ÖZET
Sonuç:
PDR’ye bağlı VH gelişen olgularda İVB sonuç görme keskinliğini etkilemese de cerrahiye olan gereksinimin az olması ve erken dönemde panretinal fotokoagülasyon yapılabilen olgu sayısının daha fazla olması açısından etkili bulunmuştur.
Bulgular:
Ortalama takip süresi grup 1’de 14,5±6,1 ay ve grup 2’de 18,4±9,6 ay idi (p=0,185). Ortalama görme keskinliği başlangıçta ve son muayenede iki grup arasında benzer bulundu (tümü için p>0,05). Grup 1’de %86 olguya, grup 2’de ise %58 olguya ilk 1 ay içerisinde panretinal fotokoagülasyon uygulanabildi (p=0,016). VH temizlenme zamanı iki grupta farklı değildi (grup 1’de 2,3±2,1 ay ve grup 2’de 3,4±2,6 ay, p=0,146). Cerrahi gerektiren olgu sayısı grup 1’de 7 (%24,1) iken grup 2’de 20 (%48,8) idi (p=0,048).
Gereç ve Yöntem:
PDR nedeni ile VH gelişen 70 hastanın (43 erkek, ortalama yaş 55,6±12,2 yıl) 70 gözü geriye dönük olarak değerlendirildi. Hastaların demografik özellikleri, başlangıç ve sonuç bulguları ile yapılan girişimler kaydedildi. İVB enjeksiyonu yapılarak takip edilen olgular (grup 1, n=29) ile İVB yapılmadan takip edilen olgular (grup 2, n=41) VH temizlenme zamanı ve cerrahiye gitme oranı açısından kıyaslandı.
Amaç:
Proliferatif diyabetik retinopatiye (PDR) bağlı gelişen vitreus hemorajisinin (VH) çekilmesinde intravitreal bevacizumabın (İVB) etkinliğini değerlendirmek.
Giriş
Diyabetik retinopati (DR) gelişmiş ülkelerde çalışma çağındaki yetişkinlerde en önemli görme kaybı nedenleri arasındadır.1 DR’li hastalarda; makuler ödem, vitreus hemorajisi (VH) ve traksiyonel retina dekolmanı (TRD) en yaygın görülen görme kaybı nedenleridir. DR’de retinal iskemiye sekonder salınan insülin benzeri büyüme faktörü-1, eritropoietin, fibroblast büyüme faktörü ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEBF) gibi anjiyojenik mediyatörler retinada neovasküler yapıların oluşumunu sağlar.2,3,4Neovasküler yapılara bağlı gelişen VH, proliferatif DR’nin (PDR) altın standart tedavisi olan panretinal fotokoagülasyonun (PRF) yapılmasını engelleyen önemli bir klinik durumdur. Zamanında tedavi edilemeyen PDR hastaların %50’sinde 5 yıl içerisinde ciddi görme kaybı gelişir.5
Bevacizumab VEBF’nin tüm izoformlarını inhibe eden humanize monoklonal rekombinant anti-VEBF antikorudur. İleri PDR’li hastalarda VEBF’nin vitreusta normalden 3 kat daha fazla olduğu ve neovaskülarizasyonda anahtar role sahip olduğu bildirilmiştir.2,6 Göze enjekte edilen anti-VEBF ilaç hızlıca retina ve iris neovaskülarizasyonunda gerilemeye neden olmaktadır.7,8,9,10 Günümüzde bevacizumab DR’li hastalarda en sık olarak makuler ödem tedavisinde kullanılsa da, pars plana vitrektomi (PPV) öncesi ve neovasküler glokomda neovaskülarizasyonu geriletmek amacıyla da yaygın olarak uygulanmaktadır.11,12 Ek olarak anti-VEBF tedavi, hemorajinin rezolüsyonu hızlandırıp PRF’ye imkan sağladığı düşüncesiyle VH olgularında da tercih edilebilmektedir.
Çalışmamızda, PDR’ye bağlı gelişen VH olgularında intravitreal bevacizumab (İVB) tedavisinin etkinliğini araştırmayı amaçladık.
Gereç ve Yöntem
Hastanemiz retina kliniğinde, Ocak 2011 ile Haziran 2012 tarihleri arasında PDR nedeniyle VH tanısı alan ve ultrasonografi ile TRD saptanmayan tüm ardışık olgular retrospektif olarak hasta dosyalarından değerlendirildi. Çalışmada, Helsinki deklarasyon prensiplerine uygunluk ilkesine bağlı kalınarak hastalara cerrahi işlemler hakkında ve sonraki dönemle ilgili bilgiler verildi ve tüm hastalardan yazılı aydınlatılmış onam formu alındı.
Vitrektomize gözler, eş zamanlı bilateral VH olguları, tek göz olgular, ileri glokom, rubeozis iridis ya da TRD’nin eşlik ettiği olgular çalışma dışında bırakıldı. Sonuç görme keskinliğini (GK) etkileyebileceğinden ve fundus görüntülemesini engelleyeceğinden kornea ve ön segment patolojisi olan olgular çalışmaya alınmadı. Ayrıca, kontrolsüz sistemik hipertansiyonu, geçirilmiş tromboemboli hikayesi, bilinen koagülasyon bozukluğu olan olgular ile aktif oküler enfeksiyonu olan olgulara İVB uygulanmadı. Takibi en az 6 ay olan olgular çalışmaya dahil edildi.
Hasta dosyalarından hastalara ait demografik bilgiler (yaş, cinsiyet, oküler ve sistemik hastalıklar) ile başlangıç düzeltilmiş GK ve lensin durumu ile ilgili bilgiler kaydedildi. Ayrıca, takiplerdeki GK seviyesi, göz içi basınç (GİB) ölçümleri, PRF yapılabilirliği, VH durumu, tedavi için uygulanan cerrahi işlemler (enjeksiyon ve PPV), gelişen sistemik ve lokal komplikasyonlar ile takip süreleri not edildi. GK, Snellen eşeliyle alındı, istatistiksel analiz için logMAR eşeline dönüştürüldü. Tüm GİB ölçümlerinde Goldmann applanasyon tonometresi kullanıldı. Göz dibi muayenesi +90 diyopterlik lensle yapıldı.
VH temizlenme zamanı, arka kutupta ana damarların ve optik diskin net seçilebildiği, periferde ise retinanın en az 3 kadranda PRF’ye izin verecek kadar aydınlanması olarak tanımlandı. Tekrar kanamalar ise hemorajinin tamamen temizlenip fundus aydınlandıktan sonra gelişen kanamalar olarak tanımlandı.
Retina kliniği pratiğimizde, başlangıçta İVB yapılan VH olgularına erken dönem takiplerde VH açılmayıp PRF yapılamadıysa ya da tekrarlayan VH geliştiyse tekrar İVB enjeksiyonu uygulanmaktadır. Bilateral VH olguları, tek göz olgular, rubeozis iridisin ya da TRD’nin eşlik ettiği olgular dışındaki olgularda VH’nin kendi kendine açılması için 4-6 ay beklenmektedir. Bu sürenin sonunda hemorajisi açılmayan gözler cerrahi için endikasyon almaktadır. Aylık takiplerle izlenen VH olgularına fundus aydınlanır aydınlanmaz PRF uygulanmaktadır. PRF gerektikçe diğer vizitlerde tekrarlanmaktadır. Tüm vizitlerde, fundusu aydınlanmayan VH olguları TRD gelişimi açısından B-mod ultrasonografi ile izlenmektedir. Takipte TRD’si geliştiği gözlenen hastalara ise beklemeden cerrahi uygulanmaktadır.
Enjeksiyon Tekniği
İVB (1,25 mg/0,05 mL, Altuzan®, Roche) enjeksiyonları steril koşullarda ve topikal anestezi altında, üst temporal kadran seçilerek limbusun 3,5 mm gerisinden vitreus içine uygulandı. Enjeksiyon sonrasında ışık hissi kontrol edilerek gerekli hastalarda parasentez yapıldı. Enjeksiyon sonrasında bir hafta süreyle topikal antibiyotik tedavisi (moksifloksasin damla, 4x1) uygulandı.
Cerrahi Teknik
İlk 4-6 ayda hemorajisi açılmayan gözler ya da tekrarlayan VH gelişen olgular vitrektomiye yönlendirildi. Hastalara lokal ya da genel anestezi altında 23-gauge PPV uygulandı. Alt temporal kadrandan infüzyon için trokarla giriş yapıldı. Üst temporal ve üst nazal kadrandan okütom ve ışık probu için trokarlar yerleştirildi. Korvitrektomi yapılıp hemoraji ortamdan uzaklaştırıldıktan sonra arka hyaloidi ayrılmamış olgularda vakum ile arka hyaloid kaldırıldı. Preoperatif hemostaz, infüzyon basıncını arttırarak ya da maküla dışındaki ekstramakuler neovaskülarizasyon odaklarına doğrudan lazer uygulanarak sağlandı. Vitreus periferi temizlendikten sonra eksik yerlere endolazer yapıldı. Operasyon sırasında herhangi bir komplikasyon gelişmediyse tamponad kullanılmadı. Preoperatif hemoraji gelişen olgular ile iatrojenik yırtık gelişen olgularda tamponad olarak %20’lik sülfür hekza florid (SF6) gazı kullanıldı. Trokarlar çıkartıldıktan sonra sızdırmazlık kontrol edildi ve sızdıran yerler sütüre edildi.
İstatiksel Analiz
Tüm bulgular ve parametrelerin istatistiksel analizinde SPSS 20.0 for Windows (SPSS, Chicago, IL, ABD) paket programı kullanıldı. Sayısal değişkenler için ortalama ± standart sapma verildi. Kategorik değişkenler için frekans ve yüzde (%) verildi. Sayısal değişkenler için bağımlı iki grubun kıyaslanmasında Wilcoxon testi, bağımsız iki grubun kıyaslanmasında Mann-Whitney U testi kullanıldı. Kategorik değişkenler için Fisher exact testi kullanıldı. P değeri 0,05’in altında olan sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
İVB enjeksiyonu yapılarak takip edilen olgular ile İVB yapılmadan takip edilen olgular; GK değişimi ve sonuç GK, hemorajinin temizlenme zamanı, erken dönemde PRF yapılabilme oranı ve cerrahiye gitme oranı açısından incelendi.
Bulgular
Demografik Özellikler
Dahil edilme kriterlerine uygun olan 70 hastanın (43 erkek, 27 kadın) 70 gözü çalışmaya alındı. Çalışmaya katılan hastalar İVB uygulanan (grup 1, n=29) ve uygulanmayan gözler (grup 2, n=41) olmak üzere 2 gruba ayrıldı. Ortalama yaş grup 1’de 56,2±9,6 yıl ve grup 2’de 57,4±10,1 yıl idi (p=0,441). Olguların preoperatif özellikleri Tablo 1’de özetlenmektedir. Ortalama takip süresi grup 1’de 14,5±6,1 ay ve grup 2’de 18,4±9,6 ay idi (p=0,185).
Anatomik Sonuçlar
Çalışmada 29 göze (grup 1) ilk tanı anında İVB uygulandı. Bu olgulardan 13’üne (%44,8) ise ortalama 4,1±3,1 ay sonra tekrar İVB enjeksiyonu uygulandı.
Grup 1’de 29 olgudan hemorajisi kısmi ya da tam açılma gösteren 25 olguya (%86,2), grup 2’de ise 41 olgudan 24’üne (%58,5) ilk 1 ay içerisinde PRF uygulanabildi (p=0,016) (Tablo 2).
VH temizlenme zamanı grup 1’de 2,3±2,1 ay iken, grup 2’de 3,4±2,6 ay idi. Hemorajinin açılma zamanı grup 1’de daha kısa olmasına rağmen bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p=0,146).
Grup 1 ve grup 2’den 4’er gözde kanama açıldıktan sonra takip süresi içerisinde tekrar kanama gelişti. Grup 1’de tekrarlayan kanama izlenen 3 olguya PPV uygulanırken 1 olguya tekrar İVB enjeksiyonu uygulandı. Grup 2’de ise 2 olguya tekrarlayan kanama nedeniyle PPV uygulandı ve diğer 2 olgu takibe alındı.
VH’nin sebat etmesi ya da temizlendikten sonra tekrarlaması nedeniyle PPV cerrahisi yapılan hasta sayısı grup 1’de 7 (%24,1) iken grup 2’de 20 (%48,8) idi (p=0,048) (Tablo 2). PPV’ye giden olgu sayısı anlamlı olarak grup 2’de daha fazlaydı.
Fonksiyonel Sonuçlar
Grup 1’de başlangıç GK (logMAR) 1,83±1,0 iken grup 2’de 2,15±0,9 idi (p=0,08). Hastaların son muayenelerinde GK grup 1’de 0,78±0,7 ve grup 2’de 0,69±0,5 idi (p=0,925). Başlangıç ve sonuç GK’leri arasındaki fark logMAR cinsinden grup 1’de 1,05±1,0 ve grup 2’de 1,45±0,9 idi (p=0,118) (Tablo 3).
Komplikasyonlar
Takip süresi içerisinde, grup 1 hastalarından 2 olguda (%6,9) epiretinal membran (ERM) ve 4 olguda (%13,7) katarakt gelişirken, grup 2 hastalarından 1 olguda (%2,4) ERM ve 3 olguda (%7,3) katarakt gelişimi izlendi (p=0,299). Hiçbir hastada iriste ya da açıda gelişen neovaskülarizasyon sebebiyle neovasküler glokom izlenmedi. Takip süresi içerisinde İVB enjeksiyonuna bağlı sistemik komplikasyon ile karşılaşılmadı.
Tartışma
PDR’nin patofizyolojisinin temelinde retinal iskemi yatmaktadır. Retinada hipoksi ve iskemiye sekonder hipoksiyle indüklenen faktör salınarak VEBF, insülin benzeri büyüme faktörü-1 ve eritropoietin gibi anjiyojenik faktörlerin ekspresyonu artmakta2,3,4 ve böylece yeni damar oluşumunun eşlik ettiği fibrovasküler yapılar gelişmektedir (Şekil 1). Fibröz komponentin kontraksiyonu ile neovasküler yapıda kolayca kanama oluşabileceği gibi ilerleyici olgularda TRD’de gelişebilmektedir. PRF, günümüzde PDR’nin tedavisinde altın standart olarak kabul edilmektedir.13,14 Fakat, VH gibi vitreus içinde opasite gelişen olgularda fotokoagülasyon tedavisi mümkün olmamaktadır. Bu durum neovasküler dokunun progresyonuna sebep olduğundan VH’nin sebat etmesi, tekrarlaması ya da TRD gelişimi ile sonuçlanabilmektedir. Günümüzde hemorajinin temizlenmesi spontan olarak gerçekleşmeyen olgularda vitrektomi uygulanarak ortam açıklığı sağlandıktan sonra PRF tamamlanmaktadır.
Son yıllarda, intravitreal anti-VEBF ilaçlar DR’nin tedavisinde diyabetik maküla ödemi, preretinal kanamalar, aktif neovakülarizasyon ve PDR’li olgularda cerrahi öncesi adjuvan tedavi olarak kullanılmaya başlanmıştır.9,10,11,12,15,16,17 PDR’de anti-VEBF ilaçlar doğrudan VEBF üzerine etki ederek yeni damar oluşumunu engellemektedir, fakat bu ajanların retinal iskemiyi azaltıcı yönde fonksiyonları bulunmamaktadır (Şekil 1). Anti-VEBF ilaçlar PDR’de kendi başına kullanıldığında etkinliklerinin kalıcı olmadığı ve uzun dönemde ancak PRF’ye ek olarak kullanıldığında etkili sonuçlar elde edilebileceği bildirilmiştir.18
Çalışmamızda VH gelişen diyabetik olgularda İVB’nin hemorajinin temizlenme zamanı, cerrahi gereksinim ve sonuç GK’ye olan etkisini incelemeyi hedefledik. Çalışma sonuçlarımıza göre İVB’nin uygulanması temizlenme zamanını anlamlı derecede etkilemezken (grup 1’de 2, 3 ay ve grup 2’de 3, 4 ay, p=0,146), cerrahiye giden olgu sayısını azaltmıştır (grup 1’de %24 ve grup 2’de %49, p=0,048). Literatürde VH olgularında anti-VEBF ilaçların etkinliği açısından tartışmalı sonuçlar mevcuttur.19,20,21 Huang ve ark.’nın19 çalışmasında VH olgularında uygulanan bevacizumabın hem temizlenme zamanını azalttığı hem de cerrahi gereksinim oranını azalttığı bildirilmiştir. DRCRnet (Diabetic retinopathy clinical research network) grubunun gerçekleştirdiği çalışmada ise PRF’ye imkan vermeyen diyabetik VH olgularından 125 göze intravitreal ranibizumab ve 136 göze intravitreal salin uygulanmıştır. Çalışmanın 16 haftalık erken dönem sonuçlarında, ranibizumab uygulanan gözlerde diğer gruba kıyasla GK’de artış, tekrar kanama oranlarında azalma ve PRF’nin anlamlı derecede daha çok olguda gerçekleştirildiği bildirilmiştir.20 Fakat, yine aynı çalışmanın 1 yıllık sonuçlarını bildiren raporda, sonuç GK’nin ve cerrahiye gitme oranının iki grup arasında farklı bulunmadığı bildirilmiştir.21
Bilindiği üzere intravitreal anti-VEBF ilaçların göz içinde yarılanma ömrü 7-10 gündür22,23 ve klinik etkinliği ortalama 4 hafta gibi kısa bir süredir.23,24 Anti-VEBF ilaçlar yeni damar oluşumunu engelleyip oluşmuş damarların da regresyonunu sağladığından,9,10,25 teorik olarak VH olgularında aynı odaktan ya da farklı odaklardan gelişebilecek yeni kanamaları engelleyebilmektedir. Böylece ortam açıklığı sağlandığından anti-VEBF ilaçların uygulanması erken dönemde daha fazla olguda PRF yapılabilmesine olanak verebilir. Bizim olgu serimizde, 1. ayda PRF yapılabilen olgu sayısı İVB uygulanan grupta DRCRnet çalışmasına benzer olarak daha yüksek bulunmuştur. İlaç ömrünün kısa olması sebebiyle İVB’nin uzun dönemde gelişebilen tekrarlayan kanamalara etkisinin olmaması beklenir. Uzun dönemde nüks kanamaların engellenmesinde halen günümüzde PDR’nin altın standart tedavisi olan lazer fotokoagülasyonun tamamlanmış olması önemlidir.13,14 Çalışmamızda, takip süresi içerisinde gelişen tekrarlayan kanamaların oranı her iki grupta benzer bulunmuştur (grup 1’de %13,8 ve grup 2’de %9,8). Fakat, grup 2’de PRF daha fazla olguda vitrektomi cerrahisi ile ortam açıklığı sağlandıktan sonra tamamlanabilmiştir.
PDR’ye bağlı VH olgularında İVB’nin tekrar enjeksiyon aralığı tam olarak belirlenmiş değildir. Huang ve ark.19 kendi çalışmalarında ilk enjeksiyondan 4-6 hafta sonra hemorajide açılma belirtisi göstermeyen olgulara tekrar enjeksiyon uygulamışlardır. Bizim olgu serimiz retrospektif bir çalışma olduğundan tekrar enjeksiyon süremizin homojen dağılımı mümkün olmamakla birlikte erken dönemde hemorajide azalma göstermeyen ya da tekrar kanaması gelişen olgulara tekrarlayan enjeksiyonlarda İVB uygulanmıştır. PDR’ye bağlı VH tedavisinde tekrar enjeksiyonun etkinliği ve sıklığının belirlenmesi için prospektif, kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.
Temel olarak, PDR olgularında VH’nin tamamen rezorbsiyonu sonrası GK’nin kanama öncesindeki seviyeye ulaşması beklenebilir. Huang ve ark.19 PDR’ye bağlı VH gelişen olgularda en az 12 aylık takip süresi sonunda İVB uygulanan ve uygulanmayan grupta GK artışını benzer bulmuşlardır. DRCRnet çalışmasında ise GK artışının erken dönemde ranibizumab uygulanan grupta daha fazla olduğu, fakat uzun dönemde iki grup arasında fark olmadığı bildirilmiştir.20,21 Olgu serimizde de aynı şekilde GK artışı ve sonuç GK her iki grupta benzer bulundu. Diğer çalışmalara benzer olarak bu çalışmada da sonuç GK’nin bevacizumab uygulanan grupta farklı olmadığı gösterildi. Diyabetik olgularda anti-VEBF tedavinin PRF ile kombine yapılması durumunda, PRF’ye bağlı gelişebilecek GK düşüşünün anti-VEBF enjeksiyonu uygulanan olgularda daha az olduğu önceki çalışmalarda gösterilmiştir.26,27,28 Fakat hem bizim serimizde hem de önceki çalışmalarda,20,22 sonuç GK ve GK artışının 2 grup arasında farklı bulunmamasıyla VH’de anti-VEBF ilaçların görme fonksiyonu üzerine olumlu bir etkisi gösterilememiştir.
Sonuç
PDR’ye bağlı yalnızca VH gelişen olgularda İVB sonuç GK’sini etkilemese de cerrahiye olan gereksinimin az olması ve PRF tamamlanması için erken dönemde ortam açıklığının sağlanması açısından etkili bulunmuştur.
Etik
Etik Kurul Onayı: Retrospektif çalışma, Hasta Onayı: Alınmıştır.
Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.
Yazarlık Katkıları
Cerrahi ve Medikal Uygulama: Halil İbrahim Demirkale, Murat Kocamaz, Uğur Çiçek, Burcu Çelik, Konsept: Cengiz Alagöz, Ökkeş Baz, Yusuf Yıldırım, Muhittin Taşkapılı, Dizayn: Cengiz Alagöz, Ökkeş Baz, Ahmet Taylan Yazıcı, Veri Toplama veya İşleme: Murat Kocamaz, Uğur Çiçek, Burcu Çelik, Analiz veya Yorumlama: Cengiz Alagöz, Ökkeş Baz, Ahmet Taylan Yazıcı, Muhittin Taşkapılı, Halil İbrahim Demirkale, Literatür Arama: Cengiz Alagöz, Yusuf Yıldırım, Ökkeş Baz, Yazan: Cengiz Alagöz, Yusuf Yıldırım.
Conflict of Interest: No conflict of interest was declared by the authors.
Financial Disclosure: The authors declared that this study received no financial support.