ÖZET

Amaç:

İntravitreal bevacizumab veya ranibizumab enjeksiyonu tedavisine dirençli yaş tip yaşa bağlı maküla dejenerasyonu (YBMD) hastalarında intravitreal aflibercept enjeksiyonunun fonksiyonel ve anatomik sonuçlarını değerlendirmek.

Gereç ve Yöntem:

Bu retrospektif çalışma, en az 6 intravitreal bevacizumab veya ranibizumab enjeksiyonuna dirençli olduğu için intravitreal aflibercept enjeksiyonu tedavisine geçilen ve en az 3 ay takip edilen 22 hastanın 22 gözünü içermektedir. Hastalarımızın aflibercept tedavisine geçmeden önceki ve sonraki ortalama takip süreleri, enjeksiyon sayıları, en iyi düzeltilmiş görme keskinliği (EDGK), optik koherens tomografi ile alınan santral retina kalınlığı (SRK) ve varsa retina pigment epiteli dekolmanı (PED) yükseklik değerleri karşılaştırıldı.

Bulgular:

Hastalarımızın intravitreal bevacizumab veya ranibizumab enjeksiyon sayısı ortalama 10,5±3,61, yapılan aflibercept enjeksiyonu sayısı ortalama 4,54±1,56 idi. Aflibercepte geçilmeden önceki ve sonraki ortalama takip süreleri 20,59±6,76 ve 8,68±3,79 aydı. SRK ilk aflibercept enjeksiyonu öncesi ortalama 533,86±164,06 µm, aflibercept tedavisi altında geçen takip sürelerinin sonunda ortalama 412,04±143,86 µm seviyesindeydi (p<0,05). Tedavi değişikliğine gidilmeden önce 7 tanesi seröz, 4 tanesi fibrovasküler PED olmak üzere toplam 11 hastamızda PED vardı. Seröz PED’lerin 460±281,51 µm olan başlangıç ortalama yükseklikleri takiplerin sonunda 282,42±175,76 µm olarak bulundu (p>0,05). Fibrovasküler PED’lerin 251,25±43,85 olan başlangıç ortalama yükseklikleri takiplerin sonunda 225,75±73,09 µm olarak bulundu (p>0,05). Hastalarımızın EDGK değerleri ilk aflibercept enjeksiyonu öncesi ortalama 0,18±0,17, takip sürelerinin sonunda ortalama 0,18±0,14 düzeyindeydi (p>0,05).

Sonuç:

İntravitreal bevacizumab veya ranibizumab tedavisine dirençli yaş tip YBMD hastalarında intravitreal aflibercept tedavisi SRK’de istatistiksel olarak anlamlı azalma sağlarken EDGK açısından anlamlı bir artış sağlanamamıştır. Seröz ve fibrovasküler PED yüksekliklerinde istatistiksel anlamlı azalma sağlanamamıştır.

Giriş

Yaşa bağlı maküla dejenerasyonu (YBMD) özellikle gelişmiş ülkelerde 55 yaş üzeri popülasyonda ciddi görme kayıplarının en önde gelen nedenlerindendir. YBMD prevalansının 40 yaş ve üzerinde %6,5 olduğu tahmin edilmektedir.1 Kronik, dejeneratif bir süreç olan bu hastalık non-neovasküler atrofik (kuru) tip ve neovasküler (yaş) tip olarak ikiye ayrılmaktadır. Tüm YBMD hastalarının yaklaşık %10-20’sini oluşturan yaş tip hızlı ilerleyici ve tahrip edici özelliğiyle görme kayıplarının yaklaşık %80’inden sorumludur. Yaş tip YBMD’nin karakteristik özelliği koroidal dolaşımdan kaynaklanıp subpigment epitelyal veya subretinal alana uzanan neovaskülarizasyonlardır. Proanjiyogenik bir sitokin olan vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) aşırı üretiminin esas neden olduğu gösterilmiş olsa da koroidal neovaskülarizasyon (KNV) patogenezi hala tam olarak anlaşılamamıştır. İskemi ve diğer sekonder faktörlerin etkisiyle astrositler ve Müller hücrelerinden salınan VEGF, endotelyal hücre proliferasyonu ve migrasyonunu uyararak neovasküler süreci başlatır. Bu neovaskülarizasyonlar kanama, sıvı birikimi ya da fibrovasküler doku oluşturup retinal ve subretinal anatomiyi bozarak görme kaybına neden olur.

1980’lerden 2000’li yılların başlarına kadar yaş tip YBMD tedavisi için lazer fotokoagülasyon ve fotodinamik tedavi (PDT) kullanılmıştır. Zamanla VEGF’nin yaş tip YBMD patogenezindeki önemli rolünün anlaşılmasıyla bu iki tedavi yerini anti-VEGF ajanlara bırakmıştır.

Yaş tip YBMD tedavisi için en sık kullanılan ajanlar olan bevacizumab ve ranibizumab VEGF-A’nın tüm izoformlarını inhibe eder. Bevacizumab, ranibizumab ve VEGF reseptörleri ile karşılaştırıldığında aflibercept VEGF-A’yı daha kuvvetli, daha uzun süreli ve daha yüksek afiniteyle bağlamaktadır ve daha az antijenik özellik göstermektedir.2,3 Aflibercept diğer iki anti-VEGF’den farklı olarak VEGF-B ve trombosit kaynaklı büyüme faktörünü (PDGF) de inhibe etmekte olup retina pigment epiteli altına kadar retinanın tüm tabakalarına penetre olabilmektedir. Afliberceptin vitreus yarı ömrü (7,13 gün) bevacizumabdan daha az (8,25 gün), ranibizumabdan (4,75 gün) daha uzundur.

Zamanla bevacizumab ya da ranibizumab ile tedavi edilen yaş tip YBMD hastalarında persistan subretinal sıvı ve eksüdatif değişiklik gözlenmesiyle bu iki ilaca direnç ya da başka nedenlerle parsiyel ya da suboptimal cevaplar alındığı için bu hastalarda intravitreal tedavinin aflibercepte çevrilmesinin etkili bir yöntem olacağı düşünülmüştür.

Bu çalışmadaki amacımız intravitreal bevacizumab veya ranibizumab enjeksiyonu tedavisine dirençli yaş tip YBMD hastalarında intravitreal aflibercept enjeksiyonunun fonksiyonel ve anatomik sonuçlarını değerlendirmektir.

Gereç ve Yöntem

Bu retrospektif çalışmada Ocak 2014 ile Ağustos 2015 yılları arasında en az 6 intravitreal bevacizumab veya ranibizumab enjeksiyonuna dirençli intraretinal ve/veya subretinal sıvısı olan ve intravitreal aflibercept tedavisine geçilen yaş tip YBMD olgularının medikal kayıtları kullanıldı. Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Etik Kurul Başkanlığı’ndan onay alındı. Tüm hastalardan enjeksiyonlar öncesi onam formu alındı. Optik Koherens Tomografi (OKT) görüntüleri Spektral OKT-Tarayıcı Lazer Oftalmoskop (Spectral OCT-SLO, Optos, İskoçya) cihazı ile elde edildi.

Tedavi değişikliğine gidilmeden önceki dönemde hastalarımızın tümüne ilk üç ay ayda bir doz bevacizumab ya da ranibizumab yükleme dozu enjeksiyonlarının ardından aylık takiplerde OKT ve en iyi düzeltilmiş görme keskinliği (EDGK) değerlerine göre gerektiğinde enjeksiyonlar yapılmıştı. Üç yükleme dozundan sonraki aylık takiplerde EDGK değerinde bir sıradan fazla düşme olması ve santral retina kalınlığı (SRK) değerinde 100 µm’den fazla artış olması halinde enjeksiyonları tekrarlamıştık. En az 6 enjeksiyon yapılmasına rağmen OKT’de intraretinal ve/veya subretinal sıvı saptanan, EDGK değerinde artış sağlanamayan ve SRK değerinde başlangıca göre 100 µm’den fazla artış olan yaş tip YBMD hastaları bevacizumab/ranibizumab tedavisine dirençli kabul edildi ve rızaları dahilinde intravitreal aflibercept tedavisine geçmeye karar verildi. Enjeksiyonlardan sonraki ilk gün intravitreal enjeksiyonların olası komplikasyonları için kontrol edilen hastalarımızın takip eden kontrolleri aylık yapıldı. Hastalarımızın diğer iki ajanla tedavi gördüğü dönemdeki tekrar enjeksiyon kriterlerini aylık takiplerde aflibercept için de kullandık. Bu şekilde en az 3 ay takibimizde kalan hastalar çalışmaya alındı. Son kontrolde EDGK ve OKT ile SRK ve pigment epiteli dekolmanı (PED) değişiklikleri kaydedildi ve enjeksiyon öncesi değerler ile kıyaslandı.

Çalışmamızın dahil edilme kriterleri; 1) hastalarımızın 50 yaş ve üzeri yaş tip YBMD hastası olması, 2) hastalarımızın bevacizumab ya da ranibizumab ile en az 6 doz intravitreal enjeksiyon tedavisi almış olmaları, 3) hastalarımızın aflibercept tedavisine geçildikten sonra en az 3 ay retina polikliniğimizde takip edilmiş olmaları ve 4) hastalarımızda yaş tip YBMD dışında makülada ödem ya da atrofiye neden olabilecek başka bir hastalık olmamasıdır. Hariç bırakılma kriterleri; 1) hastalarımızın daha önce komplikasyonsuz katarakt cerrahisi ya da YAG lazer posterior kapsülotomi haricinde göz içi işlem öyküsü olması, 2) hastalarımıza herhangi bir dönemde PDT uygulanmış olması, 3) yaş tip YBMD dışında maküla ödemine ya da KNV’ye neden olabilecek oküler ya da sistemik bir hastalık olmasıdır.

Tüm enjeksiyonlarımız ameliyathane koşullarında yapıldı. 30-G iğne ile enjeksiyonların tamamı 0,05 mL olacak şekilde, bevacizumab 1,25 mg, ranibizumab 0,5 mg ve aflibercept 2 mg dozunda limbustan psödofakiklerde 3,5 mm, fakiklerde 4 mm uzaklıktan intravitreal enjekte edildi.

İstatistiksel Analiz

İstatistiksel analiz için SPSS 17.0 yazılımı kullanıldı. Tanımlayıcı istatistiksel değerler minimum, maksimum ve ortalama ± standart sapma olarak verildi. Bağımlı grupların karşılaştırılmasında Wilcoxon testi kullanıldı. Sonuçlar p>0,05 için istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Bulgular

Toplam 22 yaş tip YBMD hastasının 22 gözüne aflibercept enjeksiyonu yapıldı. Hastalarımızın yaşları 50 ile 90 yıl arasında değişmekte olup ortalaması 74,9±9,92 yıldı. Hastalarımızın 10’u erkek, 12’si kadındı. Gözlerin 9’u sağ 13’ü soldu. Aflibercept tedavisine geçildiğinde 11 hastamızda PED vardı ve bunlardan 4’ü fibrovasküler, 7’si seröz özellikteydi. Hastalarımızın intravitreal bevacizumab veya ranibizumab enjeksiyon sayısı ortalama 10,5±3,61 (aralık, 6-21), yapılan aflibercept enjeksiyonu sayısı ortalama 4,54±1,56 (aralık, 2-8) idi. Aflibercepte geçilmeden önceki ortalama takip süresi ortalama 20,59±6,76 (aralık, 8-36) ay, aflibercepte geçildikten sonraki ortalama takip süresi ortalama 8,68±3,79 (aralık, 3-15) aydı. SRK, ilk aflibercept enjeksiyonu öncesi ortalama 533,86±164,06 µm (aralık, 300-890 µm), takiplerin sonunda ortalama 412,04±143,86 µm (aralık, 171-712 µm) olup, aradaki değişim istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0,024). Seröz PED’lerin başlangıç ortalama yükseklikleri 460±281,51 µm (aralık, 185-975 µm), takiplerin sonunda 282,42±175,76 µm (aralık, 59-519 µm) bulundu. Fibrovasküler PED’lerin başlangıç ortalama yükseklikleri 251,25±43,85 µm (aralık, 159-318 µm), takiplerin sonunda 225,75±73,09 µm (aralık, 176-320 µm) olarak bulundu. Her iki PED tipinde aflibercept enjeksiyonu sonrası görülen ortalama yükseklik azalması istatistiksel olarak anlamlı değildi (sırasıyla p=0,12 ve p=0,71). Hastalarımızın EDGK değerleri ilk aflibercept enjeksiyonu öncesi ortalama 0,18±0,17, takiplerin sonunda ortalama 0,18±0,14 düzeyindeydi (p=0,51). Çalışmamızın bulguları Tablo 1’de özetlenmiştir.

Hastalarımızın kontrollerinde intravitreal enjeksiyonlardan kaynaklanan herhangi bir komplikasyon izlenmedi.

Tartışma

Yaş tip YBMD hastalarının çoğunluğunda uzun dönemde tekrarlayan intravitreal enjeksiyonlar gerekmektedir. Uzun süreli aylık enjeksiyon gereksinimi patolojik aktivitenin kronikleşmesiyle ilgili olabileceği gibi ilaçla ilgili taşifilaksi, tolerans gelişimi ya da enjekte edilen maddeye karşı immün yanıt gelişmesine bağlı olabilir. Taşifilakside kısa aralıklarla sık tekrarlayan medikasyonla birlikte fazla miktarda ilaç konsantrasyonu sağlansa bile ilaca cevap alınmaz. Ancak tedavi kısa bir süre kesilirse ilaç etkinliği yeniden kazanılabilir. Toleransta uzun dönem uygulamanın bir sonucu olarak ilaç etkinliğinin boyutu ve süresinde anlamlı bir azalma söz konusudur. Doz veya uygulamalar arası süreler kısaltılırsa ilaç etkinliği artırılabilir.4 Taşifilaksinin tersine ilaca tolerans gelişmişse tedavinin kesilmesi ilaç etkinliğinde bir artış sağlamaz. Gasperini ve ark.5 taşifilaksi gelişen hastalarının %81’inde bevacizumab-ranibizumab değişikliğine olumlu cevap alındığını bildirmişlerdir. İntravitreal enjeksiyonlardan sonra lokal ya da sistemik immün yanıt gelişen hastalarda enjekte edilen maddeye karşı antikor gelişimi olabilir. Birçok yazar kronik VEGF blokajı nedeniyle koroidal neovasküler dokuda makrofaj aracılı aşırı VEGF üretimi oluşacağını ileri sürmüştür.6,7,8,9

Aflibercept ilk olarak diğer iki anti-VEGF ajana dirençli yaş tip YBMD hastalarında kullanılmaya başlanmıştır. Molekül yapısı sayesinde aflibercept afinitesinin bevacizumaba göre 94, ranibizumaba göre 119 kat daha yüksek olması sağlanmıştır. Aflibercept aynı zamanda VEGF-B ve PDGF gibi neovaskülarizasyonu uyarıcı diğer ajanları da inhibe etmektedir.10,11,12,13 Afliberceptin göz içi etkinlik süresi de 48-80 gündür.14

Tedaviye dirençli yaş tip YBMD hastalarıyla ilgili fonksiyonel başarıdan çok özellikle anatomik başarının ortaya konduğu çalışmalar mevcuttur.15,16,17,18 Bu çalışmalardan birinde Yonekawa ve ark.16 ranibizumab tedavisine dirençli olup aflibercept tedavisine geçilen 96 hastanın 102 gözünü EDGK ve SRK açısından değerlendirip çalışma sonunda stabil EDGK ve anlamlı olarak azalmış SRK sonucunu elde etmişlerdir. Hastaların %91’inde SRK anlamlı olarak azalırken, %9’unda değişiklik olmamış ve hiçbir hastada artış izlenmemiştir. Bu çalışmaların aksine aflibercept tedavisiyle görme keskinliğinde artış olduğunu ortaya koyan çalışmalar da mevcuttur. Heussen ve ark.17 dirençli yaş tip YBMD olup aflibercepte geçilen 65 hastanın 71 gözünü incelemişler ve gözlerin %33’ünde EDGK artışı saptamışlardır.

Çalışmamız EDGK’de anlamlı artış veya azalma olmadığını, SRK’de ise anlamlı azalma olduğunu gösterdi. OKT bulgularına göre aflibercept enjeksiyonundan sonra 22 gözün 6’sında intraretinal veya subretinal sıvı tamamen kaybolurken (Resim 1a, 1b), 9 hastada azalmış, 2 hastada hemen hemen aynı seviyede kalmış (Resim 2a, 2b) ve 5 hastada artmış olarak tespit edilmiştir. Persistan intraretinal ve/veya subretinal sıvı nedeniyle meydana gelen uzun süreli retinal hasarın anlamlı EDGK artışını önlediğini düşünmekteyiz. Bizim çalışmamızda aflibercepte geçmeden önce hastalarımızda ortalama 10,5 intravitreal enjeksiyona rağmen persistan intraretinal ve/veya subfoveal sıvı mevcudiyeti vardı. Aflibercept tedavisiyle anlamlı görme artışı sağlanamaması, tedavi değişiminden önceki kronik sıvı birikimi nedeniyle oluşan ileri düzeydeki fotoreseptör hasarına bağlanabileceği gibi aflibercept için yükleme dozlarının yapılmamasıyla da ilişkilendirilebilir.

Birçok çalışmada PED tipi ve anti-VEGF tedaviye cevap araştırılmıştır. Hoerster ve ark.18 göre fibrovasküler PED ranibizumab tedavisine dirençli iken seröz PED iyi yanıt vermektedir. Inoue ve ark.19 seröz ve mikst tip PED’lerin %100’ünde yükseklik azalması saptarken, bu durum fibrovasküler PED’de %67 oranında kalmıştır. Bizim çalışmamızda seröz ve fibrovasküler PED yükseklik azalması sağlandı; ancak istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (Resim 2a, 2b, 3a, 3b).

Aflibercept enjeksiyonu için literatürde farklı uygulama protokolleri bildirilmiştir. Horizon AMD, Secure ve Seven-up çalışmaları aylık rejimlerin görme keskinliği ve anatomik açıdan daha iyi sonuçlar vereceğini söylemişlerdir.20 García-Layana ve ark.21 aylık ranibizumab ile iki ayda bir yapılan aflibercept sonuçlarını karşılaştırmışlar ve benzer sonuçlar bulmuşlardır. Batioglu ve ark.22 3 yükleme dozundan sonra muayene ve OKT bulgularına göre gerektiğinde aflibercept enjeksiyonu yaptıkları hastalarında EDGK açısından anlamlı artış sağlanamadığını; ancak SRK açısından anlamlı azalma sağlandığını belirtmişlerdir. Biz çalışmamızda ilk aflibercept enjeksiyonundan itibaren EDGK ve OKT bulgularına göre gerektiğinde enjeksiyonlarımızı yaptık ve sadece anlamlı anatomik başarı sağladık.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Araştırma yönteminin retrospektif olması, olgu sayısının az olması ve aflibercept tedavisinde üçlü yükleme dozunun uygulanmayıp pro re nata protokolüne göre tedavi yapılması çalışmamızın kısıtlayıcı faktörleridir.

Sonuç

Tedaviye dirençli yaş tip YBMD hastalarında aflibercept tedavisine geçiş istatistiksel olarak anlamlı SRK azalması sağlarken, EDGK artışı ve PED yüksekliği azalması açısından istatistiksel olarak anlamlı değişiklikler elde edilememiştir. Daha fazla hasta sayısı, daha uzun takip süresi olan ve yaş tip YBMD tanısı koyulduktan sonra ilk tedavi olarak aflibercept tercih edilen çalışmalarla afliberceptin yaş tip YBMD tedavisindeki yerinin daha iyi anlaşılabileceğini düşünmekteyiz.

Etik

Etik Kurul Onayı: Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Etik Kurul Başkanlığı’ndan onay alınmıştır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: Tuncay Topal, Sercan Koray Sağdıç, Cihan Büyükavşar, Abdullah Kaya, Ali Ayata, Murat Sönmez, Melih Hamdi Ünal, Konsept: Tuncay Topal, Taner Kar, Yıldıray Yıldırım, Dizayn: Tuncay Topal, Taner Kar, Veri Toplama veya İşleme: Tuncay Topal, Sercan Koray Sağdıç, Cihan Büyükavşar, Abdullah Kaya, Analiz veya Yorumlama: Taner Kar, Yıldıray Yıldırım, Ali Ayata, Murat Sönmez, Melih Hamdi Ünal, Literatür Arama: Tuncay Topal, Taner Kar, Yazan: Tuncay Topal.

Çıkar Çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.

Finansal Destek: Çalışmamız için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.