ÖZET
Amaç:
Diyabetik olgularda kantitatif optik koherens tomografi anjiyografi (OKTA) bulguları ile iç retina kalınlığı (İRK) arasındaki ilişkiyi değerlendirmek.
Gereç ve Yöntem:
Bu retrospektif çalışmaya retinopatisi olan 23 diyabetik olgunun 23 gözü (grup 1), diyabetik olup retinopatisi olmayan 30 olgunun 30 gözü (grup 2) ve kontrol grubu olarak yaş uyumlu 27 sağlıklı kişinin 27 gözü (grup 3) dahil edildi. Foveal avasküler zon (FAZ) alanı (mm2), parafoveal bölgedeki ortalama damar yoğunluğu (%) ve parafoveal bölgede ortalama İRK (μm) 6x6 mm OKTA görüntüleri yardımıyla hesaplandı. İç retina kalınlığı ve kantitatif OKTA bulguları arasındaki korelasyon araştırıldı.
Bulgular:
Ortalama FAZ alanı grup 1’de 0,32±0,11 mm2, grup 2’de 0,29±0,08 mm2 ve grup 3’te 0,22±0,09 mm2 idi. Grup 1 ile grup 3 arasındaki fark (p<0,001) ve grup 2 ile grup 3 arasındaki fark (p=0,001) istatistiksel olarak anlamlı bulundu. Ortalama İRK grup 1’de 108,02±9,42 µm, grup 2’de 110,12±11,01 µm ve grup 3’te 114,41±5,21 µm idi. Grup 1 ile grup 3 arasındaki fark (p=0,003) ve grup 2 ile grup 3 arasındaki fark (p=0,014) istatistiksel olarak anlamlı bulundu. Hem grup 1’de hem de grup 2’de ortalama İRK FAZ alanı ile korele bulundu (korelasyon katsayıları =-0,320, -0,512).
Sonuç:
Retinopatisi olan ve olmayan diyabetik hastalarda iç retina tabakaları kontrol grubuna göre anlamlı olarak incedir. Diyabetik hastalarda kantitatif OKTA bulguları ile İRK arasında korelasyon vardır. Bu durum da retinopatisi olan veya olmayan diyabetik hastalarda her iki yapının da etkilendiğini düşündürmektedir. Nörodegeneratif değişiklikler ortaya çıkmadan önce OKTA ile FAZ’da mikrovasküler değişiklikler saptanabilir.
Giriş
Diyabetik retinopati (DR), kronik hipergliseminin neden olduğu retinal mikrovasküler komplikasyonlara bağlı bir patoloji olarak kabul edilmektedir.1 Öte yandan, retina nörodejenerasyonunun DR’nin kritik bir bileşeni olduğunu ve DR’nin erken klinik belirtilerinden daha önce geliştiğini gösteren kanıtlar bulunmaktadır.2 Bu nörodejenerasyon nöral apopitoz, gangliyon hücre kaybı ve iç retinal incelme şeklinde yapısal olarak izlenmektedir.3 Önceki çalışmalarda retinada gangliyon hücre apopitozunu tetikleyen proenflamatuvar medyatörlerde artışın retinal mikrovasküler bozukluklardan önce ortaya çıktığı bildirilmiştir.4,5
Yapılan çalışmalarda DR olsun olmasın diyabetik bireylerde retinal sinir lifi tabakası (RSLT), gangliyon hücre tabakası (GHT) ve iç pleksiform tabakanın (İPT) daha ince olduğu gösterilmiştir. Bu, iç retina tabakalarındaki nöron ölümünün mikrovasküler yapısal hasardan önce gerçekleştiğine işaret etmektedir.6,7 Optik koherens tomografi anjiyografi (OKTA), retinal mikrovasküler yapı hakkında hem nitel hem de nicel bilgiler vermektedir.8 OKTA, fundus muayenesinde DR klinik bulgu vermeden önce subklinik vasküler değişiklikleri kolaylıkla gösterebilir. Diyabetik hastalarda OKTA kullanılarak yapılan birçok çalışmada, foveal avasküler zonda (FAZ) genişleme ve dağılma ile kapiller dansitenin azaldığı gösterilmiştir.9,10,11,12 Kim ve ark.13,14 iç retina kalınlığı (İRK) ile OKTA kullanılarak saptanan vasküler parametreler arasındaki ilişkiyi değerlendirmiş ve sonuçlarını hem enkesit hem de boylamsal çalışmalarla doğrulamışlardır. Kantitatif OKTA parametrelerinin diyabetik bireylerde GHT/İPT incelmesi ile korele olduğunu göstermişlerdir. Bu bulguları doğrulamak ve diabetes mellitusta (DM) retinanın hangi bölümünün önce etkilendiğini anlamak için, klinik DR bulgusu olmayan veya OKTA ve yapısal optik koherens tomografide (OKT) erken DR bulguları olan diyabetik hastalarda daha ileri çalışmalar yapılmalıdır.
Bu çalışmada tek bir referans merkezde takip edilen retinopatisi olan ve olmayan diyabet hastalarında OKTA kullanılarak kantitatif mikrovasküler değişikliklerin saptanması ve diyabette retinal mikrovasküler hasarın retinal nörodejenerasyon ile birlikte oluşup oluşmadığının belirlenmesi amacıyla İRK ile vasküler yapılar arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem
Bu retrospektif çalışma Ekim 2016-Kasım 2018 tarihleri arasında Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Anabilim Dalı’nda gerçekleştirildi. Çalışmada gerçekleştirilen tüm işlemler için yerel etik kuruldan onay alındı ve çalışma süresince Helsinki Bildirgesi’nin ilkelerine bağlı kalındı.
Rutin göz muayenesi için hastanemize başvuran veya DR taraması için yönlendirilen, DR’si olmayan 30 diyabet hastasının 30 gözü değerlendirildi. Ayrıca DR tanısı ile retina kliniğimizde düzenli olarak takip edilen hastalardan DR bulguları olan 23 hastanın 23 gözü seçildi. Kontrol grubuna yaş uyumlu 27 sağlıklı birey dahil edildi. Her hastanın sadece sağ gözü çalışmaya alındı. Çalışmaya dahil edilmeme kriterleri; diğer retina hastalıkları, önceden glokom veya üveit tanısı olması, lazer fotokoagülasyon, intravitreal enjeksiyon veya vitreoretinal cerrahi gibi retina tedavisi ve geçirilmiş göz cerrahisi öyküsü olarak belirlendi. Ayrıca OKTA görüntülerinde FAZ ve damar dansitesi (DD) ölçümünü etkileyebileceğinden diyabetik maküla ödemi olan hastalar çalışmaya dahil edilmedi. Sferik eşdeğeri ±2 D’den büyük olan bireyler de çalışma dışı bırakıldı.
Demografik veriler hastaların klinik kayıtlarından elde edildi. DR tanısı oftalmoskopik muayene bulgularına dayanarak kondu ve hafif, orta ve şiddetli proliferatif olmayan olarak derecelendirildi.15
OKTA görüntüleri Optovue RTVue XR Avanti SD-OKT yazılımı (versiyon 2014.2.0.93; Optovue Inc., Fremont, California, ABD) kullanılarak elde edildi. Retina katmanları için otomatik segmentasyon kullanıldı.
AngioVue OKTA yazılımı kullanılarak yapılan kantitatif analizde değerlendirilen parametreler FAZ alanı (mm2), parafoveal bölgede ortalama DD (%), parafoveal bölgede ortalama İRK ve santral İRK’dir.
AngioVue yazılımı, FAZ sınırlarının otomatik olarak saptanmasına ve FAZ alanının hesaplamasına olanak sağlar (Şekil 1). Foveaya merkezlenen iç çapı 1 mm ve dış çapı ise 3 mm olan halka şeklindeki alan parafoveal bölge olarak tanımlandı. Segmente alanda damarların kapladığı yüzde alan DD olarak tanımlandı. Parafoveal bölgede Erken Tedavi Diyabetik Retinopati Çalışması (ETDRS) kadranları kullanılarak her kadran için DD belirlendi ve yüzeyel kapiller pleksus (YKP) ile derin kapiller pleksus (DKP) için otomatik olarak hesaplandı.
Parafoveal İRK ayrıca tüm olgularda iç limitan membrandan iç nükleer tabakanın dış sınırına kadar olacak şekilde OKTA ile ölçüldü. ETDRS kadranlarından üst, temporal, alt ve nazal sektörlerde parafoveal İRK hesaplandı. Ortalama İRK, her kadran sektöründe otomatik ortalama alınarak hesaplandı (Şekil 2 ve 3).
İstatistiksel Analiz
Değerlendirilen parametreler tüm gruplar arasında istatistiksel olarak karşılaştırıldı. Verilerin analizi IBM SPSS 11.5 (IBM Corp., Armonk, NY, ABD) yazılımı kullanılarak yapıldı. Normal dağılım gösteren değişkenler için tanımlayıcı istatistikler ortalama ± standart sapma olarak gösterildi. Üç grup arasında yapılan karşılaştırmalarda aradaki farkın anlamlılığı tek yönlü varyans analizi (ANOVA) veya Kruskal-Wallis testi ile araştırıldı. Anlamlı fark olması durumunda farkın hangi grup ve gruplardan kaynaklandığını değerlendirmek için ikili karşılaştırmalar yapıldı. İstatistiksel anlamlılık düzeyi p<0,05 olarak belirlendi.
Bulgular
DR’li 23 hastanın 23 gözü (grup 1), DR’siz 30 diyabet hastasının 30 gözü (grup 2) ve 27 sağlıklı bireyin 27 gözü (grup 3) retrospektif olarak incelendi. Üç grubun yaş ortalaması benzerdi (grup 1: 53,12±10,61, grup 2: 52,62±14,42, grup 3: 47,81±12,01; p=0,062). Grup 1’de 10 kadın (%43,5) ve 13 erkek (%56,5), grup 2’de 16 kadın (%53,3) ve 14 erkek (%46,7), grup 3’te ise 13 kadın (%48,1) ve 14 erkek (%51,9) yer aldı. Cinsiyet açısından üç grup arasında anlamlı fark yoktu (p=0,077).
Grup 1’de 3 hasta tip 1 ve 20 hasta tip 2 DM, grup 2’de 4 hasta tip 1 ve 26 hasta tip 2 DM idi. DM tip dağılımı her iki grupta benzerdi (p=1,000). DM süresi grup 1’de ortalama 13,51±4,4 yıl ve grup 2’de ortalama 12,5±13,3 yıldı (p=0,053). Ortalama glikolize hemoglobin (HbA1c) düzeyi grup 1’de %9,6±1,5 (81,4±16,4 mmol/mol), grup 2’de %8,4±1,8 (68,3±19,6 mmol/mol) ve grup 3’te %4,2±0,3 (22,4±3,3 mmol/mol) idi. Grup 1 ile 2 (p=0,005), grup 1 ile 3 (p=0,001) ve grup 2 ile 3 (p=0,001) arasında HbA1c açısından anlamlı fark saptandı.
FAZ alanı grup 1’de 0,32±0,11 mm2, grup 2’de 0,29±0,08 mm2 ve grup 3’te 0,22±0,09 mm2 idi. Grup 1 ile grup 3 (p<0,001) ve grup 2 ile grup 3 (p=0,001) arasındaki fark anlamlıydı.
Parafoveal bölgede YKP’de ortalama DD grup 1’de %49,42±4,81, grup 2’de %51,12±3,61 ve grup 3’te %52,93±2,24 idi. Grup 1 ile 2 arasında (p=0,001) ve grup 1 ile 3 arasında (p<0,001) istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı. Parafoveal bölgede DKP’de ortalama DD grup 1’de %50,62±3,91, grup 2’de %52,29±4,22 ve grup 3’te %54,23±2,43 idi. Grup 1 ile 2 (p=0,002), grup 1 ile 3 (p<0,001) ve grup 2 ile 3 (p=0,023) arasında anlamlı fark bulundu.
Ortalama İRK grup 1’de 108,02±9,42 µm, grup 2’de 110,12±11,01 µm ve grup 3’te 114,41±5,21 µm idi. Santral İRK grup 1’de 55,84±6,91 µm, grup 2’de 58,13±12,22 µm ve grup 3’te 62,21±8,12 µm idi. Hem ortalama hem de santral İRK değerlerinin grup 3 ile karşılaştırıldığında grup 1 (p=0,003, p=0,001) ve grup 2’de (p= 0.014, p=0.014) anlamlı olarak azaldığı görüldü. Demografik veriler ile OKTA bulgularının karşılaştırılması Tablo 1’de verilmiştir.
DM süresi ile İRK arasında orta düzeyde negatif korelasyon saptandı (r=-0,450, p<0,001). FAZ alanı ile ortalama İRK arasındaki ilişki incelendiğinde grup 1 ve grup 2’de negatif korelasyon vardı (sırasıyla r=-0,320 ve -0,512). Benzer şekilde santral İRK ile FAZ alanı grup 1 ve grup 2’de negatif korelasyon gösterdi (sırasıyla r=-0,620 ve -0,531).
Ayrıca bulgularımız hem grup 1 hem de grup 2’de YKP’nin ortalama DD’si ile ortalama İRK arasında dört kadranda da pozitif korelasyon olduğunu göstermiştir (sırasıyla r=0,192 ve 0,364). YKP’nin ortalama DD değeri ile santral İRK arasındaki ilişki anlamlı değildi (p>0,05).
DKP’de ortalama DD ile ortalama İRK arasındaki ilişki dört kadranda incelendiğinde hem grup 1’de (r=0,025, p =0,034) hem de grup 2’de (r=0,214, p=0,032) zayıf ancak anlamlı bir ilişkili olduğu görüldü. Santral İRK ile DKP’nin ortalama DD değeri arasında anlamlı korelasyon yoktu (p>0,05).
Kontrol grubunda İRK değerleri ile FAZ veya DD arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı. Kantitatif OKTA parametrelerinin ortalama ve santral İRK ile karşılaştırma sonuçları Tablo 2’de gösterilmiştir.
Tartışma
Diyabetik bireylerde OKT ile yapılan çalışmalarda, DR’li gözlerde RSLT, GHT ve İPT’nin daha ince olduğu gösterilmiştir.6,7 Diyabetik hastalarda iç nöroretinal tabakaların kalınlığının DR bulgusu olmasa bile azaldığı bildirilmiştir.16 Progresif iç retina kaybı DR progresyonu için bir risk faktörü olarak bildirilmiştir.17 Bu aynı zamanda iç retinadaki nöronal ölümün mikrovasküler hasar oluşmadan önce meydana geldiğini düşündürmektedir. Aslında bazı çalışmalarda diyabetik hastalarda koroid ve retinadaki kan akımının azalmasının retina pigment epiteli ve nöral retinada kronik iskemiye neden olduğu gösterilmiştir.18,19 Retina nörodejenerasyonunun altında yatan mekanizmalar henüz tam olarak bilinmemektedir. İç retinanın oksijen ihtiyacı retina dolaşımı ile sağlanmaktadır. Bu nedenle, dış retinaya kıyasla nispeten hipoksiktir. Bu, iç retina yapılarını metabolik strese karşı daha savunmasız hale getirir.3 Kronik hiperglisemi ve ileri glikozilasyon son ürünleri de nörogliyal hücrelerin apopitozuna katkıda bulunabilir.20
OKTA, eritrositlerin hareket kontrastını kullanarak kan akımını üç boyutlu ve ayrıntılı olarak görüntülemeyi sağlayan invaziv olmayan bir yöntemdir.21 Bu görüntüleme tekniği ile mikrovasküler değişikliklerin kantitatif olarak değerlendirilmesi, görme bozukluğunu önlemede önemli olabilecek subklinik değişiklikleri ortaya çıkarabilmektedir. Diyabetik kişilerde, FAZ’deki vasküler arkatların genişlemesi ve fragmantasyonunun yanı sıra perifoveal DD’de azalma olduğu bildirilmiştir.22,23,24,25,26 Bu çalışmalarda, DR bulgusu olmamasına rağmen OKTA ile FAZ ve DD’deki değişikliklerin saptanabildiği gösterilmiştir. Çalışmamızda kontrollere göre diyabetik gözlerde DD anlamlı düzeyde düşüktü ve FAZ alanı daha büyüktü. Ayrıca DR bulgusu olmayan diyabetik bireylerde FAZ değişiklikleri ve kapiller ile perfüze olmayan alanların sağlıklı gruba göre daha fazla olduğunu bulduk.
Daha önce yapılan çalışmalarda diyabetik gözlerde RSLT, GHT ve İPT’nin daha ince olduğu gösterilmiştir. Rodrigues ve ark.,27 DR bulgusu olmayan diyabetik bireylerde RSLT kalınlığının azaldığını ve nörodejenerasyonun retinal mikrovasküler değişikliklerden önce meydana geldiğini belirtmişlerdir. Scarinci ve ark.28 yakın zamanda DR olmayan DM hastalarında GHT’de anlamlı bir incelme izlendiğini bildirmiştir. Srinivasan ve ark.29 DR’li gözlerde İRK’nin kontrol grubuna göre anlamlı olarak azaldığını bildirmişlerdir. Vujosevic ve Midena30, DR’si olmayan ve nonproliferatif DR’li hastalarda RSLT kalınlığının azaldığını saptamışlardır. Çalışmamızda DR’li gözlerde kontrollere göre parafoveal bölgede iç retinada anlamlı incelme olduğunu izledik. Ayrıca, ortalama ve santral İRK, DR’si olmayan diyabetik bireylerde sağlıklı bireylere göre daha düşüktü. Santral iç retina için aradaki fark anlamlıydı. Bu bulgular, DR’li hastalarda sağlıklı bireylere kıyasla parafoveal bölgede kalınlığın azaldığını bildiren önceki raporlarla uyumludur.30 Ancak bahsedilen tüm çalışmaların OKTA geliştirilmeden önceki dönemde yapıldığı ve retinopatili veya retinopatisiz diyabet sınıflandırmasının fundus muayenesine dayanarak yapıldığı akılda bulundurulmalıdır.
İç retinadaki nöral değişikliklerin, erken retinal mikrovasküler değişikliklerden önce mi, sonra mı veya eşzamanlı mı ortaya çıktığı henüz netlik kazanmamıştır. Yapısal OKT’nin ve retina tabakalarının detaylı analizinin gelişmesi ile birlikte bazı yazarlar, geleneksel bilgiden farklı olarak diyabetik hastalarda nöral yapıların ilk olarak etkilendiğini iddia etmişlerdir.27,31 Ancak yukarıda belirttiğimiz gibi, OKTA ile yapılan çalışmalar, fundus muayenesinde DR bulgusu olmasa bile vasküler yapıların zaten diyabetten etkilendiğini göstermiştir. Kim ve ark.13 diyabetik gözlerde GHT/İPT kalınlığı ile ilişkili foveal mikrovasküler yapılarda gelişen erken değişikliklerin OKTA kullanılarak tespit edilebileceğini, FAZ daireselliği ve parafoveal DD’deki azalmanın GHT/İPT kalınlığındaki azalma ile yüksek derecede ilişkili olduğunu bildirmişlerdir. Kim ve ark.13 tarafından elde edilen bu sonuçlara uyumlu olarak OKTA ile gözlenen mikrodolaşım değişikliklerinin İRK ile korele olduğunu saptadık. Ayrıca, parafoveal DD’de azalma ve FAZ alanında artış İRK incelmesi ile güçlü şekilde ilişkili bulundu.
Çalışmanın Kısıtlılıkları
Çalışmamızın olası kısıtlılıkları dahil edilen göz sayısının sınırlı olması ve retrospektif olarak tasarlanmış olmasıydı. Ayrıca OKTA görüntülemesinde anlamlı artefakt saptanan hastalar çalışmadan çıkarıldı.
Sonuç
Sonuç olarak, fundus muayenesinde DR bulguları gözlenmese bile retinal mikrodolaşımın diyabetten etkilendiği söylenebilir. OKTA erken evre değişiklikleri kolayca ortaya koyabilir. OKTA ile saptanabilen retina mikrovasküler yapılardaki değişiklikler retina nörodejenerasyonunun ilerlemesine neden olabilir. Ancak, nöroretinal dejenerasyonun mu mikrovasküler hasarın mı ilk olarak meydana geldiğini ortaya koymak ve aralarındaki bağlantıyı belirlemek için daha ileri çalışmalar ihtiyaç vardır.
Etik
Etik Kurul Onayı: Çalışma süresince Helsinki Bildirgesi’nin ilkelerine bağlı kalındı ve çalışma için Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Yerel Etik Kurulu’ndan onay alındı.
Hasta Onayı: Çalışmaya dahil edilen tüm katılımcılardan bilgilendirilmiş onam alındı.
Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.
Yazarlık Katkıları
Konsept: E.T., S.D., F.B., E.Ö., Dizayn: E.T., S.D., F.B., E.Ö., Veri Toplama veya İşleme: E.T., S.D., F.B., E.Ö., Analiz veya Yorumlama: E.T., S.D., F.B., E.Ö., Literatür Arama: E.T., S.D., F.B., E.Ö., Yazan: E.T., S.D., F.B., E.Ö.
Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.
Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.