ÖZET
Sonuç:
Yüksek doz İVTA ile, EİDGK’daki artışın ve SMK’daki azalmanın daha uzun sürdüğü görülmektedir. Bununla birlikte DMÖ tedavisi için İVTA dozlarının belirlenmesi açısından, daha büyük hasta gruplarından oluşan ve daha uzun takip sürelerinin yapıldığı prospektif çalışmalar yapılmasında yarar vardır.
Bulgular:
Ortalama EİDGK enjeksiyon öncesine göre, grup 1 ve grup 2’de istatistiksel olarak artmış olarak saptandı (p<0,05). EİDGK’daki artışın grup 1’de 4. aya kadar devam etmesine karşın, grup 2’de 6. aya kadar devam ettiği görüldü. Ortalama SMK, enjeksiyon öncesine göre grup 1’de 4. aya, grup 2’de 5. aya kadar istatistiksel olarak incelmiş saptandı (p<0,05). Ortalama GİB’inde iki grupta da bazal değere göre istatistiksel olarak artış görüldü (p<0,05). GİB artışının 5. aya kadar devam ettiği, 6. ayda ise bazal değerlere döndüğü saptandı.
Gereç ve Yöntem:
Diabetik maküla ödemi nedeniyle İVTA uygulanan 56 göz retrospektif olarak değerlendirildi. Yirmi sekiz göze 4 mg İVTA (grup 1), 28 göze 20 mg İVTA (grup 2) uygulandı. Enjeksiyon öncesi, enjeksiyon sonrası 6. aya kadar ayda bir kere ve 8. ayda, en iyi düzeltilmiş görme keskinliği (EİDGK), SMK ve GİB ölçüldü. Sonuçlar her iki grup arasında karşılaştırıldı.
Amaç:
Diabetik maküla ödemi (DMÖ) olan gözlerin tedavisinde farklı dozlarda uygulanan intravitreal triamsinolon asetonidin (İVTA) görme keskinliği, santral maküla kalınlığı (SMK), göz içi basıncı (GİB) ve yan etkiler açısından karşılaştırılması amaçlanmıştır.
Giriş
Gelişmiş ülkelerde 20-74 yaş grubunda görme kaybının en sık nedeni diabetik retinopati olup, bu kaybın %75’inden diyabetik maküla ödemi (DMÖ) sorumludur.1 Diabetik hastalarda görme keskinliğindeki azalmanın en önemli nedeni olan makula ödemi, iç kan retina bariyerinin yıkılması sonucunda meydana gelir.
DMÖ tedavisinde kortikosteroidin etkisi çok yönlüdür. Hücre membranından araşidonik asit salınımını bloke eder, prostaglandin sentezini azaltır ve lökotrienlerin oluşumunu bloke eder. İnsan vasküler düz kas hücrelerinde kortikosteroidin vasküler endotelyal büyüme faktörünün (VEGF) ekspresyonunu baskıladığı, ratlarda VEGF ekspresyonunu ve vasküler permeabiliteyi azalttığı gösterilmiştir.2,3 Ayrıca VEGF, tümör nekroz faktör alfa (TNF- α) ve lökosit migrasyonu gibi iltihap öncüsü mediatörlerin salınımını engeller. Vasküler endotelyal hücre aktivitesinden sorumlu interselüler adezyon molekülü 1 (ICAM-1), vasküler hücre adezyon molekülü 1 (VCAM-1), majör histokompatibilite kompleksi 1 ve 2 (MHC-1, MHC-2) gibi moleküllerin salınımını azaltır. Akut ve iltihabi süreci baskılar.4 İntravitreal triamsinolon asetonid İVTA’nın antiinflamatuvar etkisi direkt ve hızlıdır. Retina damarlarındaki endotel hücreleri arasındaki sıkı bağlantıları stabilize eder, sayılarını arttırarak güçlendirir ve ödemi azaltır. Bu özellikleri ile antiinflamatuar, antiapopitotik, antiödematöz ve antianjiojenik etkiye sahiptirler.4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19
İVTA tedavisi ile DMÖ’de en iyi düzeltilmiş görme keskinliği EİDGK ve santral maküler kalınlıkta (SMK) önemli derecede düzelmelerin olduğunu gösteren bir çok çalışma vardır.20,21,22,23,24,25 Literatürde göz içi enjeksiyonunda yaygın kullanım dozu 4 mg/0,1 ml’dir. Ancak daha yüksek dozlarda kullanımı da önerilmektedir. Çalışmamızda triamsinolonun (TA) yaklaşık olarak (~) 20 mg/0,1 ml ve 4 mg/0,1 ml dozlarındaki uygulamalarının göz içi basıncı, görme keskinliği, SMK ve yan etkiler açısından karşılaştırılmasını amaçladık.
Gereç ve Yöntem
Ekim 2012 ile Ekim 2013 tarihleri arasında, İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göz Hastalıkları Kliniği Retina Biriminde DMÖ nedeniyle takip edilen hastalardan randomize olarak seçilmiş, intravitreal 4 mg TA (grup 1) veya ~20 mg TA (grup 2) enjeksiyonu yapılan 56 hastanın 56 psödofak gözü retrospektif olarak değerlendirildi.
Çalışma için etik kurul onayı alındı. Çalışma Helsinki Deklarasyonuna uygun olarak yapıldı.
Hastalarımıza tedavi öncesi tam bir oftalmoskopik muayene yapıldı. Snellen eşeli ile en iyi düzeltilmiş görme keskinliği tespiti (EİDGK) (logMAR; logarithm of the minimum angle of resolution), biyomikroskopik muayene, Goldmann aplanasyon tonometri ile göz içi basıncı (GİB) ölçümü yapıldı. Fenilefrin %2,5 ve tropikamid %1 ile pupilla dilate edilerek 90 D lens ile fundus muayenesi yapıldı. Fundus fotoğrafı, fundus floresein anjiografi (FA) ve spectral domain optik kohorens tomografi (SD-OKT) çekildi. Enjeksiyondan önce ve sonra gonyoskopik muayene yapıldı.
SMK, SD-OKT ile ölçüldü. Ölçümler aynı cihazda ve aynı kişi (EÜ) tarafından, pupiller midriyazis (>5 mm) sağlandıktan sonra, Optovue OKT (V 5.1, RTVue 100-2, Optovue, Fremont, CA, USA) cihazı ile yapıldı. OKT cihazının üretici firması tarafından belirtilen Ölçüm Güvenilirlik İndeksi’nin (ÖGİ) 60’ın üzerinde olduğu ölçümler güvenilir olarak kabul edildi. ÖGİ’si 60’ın altında olan hastalar çalışmaya alınmadı.
DMÖ tanısı; klinik olarak anlamlı maküla ödemi (KOAMÖ); ‘Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study’ (ETDRS) kriterine göre ve SMK 300 µm ve daha kalın olan hastalar olarak kabul edildi.26
DMÖ tanısı alan hastalardan konvansiyonel tedaviye yanıt vermeyen, panretinal fotokoagülasyon (PRF) ve maküla fotokoagülasyonu yapılmış olanlar çalışmaya dahil edildi. Katarakt cerrahisi dışında göz cerrahisi geçiren ve travma hikayesi olanlar, OKT’de epiretinal membran (ERM) veya vitreomaküler traksiyon (VMT) saptanan olgular, FA’da maküler iskemisi olanlar, fakik hastalar, glokom tanısı almış ya da göz içi basıncı (GİB) 21 mmHg’dan yüksek olanlar ve son 3 ay içinde topikal ve/veya sistemik steroid kullanmış hastalar çalışma dışı bırakıldı. Ayrıca takipler sırasında herhangi bir göz cerrahisi uygulanan ya da DMÖ için tedavi alan hastalar da çalışmaya dahil edilmedi.
Triamsinolonun 4 mg’lık dozu, 40 mg ilaç içeren ampul (Kenakort-A ampul 40 mg, Bristol-Myers Squibb) karıştırıldıktan sonra, 4 mg’ı insülin enjektörüne çekilerek hazırlandı (4 mg/0,1 ml). Triamsinolonun ~20 mg’lık dozu ise 40 mg ampulun 45 derecelik açıda önceden hazırlanmış bölmelerde en az 2 saat bekletilmesinden sonra, üstte kalan etkisiz kısmın atılarak ve geriye kalan bölümün yarısı enjektöre çekilerek hazırlandı (~20 mg/0,1 ml).
Hastalara enjeksiyon öncesi, uygulama ve komplikasyonları hakkında bilgi verilerek onay alındı. Uygulama pupilla dilatasyonu sonrası, ameliyathanede steril koşullarda, tek bir vitreoretinal cerrah tarafından yapıldı. Topikal proparakaine HCL %0,5 (Alcaine, Alcon) uyglamasını takiben göz kapakları, kirpikler ve göz çevresi %10 povidon iyodin ile temizlendi. Kapakların blefarost ile açılmasını takiben konjontivaya %5 povidin iyodin uygulandı. İntravitreal enjeksiyon üst temporal kadranda, limbustan 3,5 mm geriden girilen 30 G enjektör iğnesi ile yapıldı. Enjeksiyondan sonra hastalar hemen oturtuldu ve fundus muayenesi indirekt oftalmoskop ile yapıldı. Optik sinir perfüzyonu kontrol edildi. Hastaların bir saat süreyle yatmaması söylendi. Enjeksiyon sonrası bir hafta süre ile günde dört kez lomefloksasin HCL (Okacin, Novartis) reçete edildi. GİB kontrolü yapıldı.
Hastalar TA enjeksiyonunu takiben birinci gün, birinci hafta, birinci ayda ve daha sonra 6 ay süreyle ayda bir kontrole çağrıldı. Her kontrolde indirekt oftalmoskop ile TA’nın görülebilirliği not edildi. EİDGK, OKT ile ölçülen makula kalınlığı, GİB ve herhangi bir komplikasyon olup olmadığı kayıt edildi.
GİB aplanasyon tonometresiyle ölçüldü, 22 mmHg ve üzerinde ise yüksek olarak kabul edildi. GİB 25 mmHg ve üzerindeki hastalarda timolol, dorzolamid, brinzolamide, veya dorzolamid-timolol kombinasyonu ilk seçenekti. Gerektiğinde brimonidin ilave edildi.
Her iki grup GİB, EİDGK ve SMK açısından preoperatif, postoperatif 1. hafta, 1. ay, 6. aya kadar ayda bir ve 8. ayda değerlendirilerek karşılaştırıldı. İstatistiksel değerlendirme, ‘SPSS 15.00 for Windows’ (SPSS Inc., Chicago, İllinosis, USA) yazılımı kullanılarak, eşleştirilmiş t-testi uygulanarak yapıldı. P değeri<0,05 olan sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
Bulgular
En az 6 ay düzenli kontrolleri yapılan 56 hastanın 56 gözü, 4 mg İVTA uygulanan (28 hasta-grup 1) ve ~ 20 mg İVTA uygulanan (28 hasta-grup 2) hastalar olmak üzere çalışmaya alındı. İki grup arasında yaş ortalamaları açısından istatistiksel fark yoktu (p=0,054). Hastalarımızın tamamında proliferative diabetic retinopati mevcut olup, tamamına FK (PRF ve maküla fotokoagülasyonu) yapılmıştı. İVTA öncesi grup 1 hastalarına; ortalama 4,1, grup 2 hastalarına ortalama 5,3 anti VEGEF (bevacizimab ve/veya ranibizumab), enjeksiyonu yapılmıştı.
Hastaların tedavi öncesi demografik özellikleri Tablo 1’de gösterilmiştir. Gruplarda İVTA öncesi ve sonrasında da farklı takip zamanlarındaki ortalama EİDGK (Tablo 2), ortalama SMK (Tablo 3) ve ortalama GİB (Tablo 4) kaydedildi.
En İyi Düzeltilmiş Görme Keskinliği Etkileri
Grup 1’de; 1. ayda bazal değere göre istatistiksel olarak anlamlı artış saptandı (p=0,008). En yüksek ortalama EİDGK’ye 2. ayda ulaşıldı, 4. aya kadar istatistiksel olarak anlamlı artış devam etti (p<0,05) ancak 4. aydan sonra bazal değere göre istatistiksel olarak anlamsız olarak saptandı (Tablo 4). Grup 2’de; 1. ayda bazal değere göre istatistiksel olarak anlamlı artış saptandı (p=0,000), en yüksek ortalama görme keskinliğine 3. ayda ulaşıldı, 6. aya kadar istatistiksel olarak anlamlı artış devam etti (p<0,05). Ancak 8. ayda bazal değere göre istatistiksel olarak anlamsız olarak saptandı (Tablo 5), (Şekil 1).
Santral Maküler Kalınlık Etkileri
Grup 1’de; 1. ayda bazal değere göre istatistiksel olarak anlamlı azalma saptandı (p=0,000), en düşük ortalama SMK değerine 2. ayda ulaşıldı. 4. aya kadar istatistiksel olarak anlamlı azalma devam etti (p<0,05) ancak 4. aydan sonra bazal değere göre istatistiksel olarak anlamsız olarak saptandı (Tablo 4). Grup 2’de; 1. ayda bazal değere göre, istatistiksel olarak anlamlı azalma saptandı (p=0,000). En düşük ortalama SMK değerine 3. ayda ulaşıldı, 5. aya kadar istatistiksel olarak anlamlı azalma devam etti (p<0,05) ancak 6. aydan sonra bazal değere göre istatistiksel olarak anlamsız olarak saptandı (Tablo 5), (Şekil 2).
Göz İçi Basıncı Etkileri
Her iki grupta da GİB artışı bazal değere göre, ilk 5 ayda istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek saptandı (p<0,05) ancak 5. aydan sonra istatistiksel olarak anlamsız saptandı (p>0,05). Grup 1’de 21 mmHg’den yüksek GİB yüksekliği 12 hastada (%42,8) görüldü. Altı hasta medikal tedavi uygulamadan takip edilirken, 3 hastada GİB kontrolü timolol maleat, 2 hastada timolol+dorzolamid kombinasyonu ve 1 hastada ise timolol+dorzolamid kombinasyonu ve brimonidine ile sağlandı. Grup 2’de GİB yüksekliği 12 hastada (%42,8) görüldü. Hastaların 7’sine medikal tedavi gerekmez iken 4’ünde timolol ile, 1’inde timolol +dorzolamid kombinasyonu ile GİB kontrol altına alındı. GİB yüksekliği açısından iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark olmadığı görüldü. Hiçbir hastaya GİB yüksekliği için cerrahi gerekmedi. Bir hastada 6. ayın sonunda antiglokomatöz ilaç devam etmekteydi (Tablo 5), (Şekil 3). Farklı takip zamanlarındaki GİB artışları Tablo 6’da gösterildi.
Grup 2’de; bir hastada 1 mm seviye veren psödohipopiyon gelişti ve tedavisiz spontan olarak düzeldi. Grup 2’de; 2 hastada tindal 4+ görüldü ve tedavisiz spontan geriledi. Takip esnasında açı kapanması glokomu veya neovasküler glokom gelişmedi.
Tartışma
Çalışmamızda ortalama EİDGK artışının, ortalama bazal değere göre grup 1’de (4 mg TA) 4. aya kadar devam ettiği, grup 2’de (~20 mg TA) ise 6. aya kadar devam ettiği görüldü. Ortalama SMK bazal değere göre grup 1’de 4. aya kadar, grup 2’de ise 5. aya kadar incelmiş olarak saptandı. Her iki grupta da bazal değere göre ortalama GİB artışının 5. aya kadar devam ettiği, 6. ayda ise bazal değerlere döndüğü saptandı.
Spandau ve ark.’nın17 diffüz diabetik makula ödemli hastalarda 2, 5 ve 13 mg İVTA dozlarının etkilerini karşılaştırdıkları çalışmasında, İVTA dozu arttıkça daha uzun süren ve daha belirgin EİDGK artışı olduğu saptanmış. Bizim çalışmamızda da ortalama EİDGK artışı 4 mg grubunda 4. aya kadar devam etmesine karşın, ~20 mg grubunda 6. aya kadar devam etmiştir.
Hauser ve ark.’nın27 çalışmasında ise DMÖ tedavisinde 1, 2 ve 4 mg İVTA uygulanan gözlerde, 4 mg İVTA dozunun diğer dozlara göre etkisinin daha az olduğu sonucu çıkmıştır.
Lam ve ark.’nın28 DMÖ tedavisinde 4, 6 ve 8 mg IVTA yaparak EİDGK, SMK ve GİB’yi değerlendirdikleri çalışmada daha yüksek İVTA dozları ile EİDGK’da daha uzun süre devam eden artış ve SMK’da ise daha uzun süren azalma olduğunu belirtmişler. Bu çalışmada SMK’daki azalma, EİDGK’daki artıştan önce saptanmıştır. Bizim çalışmamızda ise EİDGK’daki artış ve SMK’daki azalma aynı zamanda (1. ayda) saptanmıştır.
Lam ve ark.’nın28 aynı çalışmasında; 8 mg grubunda GİB yüksek olan gözlerin oranı diğer 2 gruba göre yüksek saptanmasına karşın istatistiksel olarak anlamlı çıkmamıştır. Ancak 6. ayda antiglakomatöz ilaç kullanan hasta sayısı 8 mg grubunda istatistiksel olarak daha yüksek saptanmıştır. Sekiz mg grubunda hastaların %55’inde 21 mmHg’dan daha yüksek GİB saptanmıştır. Bizim çalışmamızda ise hem 4 mg, hem de ~20 mg grubunda 21 mmHg’dan yüksek GİB’si olan hastaların oranı %42 idi. Altıncı ayda, 4 mg grubunda bir hasta antiglokomatöz ilaç kullanmakta iken, ~20 mg grubunda antiglokomatöz ilaç kullanımı yoktu.
Eser ve ark.29 DMÖ tedavisinde 4 mg ve ~20 mg İVTA dozlarınını etkinlik ve yan etkilerini karşılaştırdıkları, SMK’yı değerlendirmedikleri çalışmalarında, hastaları 3 ay takip etmişler, iki grupta da görme keskinliklerinde ve GİB’de bazal değerlere göre anlamlı artış saptamışlar, gruplar arasında ise anlamlı bir fark saptanmamış. Bu çalışmadan farklı olarak bizim çalışmamızda takip süresi en az 6 aydı. Aynı zamanda SMK değerlendirmesi de yapıldı.
Yazarlar İVTA sonrası en sık karşılaşılan komplikasyonun steroide ikincil oküler hipertansiyon veya steroide bağlı açık açılı glokom olduğunu bildirmişlerdir.1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14 Literatürde İVTA sonrası GİB’in değişmemesinden, olguların %60’dan fazlasında artışa neden olmasına kadar değiştiğini bildiren çalışmalar vardır.21,22,28,29,30,31,32,33
Literatürde benzer çalışmalarda intravitreal uygulanan hastaların %1-17’sine trabekülektomi gerektiği bildirilmiştir.14,31,34 Bizim çalışmamızda ise trabekülektomi gereken hasta olmadı. İVTA sonrası GİB artışı için risk faktörleri olarak glokom veya daha önce glokom tedavisi öyküsü, ilk GİB’in 15 mmHg üzerinde olması, genç yaş grubu, daha önceki İVTA sonrası GİB artışı olması şeklinde bildirilmiştir.6,35 Hastalarımıza trabekülektomi gerekmemesinin nedeni olarak, hastalarımızın rölatif olarak daha yaşlı olması, diğer bir faktör olarak da çalışma grubumuzun küçük olmasına bağlanabilir.
Jonas ve ark.7 305 gözü kapsayan çalışmalarında, ~20 mg İVTA enjeksiyonu sonrası gözlerin %41,2’sinde 21 mmHg üstü, %11,4’ünde 30 mmHg üstü, %5,5’inde 35 mmHg üstü, %1,8’inde ise 40 mmHg üstü GİB saptanmıştır. İVTA’ya bağlı GİB artışının tedavisi tüm hastalarda antiglokomatöz tedavi ile yapılmış, yalnızca 3 hastada (%1) filtrasyon cerrahisi gerekmiştir. GİB artışı birinci haftada başlamış ve enjeksiyondan yaklaşık 8 ay sonra eski değerlerine düşmüştür. İVTA’ya bağlı oküler hipertansiyon genç yaş ilişkili bulunmuş, cinsiyet, refraktif hata, diabet varlığı ve tedavi nedeni ile ilişki saptanmamıştır.
Roth ve ark.’nın6 929 gözü kapsayan retrospektif çalışmasında, 4 mg İVTA yapılan gözlerde, 2 yıllık süre içinde GİB 21 mmHg’nin üzerine çıkan göz oranı %45,6 olarak,
25 mmHg üzerine çıkan göz oranı ise %28,9 olarak saptanmıştır.
Çalışmamızda hiçbir hastada enfektif endoftalmi görülmemekle birlikte 3 hastada psödoendoftalmi saptandı.
İntraoküler veya perioküler steroid uygulamasının en sık karşılaşılan ikinci komplikasyonu katarakt oluşumudur. Çalışmamızda tüm hastalar psödofak olduğu için katarakt ile ilişkili komplikasyonlar değerlendirilmemiştir.
Çalışmamızda hasta grubu rölatif olarak küçük ve takip süreleri kısaydı. Klinik pratikte, İVTA yapılan hastaların önemli bir kısmı PRP ve/veya makülar fotokoagülasyon yapılmayan hastalardan oluşmaktadır ancak bizim çalışmamızda PRP ve fokal fotokoagülasyon yapılmış hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. İVTA’nın EİDGK, SMK ve GİB üzerine etkisinin fotokoagülasyon yapılmamış olgularda daha farklı olması beklenebilir. Çalışmamızda gözlere son 3 ay içinde herhangi bir göz içi enjeksiyon yapılmamış olmasına karşın, daha öncesinde değişik sayıda göz içi enjeksiyonları yapılmıştı. Daha önce uygulanan göz içi enjeksiyonlarının, bizim uyguladığımız İVTA’ya etkisi olabilir. Bu durum göz önüne alınmamıştır. EİDGK ve SMK’ya kan glukoz seviyesinin etkisi olduğu bilinmektedir. Kan glukoz seviyesinin değerlendirilmemesi çalışmamızın bir başka eksikliğidir.
Özetle, çalışmamızla yüksek doz İVTA ile EİDGK’daki artışın ve SMK’daki azalmanın daha uzun sürdüğü görülmektedir. İVTA enjeksiyonu ile GİB artışı olmakta ancak İVTA dozuna bağımlı görülmemektedir. Bununla birlikte DMÖ tedavisinde İVTA dozlarının belirlenmesi için daha büyük hasta gruplarından oluşan, daha uzun takip sürelerinin yapıldığı, prospektif çalışmalar yapılmasında fayda vardır.
Çıkar çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemişlerdir.