ÖZET

Behçet hastalığı tekrarlayan enflamasyonla karakterize multisistemik bir hastalıktır. Etiyopatogenezi tam olarak aydınlatılamamışsa da, hem doğumsal, hem de edinsel immün sistem, genetik yatkınlık ve çevresel faktörlerin rol oynadığı düşünülmektedir. Üçüncü ve dördüncü dekatdaki erkeklerde daha sık görülür ve daha ağır seyreder. Hastalığın seyrinde en sık tutulan organ gözdür. Göz tutulumu (Behçet üveiti) bilateral, tekrarlayan non-granülomatöz panüveit ve tıkayıcı retinal vaskülitle karakterizedir. Arka segmentin tekrarlayan atakları kalıcı retinal hasar ve makülar skar, maküla atrofisi ve optik atrofi gibi komplikasyonlara yol açarak kalıcı görme kaybına neden olabilir. Erken ve agresif immünmodülatör tedavi ve gerektiğinde biyolojik ajanların kullanılması tekrarlayan atakların önlenmesi ve görme prognozunun iyileştirilmesinde en önemli faktörlerdir.

Giriş

İlk olarak 1937 yılında Türk dermatoloji profesörü Hulusi Behçet tarafından tanımlanan Behçet hastalığı (BH), etiyolojisi tam olarak bilinmeyen, çeşitli organ ve dokuları tutan, enflamatuvar ataklarla karakterize, kronik, multisistemik bir vaskülittir.^1,2 Deri, göz, gastrointestinal sistem ve santral sinir sistemi tutulan organ, doku ve sistemler arasında yer almaktadır. Göz tutulumu en sık görülen vital organ tutulumu olup, tanı ve tedavideki birçok gelişmeye rağmen körlükle sonuçlanabilen kötü bir prognoza sahiptir.

Epidemiology and Demographic Features

The disease is more common in the Mediterranean region and in Far East and Middle East countries. This geographical region falls between the 30° and 45° northern latitudes, a region that also includes the historic “Silk Road” trade route connecting the East and West and the highest HLA-B51 antigen distribution.^3,4 The country with the highest incidence of BD worldwide is Turkey.⁴ The highest reported prevalence is in İstanbul, at 420/100,000 population.⁵ It is much less prevalent in Europe and the United States.^4,6 Even along the Mediterranean coasts of Europe, where BD is more common compared to Northern Europe, it is much rarer than in Turkey, with a reported prevalence of 2.4-7.5/100,000.⁶

BD mostly affects the younger population between the ages of 25 and 35 years.^1,4,7 The incidence in childhood is geographically variable and ranges from 4% to 26%.⁸ Although the initial symptoms may appear in childhood, BD is rarely diagnosed before the age of 16.^1,7 The onset of uveitis associated with BD in children also generally occurs in late childhood.^4,7 Likewise, the incidence of both BD and its ocular manifestations decreases with age.⁴ Disease activity is also observed to decrease in the older age group.⁹ According to a multicenter national database study on the epidemiology of uveitis conducted in Turkey, Behçet’s uveitis (BU) is the leading cause of non-infectious uveitis, accounting for 24.9% of cases. BU is responsible for 9.3% of pediatric uveitis cases and 9.7% of uveitis cases in older adults (>60 years).¹⁰ In our series, this rate was 16.5% for pediatric uveitis, while BD was not observed among patients diagnosed with uveitis at an advanced age.^11,12

Although BD is more common among males, there are regional variations in the male/female ratio. In publications from Western Europe, this ratio is quite low and sometimes even higher among females, whereas in publications from Turkey, males outnumber females by at least two fold.^4,11,13,14 Panuveitis and resulting poor visual prognosis are also more common in males.^1,4,14

Epidemiyoloji ve Demografik Özellikler

Hastalık Akdeniz bölgesi, Uzak ve Ortadoğu ülkelerinde daha sık görülmektedir. Bu coğrafi bölge 30^o ve 45^o kuzey enlemleri arasına denk gelmektedir. Doğu ile batıyı birleştiren eski ticari “İpek Yolu” ve en yüksek HLA-B51 antijeni dağılımı da bu bölgede yer almaktadır.^3,4 Dünya genelinde hastalığın en çok görüldüğü ülke Türkiye’dir.⁴ Bildirilmiş en yüksek prevalans İstanbul’a aittir ve 420/100.000 kişi şeklindedir.⁵ Avrupa ve Amerika Birleşik Devletleri’nde çok daha az görülmektedir.^4,6 Kuzey Avrupa’ya göre daha sık görüldüğü Avrupa’nın Akdeniz kıyılarında bile Türkiye’ye göre çok daha nadirdir ve 2,4-7,5/100.000 oranında bildirilmiştir.⁶

BH çoğunlukla 25-35 yaş arasındaki genç popülasyonu etkiler.^1,4,7 Çocukluk çağında görülme sıklığı coğrafi farklılıklar göstermekle birlikte %4-26 arasında değişmektedir.⁸ İlk bulgular çocukluk çağında gelişebilse de BH tanısının 16 yaşından önce konulması nadirdir.^1,7 Çocuklarda BH’ye bağlı üveit gelişmesi de genellikle geç çocukluk döneminde olmaktadır.^4,7 Aynı şekilde, yaş ilerledikçe hem BH, hem de hastalığa bağlı oküler tutulum gelişme sıklığı azalmaktadır.⁴ İleri yaş grubunda hastalık aktivitesinde de azalma gözlenmektedir.⁹ Ülkemizdeki üveit epidemiyolojisi ile ilgili gerçekleştirilen çok merkezli ulusal veri tabanı çalışmasında Behçet üveiti (BÜ) %24,9 ile non-enfeksiyöz üveitlerin en önemli nedenidir. Çocukluk çağı üveitlerinin %9,3, ileri yaşta (>60 yaş) gelişen üveitlerin ise %9,7’sinden sorumlu bulunmuştur.¹⁰ Kendi serimizde bu oranlar çocukluk çağı için %16,5 iken, ileri yaşta üveit tanısı alan hastalar arasında BH gözlenmemiştir.^11,12

BH erkeklerde daha fazla görülmektedir ancak erkek/kadın oranı bölgesel farklılıklar göstermektedir. Batı Avrupa’dan yapılan yayınlarda bu oran oldukça düşük, hatta kadınlarda daha fazla olarak bildirilirken, ülkemizden yapılan yayınlarda erkeklerde en az iki kat daha fazladır.^4,11,13,14 Erkeklerde panüveit görülme sıklığı, dolayısıyla kötü görme prognozu da daha sıktır.^1,4,14

Etiopathogenesis

Despite better recognition of the disease and numerous studies investigating its underlying causes, there is lingering uncertainty regarding its etiopathogenesis. Disorders of both the innate and adaptive immune systems have been implicated. Environmental factors are believed to play a triggering role in individuals with immunogenetic susceptibility, leading to an increased and abnormal immune response that results in the development of systemic vasculitis.^15,16 The most well-known genetic link is its association with HLA-B51.^17,18 Gül et al.¹⁹ reported that ocular involvement was more common in HLA-B51-positive patients, but there was no relationship with severity of the involvement. It was reported that HLA-A*2601 was significantly more frequent among BU patients in Japan, especially in patients without HLA*B5101, and that HLA-A*2601 was therefore another risk factor for BU in the Japanese.²⁰ Other causes implicated in the pathogenesis of the disease include abnormal cellular responses, T-cell-mediated immune responses, abnormal response to bacterial antigens, increased Th1 cytokine production, disorders of the complement system, upregulation of endothelial cell surface molecules, hemodynamics, and coagulation factor abnormalities.²¹ Environmental factors also play an important role. The lower prevalence of the disease among Turks living in Germany is significant evidence of this.²² Japan has seen decrements in both the incidence and severity of the disease in recent years. Such changes in a genetically homogeneous country with low immigration rates also suggest the impact of environmental factors. The main reasons for this change in the Japanese population are an increase in atopic/allergic diseases, which are shown to be inversely associated with BD, and a reduction in infectious diseases. Improvement in oral hygiene in particular is the most important factor.²³ In Turkey, the lower socio-economic status and education level and higher unemployment rate among BD patients compared to patients with ankylosing spondylitis or inflammatory bowel disease further supports the importance of environmental factors.²⁴

Etiyopatogenez

Hastalık daha iyi tanınmasına ve altında yatan nedenlere yönelik çok fazla çalışma da yapılmasına rağmen etiyopatogenezi ile ilgili bilinmezlik devam etmektedir. Hem doğumsal hem de edinsel immün sistemlerin bozukluğu sorumlu tutulmaktadır. İmmünogenetik olarak yatkınlığı olan kişilerde çevresel faktörlerin tetikleyici rol oynayarak artmış ve bozuk bir immün yanıta yol açtığı, bunun da sistemik vaskülit gelişimi ile sonuçlandığı düşünülmektedir.^15,16 En iyi bilinen genetik ilişki HLA-B51 birlikteliğidir.^17,18 Gül ve ark.¹⁹ HLA-B51 pozitif hastalarda göz tutulumunun daha fazla olduğunu, ancak tutulumun ciddiyeti ile bir ilişkisi olmadığını bildirmişlerdir. Japonya’da BÜ olan hastalarda HLA-A*2601’in belirgin şekilde daha fazla olduğu, özellikle de HLA*B5101 olmayan hastalarda daha sık görüldüğü, dolayısıyla HLA-A*2601’in Japonlarda BÜ açısından diğer bir genetik risk faktörü olduğu bildirilmiştir.²⁰ Hastalığın gelişiminden sorumlu tutulan diğer nedenler arasında anormal hücresel yanıtlar, T-hücre aracılı immün yanıtlar, bakteriyel antijenlere karşı anormal yanıt, Th 1 sitokin yapımında artma, kompleman sisteminde bozukluk, endotelyal hücre yüzey moleküllerinin upregülasyonu, hemodinami ve koagülasyon faktörlerinin bozukluğu bulunmaktadır.²¹ Çevresel faktörler de önemli rol oynamaktadır. Almanya’da yaşayan Türklerde hastalığın daha az görülmesi bunun önemli bir kanıtıdır.²² Son yıllarda Japonya’da hastalığın hem görülme sıklığı azalmış, hem de daha hafif bir tutulum göstermeye başlamıştır. Genetik olarak homojen ve az göç alan bir ülkedeki bu değişim yine çevresel faktörlerin etkisini düşündürmektedir. Japon toplumundaki bu değişimin en önemli nedenleri BH ile arasında negatif bir ilişkinin gösterildiği atopik/allerjik hastalıklardaki artış ve enfeksiyöz hastalıklardaki azalmadır. Özellikle ağız hijyenindeki düzelme en önemli faktördür.²³ Ülkemizde, ankilozan spondilit veya enflamatuvar barsak hastalığı ile kıyaslandığında BH’nin daha düşük sosyoekonomik ve eğitim düzeyi olan bireylerde görülmesi ve işsizlik oranının da daha fazla olması çevresel faktörlerin önemini bir kez daha desteklemektedir.²⁴

Systemic Involvement and Diagnosis of Behçet’s Disease

The underlying pathology is an occlusive, necrotizing vasculitis that can involve arteries and veins of all sizes in all organs and systems. For this reason, the disease is characterized by recurrent inflammatory episodes in affected organs and systems.²⁵ The earliest and most common finding is recurrent oral aphthae, which are painful, non-scarring lesions with well-defined borders. In contrast, genital ulcers heal with scarring. Erythema nodosum, papulopustular lesions, acneiform lesions, and increased dermal hypersensitivity reaction to trauma (pathergy) are the most common skin lesions. Other known involvements include superficial thrombophlebitis, deep vein thrombosis, arthritis, epididymitis, and gastrointestinal tract and central nervous system manifestations.^1,4,21

Diagnosis is based on a constellation of various clinical signs; there is no specific diagnostic test. Positive pathergy test or HLA-B51 positivity alone are not diagnostic findings. There are various recommended diagnostic criteria.¹ Of these, oral aphthae that recur at least 3 times a year are necessary for the diagnosis of BD according to the criteria established by the International Study Group for Behçet’s Disease. In addition to this, at least two of the following findings are required: Recurrent genital ulcers, cutaneous lesions, uveitis, or a positive pathergy test.²⁶ The eye is the most commonly involved organ, with a rate as high as 90% depending on which clinic is performing the study.²⁷ Although ocular involvement generally occurs within 2 to 4 years of disease onset, it can be the first sign of the disease in up to 20% of cases.^9,19 Moreover, ocular involvement is often the complaint that prompts the patient to seek medical care and thus leads to a diagnosis. Therefore, good knowledge of the ocular manifestations of BD is of diagnostic value.

Behçet Hastalığında Sistemik Tutulum ve Tanı

Altta yatan patoloji tüm organ ve sistemlerdeki her boy arter ve veni tutabilen tıkayıcı, nekrotizan bir vaskülittir. Onun için de hastalık, tutulan organ ve sistemlerin tekrarlayan enflamatuvar atakları ile karakterizedir.²⁵ En erken ve en bilinen bulgusu tekrarlayan oral aftlardır. Keskin sınırlı, ağrılı, iz bırakmadan iyileşen lezyonlardır. Buna karşılık genital ülserler skar bırakarak iyileşirler. Eritema nodozum, papülopüstüler lezyonlar, akneiform lezyonlar ve deride travmaya karşı artmış aşırı duyarlılık reaksiyonu (paterji) en sık görülen deri lezyonlarıdır. Bilinen diğer tutulumları yüzeyel tromboflebit, derin ven trombozu, artrit, epididimit, gastrointestinal ve santral sinir sistemi tutulumudur.^1,4,21

Hastalığın tanısı çeşitli klinik bulguların bir araya getirilmesiyle konmaktadır, özgün bir tanısal testi yoktur. Paterji testinin pozitif olması veya HLA-B51 pozitifliği tek başına tanısal bulgular değildir. Önerilen çeşitli tanı kriterleri mevcuttur.¹ Bunlardan Uluslararası BH Çalışma Grubu kriterlerine göre 1 yılda en az 3 kez tekrarlayan oral aft hastalığın tanısı için olmazsa olmaz bir bulgudur. Buna ek olarak en az iki bulgu daha gerekmektedir: Tekrarlayan genital ülserler, deri lezyonları, üveit veya pozitif paterji.²⁶ Göz, en sık tutulan organdır ve çalışmanın hangi klinikten yapıldığına bağlı olarak bu oran %90’lara varmaktadır.²⁷ Genellikle hastalığın başlangıcından sonraki 2-4 yıl içerisinde tutulsa da %20 kadar olguda ilk bulgu göz tutulumu olabilir.^9,19 Hastayı hekime getiren, dolayısıyla BH tanısı almasını sağlayan da çoğunlukla göz tutulumu olmaktadır. Onun için, BH’na ait göz tutulumunun iyi bilinmesi tanısal bir değer taşımaktadır.

Ocular Involvement in Behçet’s Disease

Ocular involvement is characterized by bilateral, recurrent, non-granulomatous panuveitis and retinal vasculitis. Isolated anterior uveitis and unilateral involvement are rare.¹³ Posterior segment involvement has been reported in 50-93% of cases. Recurrent episodes of posterior uveitis can result in severe retinal damage and permanent vision loss.^1,13,14,28 Therefore, recognition of posterior segment involvement also has prognostic value.

BU is characterized by exacerbations and remissions. Sudden, severe attacks followed by spontaneous, gradual remission periods are important findings suggestive of BU.

The prevalence of isolated anterior uveitis is approximately 10%. Anterior chamber reaction is accompanied by dust-like keratic precipitates called endothelial dusting. The eye may appear quiet and white despite a severe anterior chamber reaction and even hypopyon, or there may be anterior segment involvement accompanied by conjunctival hyperemia and ciliary injection. Hypopyon has been reported in 5-30% of cases. However, as hypopyon can regress spontaneously, the actual rate may be higher than reported. The anterior chamber reaction is typically not accompanied by fibrinous exudation, and the inflammatory cells are able to move freely. For this reason, the hypopyon that occurs in BU shifts readily with gravity. The presence of hypopyon is also an indicator of severe posterior segment involvement. These features are essential for distinguishing BU-related hypopyon from ankylosing spondylitis hypopyon, which is sticky with fibrinous reaction and only affects the anterior segment (Figure 1).^1,13,21

The main posterior segment findings are diffuse vitritis with or without vitreous haze, retinal vasculitis, occlusion of major or peripheral retinal veins and less commonly the arterioles, superficial/deep retinal infiltrates, optic disc inflammation, and cystoid macular edema (CME).^14,21 Diffuse vitritis is an unvarying sign of posterior segment involvement. Vitreous haze is a sign of active inflammation that is most pronounced at the beginning of an attack and gradually diminishes. Sometimes the vitreous haze is so dense that it obscures the posterior segment (Figure 2). As vitreous inflammation regresses, inflammatory precipitates (vitreous pearls) form in a string like a pearl necklace in the inferior peripheral retina (Figure 3).^1,13,21 This finding is pathognomonic and is an indication that the attack started about 1 week ago and is now regressing. Unlike the snowball opacities in the pars planitis, these are smaller, show an organized arrangement, are mostly located in the inferotemporal retina, and regress spontaneously without scarring.¹

Retinal vasculitis is another characteristic finding that involves white perivenous sheathing that is often diffuse but can also be segmental.^13,29 Veins (periphlebitis) are affected more than arteries (periarteriolitis). Periarteriolitis is not seen in isolation; it is always accompanied by periphlebitis. Capillaritis is also a common finding that leads to diffuse capillary leakage and is best observed with fluorescein angiography (FA). The characteristic feature of periphlebitis associated with BU is that it is occlusive, leaky, and recurrent. It can affect vessels in any location and of every size. Occlusive vasculitis may lead to retinal hemorrhage and exudations, and even the formation of branch retinal vein occlusion or more rarely, central retinal vein occlusion (Figures 4, 5). After the active inflammation has subsided, findings including armor-like gliotic sheathing of the internal vascular wall, ghost vessels (Figure 6), and retinal ischemia demonstrated by FA may be observed.¹ Retinal neovascularization (NVE) and less commonly neovascularization of the disc (NVD) may also occur as a complication of retinal ischemia (Figures 7, 8).¹ The underlying cause of NVD is not ischemia but uncontrolled inflammation, and its treatment should be targeted accordingly. Tutkun et al.³⁰ reported that ischemia was present in only 13% of cases who developed NVD due to BU. Sometimes retinal vasculitis is not observed clinically, but manifests as subclinical chronic vasculitis demonstrated by FA. Optic disc staining and retinal capillary leakage observed on FA during a clinically calm period between attacks are key signs of persistent subclinical inflammation (Figure 9).^28,31

Superficial and deep retinal infiltrates are the most common findings of posterior segment involvement of BU. Superficial infiltrates heal within a few days without scarring. Even without accompanying retinal vasculitis, the presence of even one of these infiltrates is considered an indicator of posterior segment involvement (Figure 10). Deep retinal infiltrates take longer to heal and may leave a scar. The wedge-shaped defect in the retinal nerve fiber layer (RNFL) left as retinal infiltrates in the posterior pole regress, and visual field loss and RNFL thinning on optical coherence tomography (OCT) in the region corresponding to this defect have been identified as characteristic findings for patients with BU (Figure 11).³²

The main anterior segment complications of BU include cataract, posterior synechiae, and glaucoma. Posterior segment complications are more numerous and many have the potential to cause permanent vision loss. These include macular edema, optic atrophy, retinal atrophy, macular scarring, epiretinal membrane, retinal detachment, retinal tears, NVE, NVD, macular holes, and even phthisis bulbi. Macular complications and optic atrophy are the leading causes of permanent vision loss.^1,10,11 The clinical picture in the most advanced stage of the disease (end-stage, terminal disease) is characterized by optic atrophy, ghost vessels, varying degrees of pigmentation, diffuse retinal atrophy, gliosis, macular scarring, and a transparent vitreous (Figure 12).¹ This clinical presentation can sometimes be confused with retinitis pigmentosa. Even patients with end-stage disease can sometimes have new activations (Figure 13).

Behçet Hastalığına Bağlı Göz Tutulumu

Göz tutulumu bilateral, tekrarlayan, non-granülomatöz panüveit ve retinal vaskülitle karakterizedir. İzole ön üveit ve tek taraflı tutulum nadirdir.¹³ Arka segment tutulumu olguların %50-93’ünde bildirilmiştir. Tekrarlayan arka üveit atakları ciddi retinal hasar ve kalıcı görme kaybıyla sonuçlanabilir.^1,13,14,28 Dolayısıyla arka segment tutulumunun tanınması aynı zamanda prognostik bir değere de sahiptir.

BÜ ataklar ve remisyonlarla karakterizedir. Ataklar ani ve oldukça gürültülü iken, gerileme döneminin spontan ve yavaş bir şekilde olması BÜ lehine önemli bir bulgudur.

Tek başına ön üveit görülme sıklığı yaklaşık %10’dur. Endotelyal tozlanma olarak adlandırılan toz keratik presipitatların eşlik ettiği ön kamara reaksiyonu gözlenir. Şiddetli ön kamara reaksiyonu, hatta hipopiyona rağmen göz sakin ve beyaz görünebildiği gibi, konjonktival hiperemi ve siliyer enjeksiyonun eşlik ettiği bir ön segment tutulumu da görülebilir. Hipopiyon %5-30 arasında bildirilmiştir. Ancak hipopiyonun kendiliğinden gerileyebilme özelliği nedeniyle belki de bu oran bildirildiğinden daha yüksek olabilir. Ön kamara reaksiyonu tipik olarak fibrinöz eksudasyonun eşlik etmediği, enflamatuvar hücrelerin serbestçe hareket edebildiği niteliktedir. Onun için de BÜ’de gelişen hipopiyon yerçekimi etkisiyle kolayca yer değiştirir. Hipopiyonun varlığı eşlik eden ağır bir arka segment tutulumunun da habercisidir. Bu özellikler BÜ’ne bağlı hipopiyonu, fibrinöz reaksiyonun olduğu, yapışkan ve sadece ön segment tutan ankilozan spondilit hipopiyonundan ayırt etmekte çok önemlidir (Resim 1).^1,13,21

Diffüz vitrit ± vitreus bulanıklığı, retinal vaskülit, majör veya periferik retinal venlerin, nadiren de arteriollerin oklüzyonu, yüzeyel/derin retinal enfiltratlar, optik disk enflamasyonu ve kistoid makülar ödem (KMÖ) en önemli arka segment bulgularıdır.^14,21 Diffüz vitrit arka segment tutulumunun değişmez bir bulgusudur. Vitreus bulanıklığı (haze) aktif enflamasyonun bir belirtisidir, atak başlangıcında en fazla olup giderek azalma gösterir. Bazen vitreus bulanıklığı arka segmentin görülmesini engelleyecek kadar yoğundur (Resim 2). Vitreus enflamasyonu gerilerken retina alt periferinde inci kolye gibi dizilim gösteren enflamatuvar presipitatlar (vitreus incileri) gelişir (Resim 3).^1,13,21 Bu bulgu patognomonik olup hastanın yaklaşık 1 hafta önce atak geçirdiği ve atağın gerilemekte olduğunun bir göstergesidir Pars planitteki kartopu opasitelerden farklı olarak bunlar daha küçük, düzenli dizilim gösteren, daha çok alt temporal retinada lokalize, kendiliğinden ve iz bırakmadan gerileme özelliğindedir.¹

Retinal vaskülit hastalığın karakteristik bir bulgusudur. Sıklıkla diffüz ama segmenter de olabilen, perivenöz beyaz kılıflanma ile karakterizedir.^13,29 Venler (periflebit), arterlerden (periarteriolit) daha fazla tutulum gösterir. Periarteriolit tek başına görülmez, periflebit de eşlik eder. Kapillarit de sık bir bulgudur ve diffüz kapiller sızıntıya yol açarak en iyi floresein anjiyografi (FA) ile görülür. BÜ’ye bağlı periflebitin karakteristik özelliği tıkayıcı, sızdıran tarzda ve rekürren olmasıdır. Her lokalizasyondaki ve her boydaki damar tutulabilir. Tıkayıcı vaskülite bağlı olarak retinal hemoraji ve eksudasyonlar gelişebilir, hatta retinal ven dal tıkanıklığı ve daha nadir olarak santral retinal ven tıkanıklığı bile gelişebilir (Resim 4, Resim 5). Aktif enflamasyon geçtikten sonra damar cidarını zırh gibi saran gliotik kılıflanma, hayalet damarlar (Resim 6) ve FA ile gösterilen retinal iskemi bulguları gözlenebilir.¹ Retinal iskeminin komplikasyonu olarak da retinal neovaskülarizasyonlar (NVE) ve daha az sıklıkla da disk neovaskülarizasyonu (NVD) gelişebilir (Resim 7, Resim 8).¹ NVD gelişiminin altında yatan neden iskemiden çok kontrolsüz enflamasyondur ve tedavisi de buna yönelik olmalıdır. Tutkun ve ark.³⁰ BÜ’ye bağlı NVD gelişen olguların yalnızca %13’ünde iskemi olduğunu bildirmişlerdir. Bazen retinal vaskülit klinik olarak gözlenmeyip FA ile gösterilen subklinik kronik bir vaskülit şeklindedir. Ataklar arasında, klinik olarak sakin seyreden bir dönemde FA’da optik diskte boyanma ve retinal kapiller sızıntı görülmesi subklinik dirençli bir enflamasyonun en önemli bulgularıdır (Resim 9).^28,31

Yüzeyel ve derin retinal enfiltratlar BÜ’ne bağlı arka segment tutulumunun en sık karşılaştığımız bulgularındandır. Yüzeyel enfiltratlar birkaç gün içerisinde iz bırakmadan iyileşirler. Retinal vaskülit eşlik etmese bile, bu enfiltratlardan bir tane bile görülmesi arka segment tutulumu olarak değerlendirilir (Resim 10). Derin retinal enfiltratlar daha uzun sürede iyileşir ve iz bırakabilirler. Arka kutuptaki retinal infiltratların gerilemesi sırasında retina sinir lifi tabakasında (RNFL) meydana gelen kama şeklindeki defekt, bu defekte uyan bölgede optik koherens tomografi (OKT) ile gösterilen incelme ve görme alanında kayıp BÜ hastaları için karakteristik bir bulgu olarak tanımlanmıştır (Resim 11).³²

BÜ’nün en önemli ön segment komplikasyonları katarakt, arka sineşiler ve glokomdur. Arka segment komplikasyonları ise oldukça fazla ve birçoğu kalıcı görme kaybına neden olabilecek niteliktedir. Makülar ödem, optik atrofi, retinal atrofi, makülar skar, epiretinal membran, retina dekolmanı, retina yırtığı, NVE, NVD, makülar delik ve hatta fitizis bulbi bunlar arasındadır. Maküla komplikasyonları ve optik atrofi en önemli kalıcı görme kaybı sebepleridir.^1,10,11 Hastalığın son evresindeki klinik tablo (end-stage, terminal hastalık); optik atrofi, hayalet damarlar, değişen derecelerde pigmentasyon, diffüz retinal atrofi, gliozis, makülar skar ve saydam vitreusla karakterizedir (Resim 12).¹ Bu klinik tablo bazen retinitis pigmentosa ile karışabilmektedir. End stage hastalık gelişmiş hastalarda bile bazen yeni aktivasyonlar gelişebilmektedir (Resim 13).

Imaging in Behçet’s Uveitis

Color fundus photography is a method we often use to visualize and monitor BU lesions. Demonstrating vitreous haze, retinal infiltrates, and the spontaneous regression of the vitreous precipitates observed in the inferior peripheral retina is particularly helpful in distinguishing from other possible causes.³¹ Despite all of the advances in imaging methods, FA is still the gold standard for detection and monitoring of the occlusive and leaky vasculitis caused by BU.^31,33 The most important FA findings of active BU include dilation and increased tortuosity of the retinal veins, vascular leakage, and leakage from the optic disc, macular, and retinal capillaries. Fern-like capillary leakage is the most characteristic FA finding of BU as well as an important indicator of activity (Figure 14). This finding shows that inflammation is active even if the uveitis appears calm clinically and indicates that the current treatment is inadequate. The extent and occlusivity of retinal vascular involvement, capillary non-perfusion areas, collateral vascular formations, and neovascularization are best visualized with FA.^31,33 The need for laser photocoagulation (LPC) is also determined based on FA findings. As mentioned above, most NVD exhibit diffuse capillary leakage rather than ischemia as an indicator of persistent inflammation. Therefore, the treatment is not LPC, but rather strengthening the anti-inflammatory therapy.³⁰ FA findings also have prognostic value. In various studies, FA findings such as NVD, macular window defect, macular ischemia, macular leakage, posterior and diffuse retinal vasculitis, excessive retinal vascular leakage, optic disc hyperfluorescence, peripheral capillary non-perfusion, CME, and arterial narrowing have been associated with poor visual prognosis.^34,35,36,37 For this reason, the focus shifted to angiographic classification and staging of Behçet’s retinal vasculitis and monitoring activation accordingly.^35,38,39 Keino et al.^40,41 reported that after 1 year of infliximab (IFX) therapy, there were decreases in both ocular inflammatory episodes and retinal vascular leakage and disc leakage. When the same authors evaluated the effect of IFX over a 4-year period, they demonstrated that mean retinal vascular and disc leakage scores decreased further after each year of treatment.⁴¹

With conventional fundus cameras, images limited to 30°-60° can be obtained and the entire retina cannot be visualized simultaneously. The ultra-wide-field imaging system (OptosPLC, Scotland, UK) makes it possible to obtain fundus photographs and autofluorescence and angiography images of a 200° field.³¹ Studies comparing clinical examination with conventional and ultra-wide-field imaging have shown that wide-field imaging contributes significantly both to detection of disease activity and treatment decision-making.^42,43,44 A recent study by Jones et al.⁴³ compared standard 7-zone FA with an ultra-wide-field imaging system in a series of 106 cases of retinal vasculitis. It was reported that 43.4% of lesions detected with wide-field imaging could not be visualized with standard FA and that a large portion of treatment modifications were made based on the lesions detected by wide-field imaging.⁴³ Peripheral retinal vascular involvement due to Behçet’s retinal vasculitis and the associated leakage, ischemia, and neovascularization are quite difficult to demonstrate with standard FA. Therefore, visualizing the peripheral retina with ultra-wide-field imaging contributes significantly to the diagnosis, monitoring, and treatment of Behçet’s vasculitis (Figure 15).³¹ In fact, the use of wide-field imaging in 20 Behçet’s patients with active retinal vasculitis revealed additional findings requiring treatment changes in 80% of the patients. It is notable that peripheral retinal non-perfusion was observed in 66.7% of the eyes. Based on wide-field imaging findings, immunomodulatory therapy was modified in 65% of the patients and LPC was performed on 10.5% of eyes.⁴⁴

As BD is a systemic vasculitis, involvement of the choroidal vasculature is also expected. The method that best shows the choroidal vascular structure is indocyanine green angiography (ICGA). The ICGA findings seen in BU have been demonstrated in various studies.^45,46,47 These findings are not specific to BU, but include filling delay/defect of the choriocapillaris, hyperfluorescence of stromal vessels, staining of the choroidal vascular walls, hyperfluorescent spots, hyperfluorescent plaques, and hyperfluorescence in the optic disc and diffuse hyperfluorescence in the choroid in the middle or late phase of ICGA.^45,46,47 It has been shown that these findings are not significantly associated with systemic findings of BD. Likewise, it is believed that there is no remarkable relationship between FA and ICGA findings, that ICGA does not provide additional information regarding disease activity and treatment monitoring, and therefore is unnecessary in the routine follow-up of BU. ICGA is used more for differential diagnosis than diagnosis.³¹

There are not many studies regarding the use of fundus autofluorescence (FAF) imaging in BU. In a study conducted with ultra-wide-field FAF, it was reported that active retinal vasculitis may lead to retinal pigment epithelium (RPE) changes in the peripheral retina, with 82.3% of patients showing such changes.⁴⁴ Our view is that FAF does not make an additional contribution in the follow-up of BU.³¹

OCT is a method that non-invasively shows posterior pole lesions and macular complications and is frequently used in the follow-up of BU. Although FA is the best method for evaluating the general uveitis activity, OCT is superior in demonstrating macular edema and identifying its pattern. Only OCT can show whether the fluid is diffuse, cystoid, or located subretinally.⁴⁸ With the introduction of OCT, it has been shown that BU can cause not only CME, but also serous macular detachment.⁴⁹ Vitreoretinal interface disorders are also best demonstrated by OCT. The incidence of interface disorders was shown to be associated with uveitis duration.⁵⁰ Complications such as epiretinal membrane, vitreomacular adhesion, vitreomacular traction, lamellar or full-thickness macular holes, macular atrophy, and macular scarring are best visualized with OCT. Spectral domain (SD)-OCT also enables evaluation of the outer retinal layers (Figure 16). The integrity of the ellipsoid zone (inner segment [IS]/outer segment [OS] band) and interdigitation zone is closely associated with visual function and prognosis in eyes with uveitic macular edema. The foveal thinning and ellipsoid zone irregularity shown on OCT reflect irreversible damage to the macula caused by BU and are an indicator of poor visual prognosis.³¹ In a recent study, Kang et al.⁵¹ examined whether central macular thickness (CMT) and macular volume values measured with SD-OCT were associated with the uveitis severity in BU patients without macular edema. Mean CMT and macular volume were significantly higher in patients with posterior involvement and decreased with treatment. They reported that OCT is a useful adjunctive method in BU follow-up, especially for identifying posterior segment involvement, that it would reduce unnecessary FA imaging, and that it is also useful for treatment monitoring. However, as the authors also acknowledged, OCT cannot replace FA in the follow-up of BU because it does not demonstrate the current state of the retinal vasculature. In addition, since macular thickening may occur independent of disease activity in eyes with permanent vascular damage, follow-up with OCT alone is misleading in chronic cases.⁵¹

Nevertheless, the use of OCT has improved our understanding of the structure of BU lesions and the damage they cause. Transient superficial white infiltrates are the most common lesions seen in BU exacerbations. SD-OCT sections obtained from over these retinal infiltrates show focal retinal thickening, blurring of the inner retinal layers, as well as increased hyperreflectivity and optical shadowing (Figure 17). Unlike in retinochoroiditis, there is no choroidal thickening below the retinal infiltrates and the RPE contour is not disrupted. These infiltrates disappear quickly without leaving a clinically apparent scar. However, SD-OCT sections have shown that internal retinal atrophy develops in this region and that the superficial retinal infiltrates at the posterior pole leave localized non-glaucomatous defects in the RNFL (Figure 11).^31,32,33,52 Papillomacular or arcuate RNFL defects, which can be demonstrated very well with SD-OCT, also lead to localized visual field defects.^32,52 These localized RNFL defects are a diagnostic finding indicative of posterior pole involvement in early BU but cannot be observed in end-stage disease due to diffuse retinal and optic atrophy.³¹ In Behçet’s neuroretinitis, the localized vitreous inflammation that appears like a hat over the optic disc infiltration and its regression can also be observed non-invasively on SD-OCT (Figure 18).³¹

Numerous enhanced depth imaging (EDI)-OCT studies have been conducted in BU patients and they have yielded conflicting results. One study demonstrated that subfoveal choroidal thickness is greater during the acute stage compared to the remission period and is associated with clinical inflammation scores, while another study showed that thickness was not related to uveitis severity or duration.³¹ There are even studies indicating that the choroid is thinner in patients with active posterior uveitis or that choroidal thickness does not differ between patients experiencing acute episodes and those who are in remission. It has been suggested these differences in results stem from the inhomogeneity of the patient populations, differences in activity and remission criteria, and varying disease durations. The fact that choroidal thickness shows individual variations also contributes to these conflicting results. For this reason, automated central foveal thickness measurement by OCT is still a more useful method for evaluating the inflammatory activity of BU.³¹ A fairly recent study by Onal et al.⁵³ quantitatively evaluated choroidal structural changes in patients with active BU. It was shown that there was enlargement of the choroidal stroma in the patient group compared to the control group, but that this did not lead to an increase in choroidal thickness or make a difference in terms of subfoveal choroidal thickness. In contrast, the authors stated that central foveal thickness measurement is a useful and non-invasive method for evaluating inflammatory activity in early BU. In their study, central foveal thickness was shown to be significantly associated with visual acuity, BU ocular episode score, and total FA and ICGA scores.⁵³ The studies of both Onal et al.⁵³ and Kang et al.⁵¹ show that CMT measurement is an easily applicable method for assessing activity in patients with early BU, who do not have macular edema or macular and optic atrophy.

Optical coherence tomography angiography (OCTA) is a newer imaging method that demonstrates retinal and choroidal vascular morphology. There are few studies on its use in cases of BU.^54,55,56 In their first study, Khairallah et al.⁵⁴ reported that the foveal avascular zone was larger and capillary vessel density was lower in the BU group compared to the control group, and that OCTA was superior to FA in demonstrating perifoveal microvascular changes. It was also shown that impaired capillary perfusion and capillary network anomalies were more pronounced in the deep capillary plexus compared to the superficial capillary plexus.⁵⁴ Subsequent studies have also supported these findings.^55,56

Behçet Üveitinde Görüntüleme

Renkli fundus fotoğrafı, BÜ’ye ait lezyonların görüntülenmesi ve izleminde sıkça kullandığımız bir yöntemdir. Özellikle vitreus bulanıklığı, retinal enfiltratlar ve inferior periferik retinada gözlenen vitreus presipitatlarının kendiliğinden gerileme özelliğini görüntülemek, olası diğer nedenlerden ayırt etmekte bize yardımcı olur.³¹ Görüntüleme yöntemlerindeki tüm gelişmelere rağmen, BÜ’nin tıkayıcı ve sızdıran karakterdeki vaskülitinin saptanması ve izleminde FA halen altın standarttır.^31,33 Aktif BÜ’nün en önemli FA bulguları retinal venlerde genişleme ve kıvrım artışı, damarlardan sızıntı, optik disk, makülar ve retinal kapillerlerden sızıntıdır. Eğrelti otu görünümündeki kapiller sızıntı BÜ’nin en karakteristik FA bulgusudur ve önemli bir aktivite belirtisidir (Resim 14). Bu bulgu, üveit klinik olarak sakin görünse bile enflamasyonun aktif olduğunu ve mevcut tedavinin yetmediğini gösterir. Retinal vasküler tutulumun yaygınlığı, tıkayıcı özelliği, kapiller non-perfüzyon alanları, kollateral damar oluşumları ve NVE en iyi FA ile görüntülenirler.^31,33 Lazer fotokoagülasyon (LFK) gereksinimi de yine FA bulgularına göre belirlenir. Daha önce de belirtildiği gibi, disk NVE çoğunda iskemi değil, dirençli bir enflamasyonun göstergesi olarak diffüz kapiller sızıntı mevcuttur. Dolayısıyla tedavisi de LFK değil, anti-enflamatuvar tedavinin güçlendirilmesidir.³⁰ FA bulguları prognostik öneme de sahiptir. Farklı çalışmalarda NVD, makülar pencere defekti, makülar iskemi, makular sızıntı, posterior ve diffüz retinal vaskülit, retinal vasküler sızıntının fazlalığı, optik disk hiperfloresansı, periferik kapiller non-perfüzyon, KMÖ ve arteryel daralma gibi FA bulguları kötü görme prognozu ile ilişkili bulunmuştur.^34,35,36,37 Onun için de, Behçet retinal vaskülitinin anjiyografik olarak sınıflandırılması, evrelendirilmesi ve aktivitenin buna göre izlenmesi gündeme gelmiştir.^35,38,39 Keino ve ark.^40,41 bir yıllık infliksimab tedavisi sonrası hem oküler enflamatuvar atakların, hem de retinal vasküler sızıntı ve disk sızıntısının azaldığını bildirmişlerdir. Aynı yazarlar infliksimabın 4 yıllık süredeki etkisini değerlendirdiklerinde ortalama retinal vasküler ve disk sızıntı skorlarının her 1 yıllık tedavi süreci sonunda daha da azaldığını göstermişlerdir.⁴¹

Konvansiyonel fundus kameralar ile 30°-60° ile sınırlı görüntü alınabilmekte ve tüm retinanın eş zamanlı olarak görüntülenebilmesi mümkün olmamaktadır. Ultra geniş açı görüntüleme sistemi (OptosPLC, İskoçya, Birleşik Krallık) ise 200°’lik bir alanda fundus fotoğrafı, otofloresans ve anjiyografi görüntüsü elde edilmesini sağlamaktadır.³¹ Klinik muayene, konvansiyonel ve ultra geniş açı görüntülemeyi kıyaslayan çalışmalar hem hastalık aktivitesinin saptanması, hem de uygulanacak tedavinin belirlenmesinde geniş açı görüntülemenin önemli bir katkı sağladığını göstermişlerdir.^42,43,44 Jones ve ark.⁴³ ait yeni bir çalışmada 106 olguluk retinal vaskülit serisinde standart 7 bölge FA ile ultra geniş açı görüntüleme sistemi karşılaştırılmıştır. Geniş açı ile saptanan lezyonların %43,4’ünün standart FA ile görüntülenemediği, tedavi değişimlerinin büyük bir kısmının ise geniş açı görüntülemede saptanan bu lezyonlar nedeniyle yapıldığı bildirilmiştir.⁴³ Behçet retinal vaskülitine bağlı periferik retinal damar tutulumu ve buna bağlı sızıntı, iskemi ve NVE standart FA ile gösterilmesi oldukça zordur. Dolayısıyla ultra geniş açı görüntüleme ile periferik retinanın görüntülenmesi Behçet vaskülitinin tanısı, izlemi ve tedavisinde belirgin katkı sağlar (Resim 15).³¹ Nitekim,aktif retinal vaskülitli 20 Behçet hastasında geniş açı görüntüleme kullanılması ile olguların %80’inde tedavi değişimi gerektiren ek bulgu gözlenmiştir. Gözlerin %66,7’sinde periferik retinal non-perfüzyon gözlenmesi oldukça dikkat çekicidir. Geniş açı görüntüleme bulguları nedeniyle olguların %65’inde immünmodülatör tedavide değişiklik yapılmış, gözlerin %10,5’ine ise LFK uygulanmıştır.⁴⁴

BH sistemik bir vaskülit olduğu için koroidal vasküler yapının da etkilenmesi beklenir. Koroidal vasküler yapıyı en iyi görüntüleyen yöntem ise indosiyanin yeşili anjiyografidir (İSYA). BÜ’de İSYA bulguları çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir.^45,46,47 Bu bulgular BÜ’ye özgü olmayıp, koriyokapillariste dolum gecikmesi/defekti, stromal damarların hiperfloresansı, koroidal vasküler duvarların boyanması, hiperfloresan spotlar, hipofloresan plaklar, İSYA’nın orta veya geç fazında optik diskte ve diffüz olarak koroidde hiperfloresanstır.^45,46,47 Bu bulguların BH’nin sistemik bulgularıyla belirgin bir ilişkisi olmadığı gösterilmiştir. Aynı şekilde, FA ve İSYA bulguları arasında dikkat çeken bir ilişki olmadığı, hastalık aktivitesi ve tedavi izleminde İSYA’nin ek bir bilgi sağlamadığı, dolayısıyla BÜ izleminde rutin olarak yapılmasına gerek olmadığı düşünülmektedir. Tanıdan çok ayırıcı yararlanılan bir yöntemdir.³¹

BÜ’nde fundus otofloresans (FOF) görüntüleme ile ilgili çok çalışma yoktur. Ultra geniş açılı-FOF ile yapılan bir çalışmada aktif retinal vaskülitin retina periferinde retina pigment epiteli (RPE) değişikliklerine yol açabileceği bildirilmiş ve olguların %82,3’ünde bu tür değişiklikler gösterilmiştir.⁴⁴ Kendi görüşümüz, FOF’nin BÜ izleminde ek bir katkı sağlamadığı yönündedir.³¹

OKT arka kutup lezyonlarını ve makülar komplikasyonları non-invaziv olarak gösteren bir yöntem olarak BÜ’nün izleminde sıkça kullanılmaktadır. FA üveitin genel aktivitesini değerlendirmede en üstün yöntem olsa da maküla ödeminin gösterilmesi ve paterninin belirlenmesinde OKT daha üstündür. Sıvının diffüz, kistoid ya da subretinal yerleşimli olduğu ancak OKT ile görülebilir.⁴⁸ OKT’nin hayatımıza girmesiyle BÜ’nün sadece KMÖ değil, seröz maküla dekolmanına da yol açabildiği gösterilmiştir.⁴⁹ Vitreoretinal ara yüzey bozukluklarını da bize yine en iyi OKT gösterir. Ara yüzey bozukluklarının gelişme sıklığı üveitin süresi ile ilişkili bulunmuştur.⁵⁰ Epiretinal membran, vitreomakülar adezyon, vitreomakülar traksiyon, makülar lameller veya tam kat delik, makülar atrofi, makülar skar gibi komplikasyonlar en iyi OKT ile görünür. Spektral domain (SD) OKT dış retinal tabakaları değerlendirme olanağı da tanır (Resim 16). Elipsoid zon (iç segment/dış segment bandı) ve interdijitasyon zonun bütünlüğü üveitik maküla ödemi olan gözlerde görsel fonksiyon ve prognozla yakından ilişkilidir. OKT ile gösterilen foveal kalınlık azalması ve elipsoid zonda bozulma BÜ’nün makülada yaptığı geri dönüşsüz bir hasar olup kötü görme prognozunun göstergesidir.³¹ Yeni bir çalışmadaKang ve ark.⁵¹ makülar ödemi olmayan BÜ hastalarında SD-OKT ile ölçülen santral makülar kalınlık (SMK) ve makülar volüm değerlerinin üveitin ciddiyeti ile ilişkisi olup olmadığına bakmışlardır. Ortalama SMK ve makülar volüm arka tutulumlu hastalarda belirgin olarak daha kalın olarak saptanmış ve tedavi ile azalmıştır. OKT’nin BÜ izleminde, özellikle de arka segment tutulumunu belirlemede yararlı bir yardımcı yöntem olduğu, gereksiz FA uygulamasını azaltacağı ve tedavi izleminde de yararlı olduğunu bildirmişlerdir. Ancak yazarlar da kabul etmişlerdir ki; OKT bize mevcut retinal vasküler durumu göstermediği için BÜ izleminde FA’nın yerine geçemez. Ayrıca, kalıcı vasküler hasarı olan gözlerde hastalık aktivitesinden bağımsız olarak makülar kalınlaşma olabildiği için kronik olgularda tek başına OKT ile hastalık izlemi yanıltıcıdır.⁵¹ OKT’nin kullanımıyla BÜ lezyonlarının yapısı ve yaptığı hasar da daha iyi anlaşılmıştır. Geçici yüzeyel beyaz infiltratlar BÜ alevlenmelerinde en sık görülen lezyonlardır. Bu retinal enfiltratlar üzerinden yapılan SD-OKT kesitleri fokal retinal kalınlaşma, özellikle iç retinal tabakalarda bulanıklık ile birlikte artmış hiperreflektivite ve optik gölgelenme gösterir (Resim 17). Retinokoroiditten farklı olarak retinal enfiltrat altında koroidal kalınlaşma yoktur ve RPE kontüru bozulmamıştır. Bu enfiltratlar klinik olarak görünür iz bırakmadan hızla kaybolurlar. Oysa ki SD-OKT kesitleri bize bu bölgede iç retinal atrofi geliştiğini, arka kutuptaki yüzeyel retinal enfiltratların RNFL lokalize non-glokomatöz defektler bıraktıklarını göstermişlerdir (Resim 11).^31,32,33,52 SD-OKT ile çok iyi gösterilebilen papillomakülar veya arkuat RNFL defektleri lokalize görme alanı defektine de yol açmaktadır.^32,52 Bu lokalize RNFL defektleri erken BÜ olgularında arka kutup tutulumunu gösteren tanısal bir bulgudur, ancak yaygın retinal ve optik atrofi nedeniyle ileri evre hastalıkta gözlenemez.³¹ Behçet nöroretinitinde optik disk infiltrasyonu üzerinde şapka şeklinde gözlenen lokalize vitreus enflamasyonu ve bunun gerilemesi, yine SD-OKT ile non-invaziv bir şekilde izlenebilir (Resim 18).³¹

BÜ olgularında yapılmış birçok “enhanced depth imaging” OKT çalışması ve bunlara ait birbiriyle çelişen sonuçlar vardır. Subfoveal koroidal kalınlığın akut evrede remisyon dönemine göre daha kalın olduğu ve kalınlığın klinik enflamasyon skorları ile ilişkili olduğunu gösteren çalışma olduğu gibi, kalınlık ile üveitin şiddeti ve süresi arasında bağlantı olmadığını gösteren çalışma, hatta aktif arka üveitli hastalarda koroidin daha ince olduğunu, atak halindeki ve remisyondaki hastalarda koroid kalınlığında fark olmadığını gösteren çalışma da vardır.³¹ Sonuçlardaki bu farklılıkların hasta popülasyonlarının homojen olmaması, aktivite ve remisyon kriterlerinin farklılığı ve değişken hastalık süresinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Koroidal kalınlığın kişisel farklılıklar göstermesi de bu çelişkili sonuçlara katkıda bulunmaktadır. Onun için de OKT ile otomatik olarak hesaplanan santral foveal kalınlık ölçümü BÜ enflamatuvar aktivitesini değerlendirmede halen daha yararlı bir yöntemdir.³¹ Onal ve ark.⁵³ ait oldukça yeni bir çalışmada aktif BÜ’lü hastaların koroidlerindeki yapısal değişiklikler kantitatif olarak değerlendirilmiştir. Kontrol grubuna kıyasla hasta grubunda koroidal stromal bir genişleme olduğu, ancak bunun koroidde kalınlık artışına yol açmadığı ve subfoveal koroid kalınlığı açısından fark yaratmadığı gösterilmiştir. Buna karşılık santral foveal kalınlık ölçümünün erken BÜ’de enflamatuvar aktiviteyi değerlendirmede non-invaziv ve yararlı bir yöntem olduğu belirtilmiştir. Bu çalışmada santral foveal kalınlık; görme düzeyi, BH oküler atak skoru, total FA ve İSYA skoru ile anlamlı ilişki göstermiştir.⁵³ Bu çalışma ve daha önce de bahsedilenKang ve ark. ait çalışma, makular ödemi olmayan, makülar ve optik atrofi gelişmemiş erken evre BÜ’de SMK ölçümünün kolay uygulanabilir bir aktivite değerlendirme yöntemi olduğunu göstermektedir.^51,53

OKT anjiyografi (OKTA) daha yeni bir görüntüleme yöntemi olup retinal ve koroidal vasküler morfolojiyi bize göstermektedir. BÜ’de kullanımı ile ilgili sınırlı sayıda çalışma vardır.^54,55,56 Khairallah ve ark.⁵⁴ ait ilk çalışmada BÜ grubunda kontrol grubuna göre foveal avasküler zonun daha geniş olduğu, kapiller damar dansitesinin daha düşük olduğu ve OKTA’nın perifoveal mikrovasküler değişiklikleri göstermekte FA’ya göre daha üstün olduğu bildirilmiştir. Kapiller perfüzyon bozukluğu ve kapiller ağdaki anormalliklerin derin kapiller pleksusta yüzeyel kapiller pleksusa kıyasla daha belirgin olduğu da gösterilmiştir.⁵⁴ Daha sonraki çalışmalar da bu bulguları desteklemiştir.^55,56

Treatment of Behçet’s Uveitis

The path to preventing recurrent episodes of uveitis and the resulting ocular complications, and thus improving visual prognosis, lies in effective treatment. There are several goals in the treatment of BU. Quickly suppressing acute episodes to prevent tissue damage and restore potential vision is the primary goal, but is not sufficient. Additional goals include suppressing chronic subclinical inflammation to prevent possible complications, preventing recurrences, and maintaining achieved remission, thereby preserving vision.⁵⁷

At present, corticosteroid (CS) monotherapy has no place in the treatment of BU, and posterior segment involvement definitely requires the use of immunosuppressive or immunomodulating agents.⁵⁸ However, CSs are still used for the treatment of acute inflammatory episodes. When a rapid response is desired, the most commonly used treatment protocol consists of 1 g/day intravenous (IV) pulse methylprednisolone for 3 days, followed by high-dose oral prednisone (1 mg/kg/day) which is tapered gradually and reduced to the maintenance dose (≤7.5 mg) after active inflammation has been suppressed.^21,59 Starting with a high oral dose (1-1.5 mg/kg) is another option. Immunosuppressive agent(s) should be started simultaneously and used in conjunction with CSs until they take effect. Periocular or intravitreal CSs can be used as an adjunctive therapy in cases where systemic CSs cannot be used or an adequate response is not achieved, and especially in patients with a unilateral panuveitis episode and/or refractory CME.^60,61 It should not be forgotten that BD is a systemic disease and should therefore be treated systemically. When treatment must be intensified or switching to a biologic agent is necessary, CS injections should be kept in mind as a convenient and time-saving adjunctive therapy.^57,61 Markomichelakis et al.⁶² reported that a single-dose IFX infusion was faster acting than IV or intravitreal CS in the suppression of acute episodes. Therefore, it is a good option for this purpose, but its use as a first-line treatment agent is not currently feasible in Turkey.

In cases of isolated anterior uveitis, treatment with potent CS drops at high initial frequency and tapered to discontinue after 6-8 weeks and mydriatic and/or cycloplegic agents started at 2-3 times a day and discontinued at 2-3 weeks is sufficient.²¹

For posterior segment involvement, the most commonly used conventional treatment agents are antimetabolites (azathioprine [AZA], mycophenolate mofetil, methotrexate), T-cell inhibitors (cyclosporine-A [CSA], tacrolimus), and alkylating agents (cyclophosphamide, chlorambucil). Of these, only AZA and CSA were shown to be effective in randomized controlled trials.^63,64,65,66 These trials have also been supported by many clinical studies.^67,68,69,70 Despite the introduction of many new molecules, AZA and CSA are still the most commonly used agents, either alone or in combination. They are also known to be more effective when used in combination.⁷¹ Complete blood count and liver function tests should be followed for AZA, while complete blood count, kidney function, blood pressure, and development of gingival hyperplasia and hirsutism should be followed when treating with CSA. Another important point to consider about CSA is that it should not be used by patients with neurological involvement.⁷² Although no study has investigated the use of mycophenolate mofetil to treat BU specifically, there are studies showing that this drug is effective in uveitis patients, which also included those with BU.⁷³ Although alkylating agents are still used for some extraocular involvements of BD (acute deep vein thrombosis, arterial involvement), they are not preferred in cases of ocular involvement due to serious adverse effects, such as development of malignancy, and the current availability of biologic agents. Although colchicine is effective for the mucocutaneous symptoms of BD, its efficacy against ocular involvement has not been demonstrated.^21,74

More potent and faster acting agents are needed for patients who are non-responsive to conventional treatment, those who have frequent recurrences, and those who present with severe posterior segment involvement and vision loss. Currently, biologic agents are used for this purpose. In 2018, EULAR (European League Against Rheumatism) updated its 2008 recommendations for the treatment of BD.^74,75 The updated EULAR recommendations also broadened the areas of use of biologic agents in the treatment of BU. While they formerly recommended starting BU patients with posterior segment involvement on AZA and CS therapy and adding CSA or IFX or switching to interferon-alpha (IFN-a) for non-responders, they now recommend initiating AZA, CSA, INF-alpha, or monoclonal anti-tumor necrosis factor (TNF) therapy for the treatment of posterior segment involvement. It is emphasized once more that CSs should not be used alone, but rather in combination with AZA or other immunosuppressants. It is also stressed that high-dose CSs, IFX, or IFN-a-2a should be used to treat patients presenting with first-time or recurrent vision-threatening acute uveitis. In other words, the use of biologic agents as first-line therapy is recommended in selected patients. Intravitreal CS injection is recommended as an adjunct to systemic treatment in patients with unilateral episodes.⁷⁵ Expert recommendations for the use of anti-TNF agents to treat ocular inflammatory diseases published by Levy-Clarke et al.⁷⁶ also recommended IFX and adalimumab (ADA) as first-line treatment for BU only, and second-line therapy for all other causes.

The human-mouse chimeric monoclonal antibody IFX and the completely human protein-based ADA are the anti-TNF agents most commonly used in the treatment of BU. Published studies show that both agents effectively treat refractory BU through the rapid and potent suppression of ocular inflammation. They are known to reduce both the frequency and severity of uveitis episodes. Anti-TNFs reduce the optic disc and vascular leakage observed on FA, enable substantial CS cessation, and are generally well tolerated.^{40,41,77,78,79,80,81,82,83} When conventional therapy and IFX were compared with respect to the treatment of Behçet’s retinal vasculitis, it was shown that with IFX, the mean remission period was longer (17 months vs 5 months), the average number of episodes in 24 months was lower (1.2 vs 6.3), visual outcomes were better (the prevalence of optic atrophy was 30% with IFX and 60% with conventional therapy), and there were fewer ocular and systemic complications.⁸⁴

If IFX and ADA were compared, the conclusions would be that both effectively suppress uveitis, that IFX has a fast-acting and potent anti-inflammatory effect equivalent to that of IV pulse methylprednisolone but should be combined with an antimetabolite due to its high immunogenicity (autoantibody formation, loss of effect, infusion reaction), whereas ADA is more effective at inducing sustained remission and is safer and more appropriate as monotherapy due to its lower risk of immunogenicity. Another difference is how they are used. IFX is administered IV in hospital conditions, while ADA is administered subcutaneously.^76,85,86 The first study to compare these 2 anti-TNF agents in BU patients resistant to conventional therapy was published in 2019 and confirmed that both agents were effective.⁸⁷ However, it was also reported that after 1 year of treatment, patients using ADA had better outcomes, and in particular showed significantly greater improvement in visual acuity and treatment continuation rate.⁸⁷ Another fact that should be regarded as being in favor of ADA is that it is the only biologic agent tested in randomized controlled trials and approved for the treatment of non-infectious uveitis.^88,89

Another biologic agent that is often used to treat Behçet’s uveitis and whose efficacy has been demonstrated in many studies is IFN-a-2a. It provides complete or partial improvement of inflammation at rates of up to 98% and improves or stabilizes vision when used to treat BU. It takes effect within 2 to 4 weeks. It has been reported that due to its antiangiogenic activity, it also leads to reperfusion of occluded vessels and regression of neovascularization.^{30,90,91,92,93,94,95,96,97,98} There is no standard usage. Some recommend starting at a high dose and then tapering after a response is achieved, while others prefer to start with a low dose and increase the dose according to the response achieved. Due to its potential myelosuppressive effect, it should not be used together with other immunosuppressants. The main adverse effects include the influenza-like symptoms experienced by nearly all patients, especially at the beginning of treatment, as well as alopecia, elevated liver enzymes, thyroiditis, autoantibody formation, weight loss, and depression.^21,97 The most important advantage of IFN-a-2a is that it can provide long-lasting remission that persists even after treatment is discontinued, and that the same effectiveness can be attained if treatment must be reinitiated.^95,96

When Ozgüler et al.⁹⁷ compared studies in which IFN-a and IFX were used to treat BU, they reported that IFX took effect more rapidly (24 hours) and improved visual acuity in more cases (76% vs 46%), but that rates of sustained remission (71% vs 44%) and CS cessation (66% vs 33%) were higher with IFN. Rates of complete or partial remission and drug discontinuation due to adverse effects were similar.⁹⁷ Yalçindağ and Köse⁹⁸ conducted the only study comparing IFN-a and IFX in BU patients resistant to conventional therapy and reported that there was no difference between the agents in terms of anti-inflammatory activity or visual acuity improvement, while there were more adverse effects with IFN.

In cases where an adequate response is not achieved even with biologic agents, instead of using high-dose CS, the current biologic agent should be increased in dose and/or frequency or treatment should be switched to an alternative biologic. Tocilizumab, an anti-interleukin-6 (IL-6) receptor antibody, was used to treat 5 BU patients resistant to IFN-a and anti-TNF-a therapy, and all of the patients showed both clinical and angiographic improvement as well as a significant reduction in CMT.⁹⁹ Another molecule reported to be successful in treating resistant patients is golimumab, which is also an anti-TNF-a agent. It was shown to induce rapid regression of retinal vasculitis and reduce ocular episodes in 5 patients resistant to conventional and other biologic therapies.¹⁰⁰ Another alternative may be the use of the IL-1 inhibitors anakinra and canakinumab. Fabiani et al.¹⁰¹ reported that Behçet’s patients with uveitis of long duration in particular responded better to IL-1 inhibitors. Studies on pegylated IFN-a, secukinumab, daclizumab, gevokizumab, and rituximab showed they were not sufficiently effective.⁹⁷

We can summarize our current approach to the treatment of Behçet’s uveitis as follows: Every patient with posterior segment involvement is started on conventional therapy consisting of AZA ± CSA. If the patient presents during an acute episode, we also add systemic CS, aiming to taper the dose slowly and discontinue within 3 months. As second-line treatment we use biologics, of which IFN-a is our first choice. In patients who are non-responsive to this treatment, we switch to anti-TNF agents. If there is severe, vision-threatening involvement at the time of admission, we try to switch to biologic agents without wasting too much time with conventional agents. Periocular or intravitreal CS injections are used as adjunctive therapy in patients with severe involvement whose treatment we plan to change and especially in patients with unilateral exacerbations or a condition that precludes systemic CS use.

Before initiating a systemic conventional or biologic therapy, all patients should be evaluated in terms of complete blood count, liver and kidney function tests, systemic comorbidities, infectious diseases like hepatitis and tuberculosis (TB), history of malignancy, mental state, pregnancy/breastfeeding, and immunization history. Patients should be screened for risk of TB and demyelinating disease before using an anti-TNF agent.¹⁰² Among the rheumatoid diseases, BD poses the highest risk for TB. Anti-TNF agents increase this risk. The risk with IFX is reported to be 2 fold higher than with ADA.¹⁰³ For patients with an induration >5 mm on tuberculin skin test and/or positive QuantiFERON test, it is recommended to start isoniazid prophylaxis 1 month before anti-TNF therapy and continue for 9 months. In Turkey, the Ministry of Health issued a guide for the management of TB in patients using anti-TNF.¹⁰⁴ Anti-TNFs should not be used by patients with a history of demyelinating disease, and those with a family history should be informed of the risk.⁸⁵

As mentioned above, FA is the gold standard in treatment monitoring. However, the laser flare meter, which objectively assesses the presence of inflammation by measuring the amount of protein in the anterior chamber, is also an important tool in the follow-up of BU. Tuğal-Tutkun et al.¹⁰⁵ demonstrated that there was a significant relationship between laser flare meter measurements and anterior chamber cells, vitreous haze score, and fundus lesions in BU patients. It was also shown in patients in clinical remission that anterior chamber flare score and FA leakage score were significantly associated and that those with flare measurements over 6 photons/ms were more likely to have recurrence. Therefore, laser flare meter measurements can be used in patient follow-up as an adjunctive method that demonstrates the presence of chronic refractory vasculitis and reduces the need for FA.

There is still no definitive answer to the question of when to discontinue treatment. Clinical improvement of uveitis does not mean that the disease is inactive. Treatment effectiveness should be evaluated based on clinical symptoms together with FA findings (Figure 19). There must be no signs of retinal vascular and capillary leakage on FA to say that complete remission has been achieved. Generally, we use the immunosuppressive/biologic agent for at least 2 years, and if clinical and angiographic remission are observed we continue treatment while reducing the drug dose and/or lengthening the infusion/injection intervals for another year with periodic FA examination, and finally discontinue treatment. Patients should be followed closely even treatment discontinuation.

Behçet Üveitinde Tedavi

Tekrarlayan üveit ataklarının ve bunun sonucunda oluşan oküler komplikasyonların önlenmesi, dolayısıyla görme prognozunun iyileştirilmesinin yolu etkin bir tedaviden geçer. BÜ’nde tedavinin birçok amacı vardır: Akut atağı hızlı bir şekilde baskılayarak doku hasarı gelişmesini önlemek ve potansiyel görmeyi yeniden kazanmak ilk amaçtır ama yeterli değildir. Ek olarak kronik, subklinik enflamasyonu baskılayarak gelişebilecek komplikasyonları önlemek, tekrarlayan atakların önüne geçmek ve elde edilen remisyon sürecini, dolayısıyla görmeyi korumak amaçlanır.⁵⁷

Günümüz BÜ tedavisinde kortikosteroid (KS) monoterapisinin yeri yoktur ve arka segment tutulumu kesinlikle immünsüpresif/immünmodülatör ajanların kullanımını gerektirir.⁵⁸ Akut enflamatuvar atakların tedavisinde ise halen KS’lerden yararlanmaktayız. Hızlı cevap almak istediğimiz olgularda intravenöz pulse 1 gr/gün metilprednizolon 3 gün verildikten sonra oral yüksek doz prednizon (1 mg/kg/gün) ile devam edip, yavaşça doz azaltımı yapmak ve aktif enflamasyonun baskılanmasından sonra idame dozu olan ≤7,5 mg’a inmek en çok kullanılan yöntemdir.^21,59 Yüksek doz (1-1,5 mg/kg) oral olarak başlamak da diğer bir seçenektir. İmmünsüpresif ajan(lar) ise eş zamanlı başlanarak etkinlik oluşumuna kadar KS eşliğinde kullanılmalıdır. Sistemik KS kullanılamayan veya yeterli cevap alınamayan olgularda ve özellikle tek taraflı panüveit atağı ve/veya dirençli KMÖ olan olgularda perioküler veya intravitreal KS’ler yardımcı tedavi olarak kullanılabilir.^60,61 Unutulmamalıdır ki; BH sistemik bir hastalıktır ve sistemik olarak tedavi edilmelidir. Tedavinin yoğunlaştırılması veya biyolojik ajana geçilmesi gerektiğinde KS enjeksiyonları uygun ve zaman kazandıran bir ek tedavi olarak akılda tutulmalıdır.^57,61 Markomichelakis ve ark.⁶² tek doz infliksimab (IFX) enfüzyonunun akut atağı baskılamada IV veya intravitreal KS’den daha hızlı etki gösterdiğini bildirmişlerdir.Dolayısıyla akut atağı baskılamada iyi bir seçenektir ancak ülkemizde 1. basamak tedavi ajanı olarak kullanımının yolu şu an için açık değildir.

İzole ön üveitlerde güçlü topikal KS’lerin sık olarak damlatılması ve azaltılarak 6-8 haftada kesilmesi, midriyatik ve/veya sikloplejik ajanların günde 2-3 kez dozunda başlanıp 2-3 haftada kesilmesi yeterlidir.²¹

Arka segment tutulumunda en çok kullanılan konvansiyonel tedavi ajanları antimetabolitler [azatiyoprin (AZA), mikofenolat mofetil, metotreksat), T-hücre inhibitörleri [Siklosporin-A (CSA), takrolimus] ve alkilleyici ajanlardır (siklofosfamid, klorambusil). Bunlar içerisinde sadece AZA ve CSA’nın etkinliği randomize kontrollü çalışmalarla gösterilmiştir.^63,64,65,66 Bu çalışmalar birçok klinik çalışma ile de desteklenmiştir.^67,68,69,70 Yeni birçok molekül olmasına rağmen AZA ve CSA tek başına veya kombine olarak halen en çok kullanılan ajanlardır. Kombine kullanıldıklarında etkinliğinin daha fazla olduğu da bilinmektedir.⁷¹ AZA için tam kan sayımı ve karaciğer fonksiyon testleri, CSA için ise tam kan sayımı, böbrek fonksiyonları, kan basıncı, gingival hiperplazi ve hirsutismus gelişimi açısından izlem yapılmalıdır. CSA için önemli bir diğer nokta nörolojik tutulum olan olgularda kullanılmaması gerektiğidir.⁷² Mikofenolat mofetilin BÜ’nde kullanımıyla ilgili bir çalışma olmasa da, içinde BÜ de bulunan üveit olgularında etkin olduğuna dair çalışmalar vardır.⁷³ Alkile edici ajanlar BH’nin bazı ekstraoküler tutulumları için (akut derin ven trombozu, arteriyel tutulum) halen kullanılsa da, malignite gelişimi gibi ciddi yan etkileri ve günümüzde biyolojik ajanların kullanımda olması nedeniyle göz tutulumunda tercih edilmemektedir. Kolşisin BH’nin mukokütanöz bulguları için etkin olsa da oküler tutulumda etkinliği gösterilmemiştir.^21,74

Konvansiyonel tedaviye yanıtsız, sık tekrarlayan olgular veya ağır arka segment tutulumu ve görme kaybıyla başvuran olgularda güçlü ve daha hızlı etki gösteren ajanlara gereksinim vardır. Günümüzde bu amaçla biyolojik ajanlar kullanılmaktadır. European League Against Rheumatism (EULAR) BH’nin tedavisi için 2008 yılında yayınlamış olduğu tavsiyelerini 2018 yılında güncellemiştir.^74,75 Güncellenmiş EULAR tavsiyeleri BÜ’de biyolojik ajan kullanım alanını da genişletmiştir. Eskiden arka segment tutulumlu BÜ hastasında AZA ve KS ile başlayıp cevapsız olgularda CSA veya IFX eklenmesini ya da interferona (IFN-alfa) geçilmesini önerirken artık arka segment tutulumunda AZA, CSA, INF-alfa veya monoklonal anti-tümör nekroz faktörü (TNF) başlanmasını önermektedir. KS’nin tek başına değil, AZA veya diğer immüsüpresiflerle kombine kullanılması gerektiği tekrar vurgulanmaktadır. İlk veya tekrarlayan, görmeyi tehdit eden akut üveit tablosu ile başvuran hastalarda yüksek doz KS, IFX veya IFN-alfa 2a kullanılması gerektiği vurgulanmaktadır. Yani uygun olgularda biyolojik ajanların 1. basamak olarak kullanımı tavsiye edilmektedir. İntravitreal KS enjeksiyonu ise tek taraflı atakta sistemik tedaviye yardımcı olarak önerilmektedir.⁷⁵ Levy-Clark ve ark.⁷⁶ yayınladıkları oküler enflamatuvar hastalıklarda anti-TNF ajanların kullanımıyla ilgili uzman tavsiyelerinde de IFX ve adalimumab (ADA) sadece BÜ için 1. basamak, diğer tüm nedenler için ise 2. basamak tedavi olarak önerilmiştir.

Bir insan-fare şimerik monoklonal antikoru olan IFX ve tamamen insan proteininden oluşan ADA, BÜ tedavisinde en çok kullanılan anti-TNF ajanlardır. Yayınlanan çalışmalar, her 2 ajanın da oküler enflamasyonu hızlı ve güçlü bir şekilde baskılayarak dirençli BÜ tedavisinde etkin olduklarını göstermektedir. Üveit ataklarının hem sıklığını, hem de ciddiyetini azalttıkları bilinmektedir. Anti-TNF’ler FA’de gözlenen optik disk ve vasküler sızıntıyı azaltırlar, belirgin KS uzaklaştırıcı etki sağlarlar ve genellikle iyi tolere edilirler.^{40,41,77,78,79,80,81,82,83} Behçet retinal vaskülitinin tedavisinde konvansiyonel tedavi ile IFX karşılaştırıldığında ortalama remisyon süresinin IFX ile daha uzun olduğu (17 ay vs. 5 ay), 24 ay içerisindeki ortalama atak sayısının daha az olduğu (1,2 vs. 6,3), görme sonuçlarının daha iyi olduğu (optik atrofi oranı IFX ile %30, konvansiyonel ile %60), oküler ve sistemik komplikasyonların ise daha az olduğu gösterilmiştir.⁸⁴

IFX ile ADA karşılaştırılacak olursa, üveitin baskılanmasında her ikisinin de etkin olduğu, IFX’in IV pulse metilprednizolon eşdeğeri hızlı ve güçlü bir antienflamatuvar etkinliğe sahip olduğu, ancak yüksek immünojenisite özelliği (otoantikor gelişimi, etki kaybı, enfüzyon reaksiyonu) nedeniyle antimetabolitle kombine edilmesi gerektiği, buna karşılık ADA’nın uzun dönemde remisyonun korunmasında daha etkin olduğu, immünojenisite riskinin az olmasından dolayı monoterapiye daha uygun ve daha güvenli olduğu sonucu çıkarılmaktadır. Bir diğer fark da kullanım şekilleridir. IFX hastane koşullarında ve IV olarak, ADA ise subkütan olarak uygulanmaktadır.^76,85,86 Bu 2 anti-TNF ajanı konvansiyonel tedaviye dirençli BÜ olgularında karşılaştıran ilk çalışma 2019 yılında yayınlanmış ve yine her 2 ajanın da etkin olduğu bilgisini teyit etmiştir.⁸⁷ Ancak 1 yıllık tedavi sonucunda ADA kullanan hastalarda sonuçların daha iyi olduğu, özellikle görme keskinliğinde iyileşme ve tedaviye devam eden hasta oranının istatistiksel anlamlı şekilde daha fazla olduğunu bildirmişlerdir.⁸⁷ ADA lehine değerlendirilmesi gereken bir diğer durum da nonenfeksiyöz üveit tedavisinde randomize kontrollü çalışmaları olan ve endikasyon almış tek biyolojik ajan olmasıdır.^88,89

BÜ’nün sıkça kullandığımız, etkinliği birçok çalışma ile gösterilmiş diğer biyolojik ajan ise IFN-alfa-2a’dır. BÜ’nde %98’e varan oranda enflamasyonda tam veya kısmi düzelme, görmede iyileşme veya stabilizasyon sağlar. Etkisi 2-4 hafta içerisinde başlar. Antianjiyojenik etkisi sayesinde tıkalı damarlarda reperfüzyon ve NVE gerilemeye yol açtığı da bildirilmiştir.^{30,90,91,92,93,94,95,96,97,98} Standart bir kullanım şekli yoktur. Yüksek doz başlanıp istenen cevap alındıktan sonra azaltılmasını önerenler olduğu gibi, düşük dozla başlayıp alınan cevaba göre arttırılmasını tercih edenler de vardır. Olası miyelosüpresyon etkisi nedeniyle diğer immünsüpresiflerle birlikte kullanılmamalıdır. Özellikle tedavi başlangıcında hemen her hastada görülen grip benzeri semptomlar, alopesi, karaciğer enzimlerinde yükselme, tiroidit, otoantikor oluşumu, kilo kaybı ve depresyon en önemli yan etkileridir.^21,97 IFN-alfa 2a’nın en önemli avantajı tedavi kesildikten sonra da devam eden kalıcı bir remisyon sağlayabilmesi ve yeniden başlanması gerektiğinde aynı etkinliğin elde edilebilmesidir.^95,96

Ozgüler ve ark.⁹⁷ BÜ’de IFN-alfa ve IFX’in kullanıldığı çalışmaları karşılaştırdıklarında etkinlik oluşumunun IFX ile daha hızlı (24 saat), görme keskinliğinde düzelmenin daha fazla (%76 vs. %46), buna karşılık IFN ile kalıcı remisyon sağlama (%71 vs. %44) ve KS kesebilme oranının daha fazla (%66 vs. %33) olduğunu bildirmişlerdir. Tam veya kısmi remisyon sağlanması ve yan etki nedeniyle ilaç kesilme oranlarının ise benzer olduğunu bildirmişlerdir.⁹⁷ Yalçındağ ve Köse⁹⁸ gerçekleştirdikleri ve konvansiyonel tedaviye dirençli BÜ olgularında IFN-alfa ve IFX’in karşılaştırıldığı tek çalışmada anti-enflamatuvar etkinlik ve görme keskinliğinin düzelmesi açısından 2 ajan arasında fark olmadığı, yan etki gelişiminin ise IFN ile daha fazla olduğu bildirilmiştir.⁹⁸

Biyolojik ajanlarla da yeterli cevap alamadığımız olgularda yüksek doz KS kullanmak yerine kullanılan biyolojiğin dozunu ve/veya sıklığını artırmak ya da alternatif biyolojiklere geçmek gerekir. IFN-alfa ve anti-TNF-alfa tedavisine dirençli 5 BÜ olgusunda anti-interlökin-6 (IL-6) reseptör antikoru tocilizumab kullanılmış ve tüm olgularda hem klinik, hem de anjiyografik düzelme sağlandığı, SMK’nin belirgin olarak azaldığı bildirilmiştir.⁹⁹ Dirençli olgularda başarılı olduğu bildirilen bir diğer molekül de yine bir anti-TNF-alfa ajan olan golimumabtır. Konvansiyonel ve diğer biyolojik tedaviye dirençli 5 olguda retinal vaskülitte hızlı gerileme sağladığı, oküler atakları azalttığı gösterilmiştir.¹⁰⁰ Bir diğer alternatif de interlölin-1 (IL-1) inhibitörleri anakinra ve canakinumab olabilir. Fabiani ve ark.¹⁰¹ üveiti olan ve hastalık süresinin uzun olduğu Behçet hastalarının IL-1 inhibitörlerine özellikle daha iyi cevap verdiğini bildirmişlerdir. Pegile IFN-alfa, secukinumab, daclizumab, gevokizumab ve rituksimab ile yapılan çalışmalar ise yeterli etkinliğe sahip olmadıklarını göstermektedir.⁹⁷

BÜ tedavisinde güncel yaklaşımımızı şu şekilde özetleyebiliriz: Arka segment tutulumlu her hastada AZA ± CSA’dan oluşan konvasiyonel tedavi ile başlıyoruz. Hasta atak ile başvurmuşsa tedaviye sistemik KS’de ekliyor ve dozu yavaşça azaltarak 3 ay içerisinde kesmeyi hedefliyoruz. İkinci basamak tedavide biyolojikleri, bunlar içinde de ilk tercih olarak IFN-alfayı kullanıyoruz. Bu tedaviye de yanıtsız olgularda anti-TNF ajanlara geçiyoruz. Eğer başvuru anında görmeyi tehdit eden ağır tutulum varsa konvansiyonel ajanlarla fazla oyalanmadan biyolojik ajanlara geçmeye çalışıyoruz. Tedavi değişimi planladığımız ağır tutulumlu olgularda ve özellikle tek taraflı alevlenme gösteren veya sistemik KS kullanımına engel durumu bulunan hastalarda perioküler veya intravitreal KS enjeksiyonlarını yardımcı tedavi olarak kullanıyoruz.

Sistemik konvansiyonel veya biyolojik bir tedavi başlamadan önce tüm hastalar tam kan sayımı, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, eşlik eden diğer sistemik hastalıklar, hepatit, tüberküloz (TB) gibi enfeksiyöz hastalıklar, malignite öyküsü, ruhsal durum, gebelik-emzirme gibi durumlar ve aşı öyküsü açısından mutlaka değerlendirilmelidir.Anti-TNF bir ajan kullanmadan önce hasta özellikle TB riski ve demiyelinizan hastalık açısından taranmalıdır.¹⁰² Romatolojik hastalıklar içerisinde BH en fazla TB riski taşıyanıdır. Anti-TNF ajanlar ise bu riski arttırmaktadır. IFX ile ADA’a göre 2 kat fazla risk bildirilmiştir.¹⁰³ Tüberkülin deri testinin >5 mm ve/veya Quantiferon testinin pozitif olduğu hastalara anti-TNF tedaviden 1 ay önce izoniyazid proklaksisi başlanması ve 9 ay süreyle devam edilmesi önerilmektedir. Türkiye’de Anti-TNF kullanan hastalarda TB yönetimi amacıyla Sağlık Bakanlığı tarafından bir rehber yayınlanmıştır.¹⁰⁴ Demiyelinizan hastalık öyküsü olanlarda anti-TNF’ler kullanılmamalı, aile öyküsü verenlerde ise bilgilendirme yapılmalıdır.⁸⁵

Tedavi izleminde altın standart daha önce de söylediğimiz gibi FA’dır. Ancak, ön kamaradaki protein miktarını ölçerek objektif olarak enflamasyon varlığını değerlendiren laser flaremetre de BÜ izleminde önemli bir yardımcı yöntemdir. Tuğal-Tutkun ve ark.¹⁰⁵ BÜ olgularında laser flaremetre ölçümleri ile ön kamara hücresi, vitreus haze skoru, fundus lezyonları arasında anlamlı bir ilişki olduğunu göstermişlerdir. Klinik olarak remisyondaki hastalarda da ön kamaradaki flare skoru ile FA’daki sızıntı skoru anlamlı ilişki göstermiş ve flare ölçümü 6 foton/ms üzerindeki olgularda tekrarlayan atakların gelişme olasılığı daha fazla olarak bildirilmiştir. Dolayısıyla laser flaremetre ölçümü kronik dirençli vaskülit varlığını gösteren ve FA’ya olan ihtiyacı azaltan bir yardımcı yöntem olarak hastaların izleminde kullanılabilir.

Tedavinin ne zaman sonlandırılacağı konusunun ise halen kesin bir cevabı yoktur. Üveitin klinik olarak düzelmiş olması hastalığın inaktif olduğu anlamına gelmez. Tedavi etkinliği klinik bulguların yanı sıra FA bulgularıyla da değerlendirilmelidir (Resim 19). Tam remisyona ulaşıldığını söylemek için FA’de retinal vasküler ve kapiller sızıntı olmamalıdır. Genellikle yaptığımız, immünsüpresif/biyolojik ajanı en az 2 yıl süreyle kullanmak, klinik ve anjiyografik remisyon gözlersek, ilaç dozunu ve/veya enfüzyon/enjeksiyon aralıklarını açarak ek 1 yıl daha tedaviye devam etmek, aralarda FA kontrolleri yapmak ve daha sonra da kesmektir. Tedavi kesildikten sonra da hastaların yakın izlemine devam edilmelidir.

Prognosis of Behçet’s Uveitis

Despite reports that the course of BD has become milder in recent years due to advances in treatment, changing environmental factors, and increased awareness regarding the disease, it still has a high potential for blindness.¹⁰⁶ The most important determinant of visual prognosis is cumulative damage caused by recurrent episodes involving the posterior segment. The main factor in improving prognosis is developments in therapeutic agents and our understanding of treatment. The introduction of CSA in the 1990s and of biologic agents in the 2000s, the abandonment of CS monotherapy, earlier initiation of immunomodulatory therapy, and the use of combined treatment regimens have improved visual prognosis.^{13,107,108,109}

Behçet Üveitinde Prognoz

Tedavi alanındaki gelişmeler, değişen çevresel faktörler, hastalıkla ilgili farkındalığın artması gibi çeşitli nedenlerle BH’nin seyrinin son yıllarda hafiflediği bildirilmiş olsa da halen körlük potansiyeli yüksek bir hastalıktır.¹⁰⁶ Görme prognozunu belirleyen en önemli şey tekrarlayan arka segment ataklarının neden olduğu kümülatif hasardır. Prognozdaki iyileşmeyi belirleyen en önemli faktör ise tedavi ajanları ve tedavi anlayışındaki gelişmelerdir. 1990’lı yıllarda CSA’nın, 2000’li yıllarda biyolojik ajanların kullanıma girmesi, KS monoterapisinin terkedilmesi, immünmodülatör tedavinin daha erken başlanması ve kombine tedavi rejiminin uygulanmasının görme prognozunu iyileştirdiği gözlenmiştir.^{13,107,108,109}

Sonuç

BÜ ülkemizde görülen non-enfeksiyöz üveitlerin en önemli nedenidir. Tekrarlayan non-granülomatöz panüveit atakları ve tıkayıcı retinal vaskülitle karakterizedir. Genç erişkinlerde daha sık görülmesi ve körlük potansiyeli taşıması nedeniyle erken tanı ve güçlü tedavinin önemi büyüktür.