biyolojik ajanların kullanım endikasyonlarından biri de psoriazis veya psoriatik artrit olmakla beraber, literatürde ilaç kullanımına bağlı olarak psoriazis-benzeri bir klinik antitenin indüklenebildiğini belirten yayınlar mevcuttur.120-122 Bu konuda yayınlanmış en büyük serilerden birinde 9826 RA hastasının ortalama 2,81 yıllık anti-TNF ajan kullanımı süresince yeni psoriasis tablosu yalnızca 27 olguda bildirilmiştir. Burada ki önemli bir nokta ise, etanerseptin var olan psoriazisi alevlendirirken, antikor şeklindeki antagonistlerin psoriazisi indüklemeleridir.123
TNF antagonistleri ile nadir de olsa görülen klinik tablolardan biri MS, optik nörit, ensefalit vb gibi demyelinizan hastalıklardır.74 Mohan ve ark. anti-TNF ajan kullanımına bağlı bildirdikleri 20 demyelinizasyon vakasının 18’inde etanersept, 2’sinde ise infliksimab kullanımına sekonder geliştiğini bildirmişlerdir. En sık izlenen nörolojik semptomların ise parestezi, görsel bozukluklar ve konfuzyon olduğunu bildirmişlerdir. Ancak tüm hastalarda ilaç kesildikten sonra semptomlar kısmi veya tamamen kaybolmuştur.124
TNF antagonistleri ile ilişkili bir diğer yan etki de sistemik lupus eritematozis-benzeri tablo gelişme riskidir. Immun-mekanizma sebepli tabloların ortaya çıkması, TNF’in yok edilmesi sırasında artmış T ve B hücre aktivasyonunun, otoantijenler ve yabancı antijenler ile reaksiyonlarına bağlanmıştır.125-128 TNF antagonistleri ile tedavi sonrasında başta anti-nukleer antikor ve anti-dsDNA antikor olmak üzere çeşitli otoantikorların arttığı bilinmektedir.129,130 Bu konuda yapılan bir araştırmada 7700 infliksimab ve 3800 etanersept kullanan hasta grubunda lupus-benzeri tablo gelişen olgu sayısı yalnız 22 (15 infliksimab ve 7 etanersept) olarak bildirilmiştir.131 Benzer şekilde adalimumab ile yayınlanmış en büyük serilerden biri olan 19000’den fazla hastanın dahil edildiği bir yayında demyelinizan tablo izlenen olgu sayısı 13 iken, lupus-benzeri sendrom yalnız 12 olguda bildirilmiştir.85 Klinik pratikte sistemik otoimmun hastalık gelişme riski düşük olduğu için, TNF antagonisti tedavisi sırasında otoantikor takibi önerilmemektedir.
Bütün biyolojik ajanlar için, kullanıldıkları süre içerisinde canlı aşıların kullanımı kesinlikle önlenmelidir. Yarı ömürleri dikkate alındığında biyolojik ajanlar aşılamadan 4-8 hafta önce sonlandırılmalı ve aşılamadan 2-3 hafta sonra tekrar başlanmalıdırlar.16
Bu derlemede özellikle TNF antagonistleri ile ilgili sunulan yan etkilerin büyük bölümü diğer disiplinlerin yayınlamış oldukları bilgilerden derlenmiş olmakla birlikte yine de sunulan bulguların tedaviye dirençli enfeksiyöz olmayan üveitlerin tedavisinde meslektaşlarımıza yol göstereceğini umuyoruz. Sonuç olarak enfeksiyöz olmayan üveitlerin tedavisinde biyolojik ajanlar oftalmologların tedavi seçeneklerini arttıran yeni nesil ajanlar olup, özellikle klasik tedavilere dirençli ve yönetimi güç olan seçilmiş olgularda iyi bir seçenek gibi görünmektedirler. Henüz hiçbir biyolojik ajan için üveit tedavisinde ruhsatlı kullanım bulunmamaktadır.
Yazışma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Sinan Emre, Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göz Hastalıkları Anabilim Dalı, 45010 Manisa, Türkiye
Tel: +90 422 341 06 60/4003 Gsm: +90 532 302 11 38 E-posta: [email protected] Geliş Tarihi/Received: 01.12.2010 Kabul Tarihi/Accepted: 21.02.2011