ÖZET

Amaç:

Diyabetik maküla ödemi (DMÖ) tespit edilen hastalarda, intravitreal anti-vasküler endotelyal büyüme faktörü tedavisi öncesi optik koherens tomografi (OKT) kesitlerinden elde edilen bulguların sıklığını belirlemek, bu bulgular ile sonuç görme keskinliği ve enjeksiyon sayısı arasındaki ilişkiyi değerlendirmektir.

Gereç ve Yöntem:

Bu retrospektif çalışmaya Ocak 2013 ile Nisan 2017 tarihleri arasında retina biriminde DMÖ tanısı alarak intravitreal ranibizumab tedavisine başlanan 191 hastanın (104 erkek, 87 kadın) 296 gözü dahil edildi. Hastaların başvuru anındaki SD-OKT görüntüleri; seröz maküla dekolmanı (SD), vitreomaküler traksiyon (VMT) ve epiretinal membran (ERM) varlığı açısından değerlendirildi. Bunun yanı sıra elipsoid zon (EZ) ve retina iç tabakalarının düzeni de incelendi.

Bulgular:

OKT’de santral retinal kalınlık ortalaması, tedavi öncesi 449±81 µm iken, tedavi sonrasında 350±96 µm olarak ölçüldü (p<0,001). Gözlerin 155’inde (%52,4) SD, 67’sinde (%22,6) ERM, 9’unda (%3) VMT, 30’unda (%10,1) retina iç katmanlarında disorganizasyon (DRIL), 54’ünde (%18,2) EZ’de düzensizlik saptandı. Tedavi öncesi SD varlığı final görme keskinliği üzerinde etkili değilken (p=0,11), ERM varlığı, EZ düzensizliği ve DRIL final görme keskinliğini anlamlı olarak düşürmekteydi (p<0,0001). SD ve ERM varlığı saptanan gözlere uygulanan enjeksiyon sayısı, olmayan gözlere göre artış göstermekteyken, bu artış SD varlığında istatistiksel olarak anlamlıydı (sırasıyla p=0,01, p=0,59). EZ düzensizliği ve DRIL varlığının uygulanan enjeksiyon sayısı üzerine anlamlı etkisi bulunmadı.

Sonuç:

DMÖ’ye SD’nin eşlik etmesinin tedavi ihtiyacını arttırdığı saptanmış ancak sonuç görme keskinliği ile ilişkili bulunmamıştır. EZ’de düzensizlik, DRIL ve ERM varlığı görme keskinliğini olumsuz etkileyen faktörlerdir.

Giriş

Diyabetik retinopati (DR) diyabetin önemli bir komplikasyonu olup hastalığın süresi ile yakından ilişkilidir. DR tüm dünyada erişkinlerde kazanılmış görme kaybının en önde gelen nedenleri arasında yer almaktadır. Diyabetik maküler ödem (DMÖ) ise, DM’ye bağlı makülopatinin ciddi ve karakteristik bir komplikasyonu olup bu hastalardaki görme kaybının en sık sebebidir.^1,2 DMÖ, DR’nin herhangi bir evresinde ortaya çıkabilmekte ve DMÖ sıklığının tıpkı DR sıklığındaki artışta olduğu gibi diyabet prevalansındaki artışla beraber artacağı beklenmektedir. Tüm dünyada 2013’de %8,3 olan oranın 2035’de %10,1’e çıkacağı tahmin edilmektedir.³ Ülkemizde yapılan iki farklı çalışmada ise DMÖ sıklığı sırasıyla %14,2 ve %15,3 olarak bildirilmiştir.^4,5

Optik koherens tomografi (OKT), insan retinasının in vivo olarak yüksek çözünürlüklü kesitler ile niceliksel olarak görüntülenmesini sağlayan invaziv olmayan, temassız bir görüntüleme yöntemidir. Retina tabakalarının anatomik, topografik yapısını ve patolojilerini kesit görüntüleri ile veren tek yöntemdir.^5,6 OKT, DR’nin değerlendirilmesi ve takibinde vitreoretinal ilişkiler ve retinanın iç yapısı hakkında verdiği bilgiler ile günümüzde önemli bir tanı aracı haline gelmiştir. OKT’nin kullanılmasıyla DMÖ’nin objektif değerlendirilebilmesi; ayrıca seröz maküla dekolmanı (SD) gibi yeni tanımlamaların yapılması mümkün olmuştur. Ayrıca OKT sayesinde vitreoretinal arayüz patolojilerinin DMÖ patogenezindeki önemi ve tedaviye yanıttaki etkinliği anlaşılmaya başlanmıştır. Yeni tanımlanan OKT bulguları sayesinde hastalığın seyri, tedaviye yanıtı ve prognozu ile ilgili kişiselleştirilmiş bilgiler elde edilebilmektedir. Tüm bunların yanı sıra günümüz anti-vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) çağında, ilaçların etkinliği OKT ile değerlendirilmekte olup maküler ödem tedavi izleminde OKT kullanımının önemi bir kat daha artmıştır.

Sunulan çalışma, DMÖ’ye bağlı görme keskinliğinde azalma şikayetiyle başvuran ve anti-VEGF tedavi planlanan hastaların tedavi öncesi elde edilen OKT kesitlerindeki bulgular ile sonuç görme keskinliği ve enjeksiyon sayısı arasındaki ilişkiyi değerlendirmeyi amaçlamaktadır.

Gereç ve Yöntem

Mersin Üniversitesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’nun 2017/284 sayılı kararı ile onay alındıktan sonra çalışmaya başlandı. Ocak 2013-Nisan 2017 tarihleri arasında Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Anabilim Dalı’na görme azalması şikayetiyle başvuran ve retina biriminde DMÖ tanısı alarak intravitreal ranibizumab tedavisine başlanan 104’ü erkek, 87’si kadın olmak üzere toplam 191 hastanın 296 gözü çalışmaya dahil edildi. Çalışmaya, ayrıntılı anamnezi alınan, muayene bulguları tam olan, değerlendirmeye uygun OKT kesitleri alınan, daha önce intravitreal tedavi almamış, retinal cerrahi geçirmemiş ve düzenli takiplere gelen hastalar dahil edildi. Dosya kayıtları tam olmayan, ortam opasitesi nedeniyle OKT kesitleri alınamamış, daha önce intravitreal tedavi uygulanan ya da retinal cerrahi geçiren ve düzenli kontrollere gelmeyen hastalar ise çalışma dışında bırakıldı. Seçim kriterlerine uygun tüm hastaların görme keskinlikleri, muayene bulguları ve OKT verileri taranarak kaydedildi.

Tüm hastaların OKT kesitleri (Cirrus 4000 HD-OCT, Zeiss Meditec) vitreomaküler traksiyon (VMT), epiretinal membran (ERM), SD ve iç retinal tabakaların disorganizasyonu (DRIL) varlığı ve elipzoid zonun (EZ) bütünlüğü yönünden değerlendirildi. Elde edilen bulguların enjeksiyon sayısı ve sonuç görme keskinliği ile olan ilişkisi istatistiksel olarak değerlendirildi.

İstatistiksel Analiz

Verilerin normal dağılıma uygunluk kontrollerine Shapiro-Wilk testi ile bakıldı. Normal dağılıma uyan veriler için tanımlayıcı istatistik olarak ortalama ve standart sapma, uymayan veriler için medyan ve yüzdelik değerleri verildi. Kategorik parametreler için sayı ve yüzde değerleri kullanıldı. İki grup arasında farklılık olup olmadığının testinde normal dağılıma uyan parametreler için Student’s t-testi, uymayan parametreler için ise Mann-Whitney U testi uygulandı. İkiden fazla grup arasındaki farklılık için Kruskal-Wallis testi kullanıldı. Tedavi öncesi ve sonrası farklılık için Paired Sample t-testi, kategorik parametreler arasındaki ilişkilerin analizinde ki-kare testi, sürekli parametreler arasındaki ilişkilerin analizinde de korelasyon analizi uygulandı. Verilerin analizi SPSS 11.5 paket programında yapıldı. İstatistik anlamlılıkta p<0,05 alındı.

Bulgular

Çalışmaya dahil edilen hastaların ortalama yaşı 60,96±8,58 yıl iken ortalama hastalık süresi 15,49±7,78 yıl idi. Hastaların ortalama takip süresi 19,61±9,31 ay iken, bu sürede yapılan ortalama enjeksiyon sayısı 5,92±2,77 idi. İntravitreal enjeksiyon öncesi en iyi düzeltilmiş görme keskinliği 0,3±0,22 iken, enjeksiyon sonrasında 0,36±0,26 idi ve aradaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p<0,001). Benzer şekilde tedavi öncesi santral retinal kalınlık 449±81 µm iken, tedavi sonrasında 350±96 µm idi ve aradaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p<0,001). Çalışmaya dahil edilen gözlerdeki en sık OKT bulgusunun SD olduğu saptanmış olup, gözlerin %52,4’ünde bu bulguya rastlandı (Resim 1). Bu bulgu dışında gözlerin %22,6’sında ERM (Resim 2), %10,1’inde DRIL varlığı (Resim 3), %3’ünde ise VMT olduğu (Resim 4) izlendi. Bununla birlikte çalışmaya dahil edilen gözlerin %18,2’sinde EZ’de düzensizlik mevcuttu (Tablo 1).

SD ve ERM varlığı saptanan gözlere uygulanan enjeksiyon sayısı, olmayan gözlere göre artış göstermekteyken, bu artış yalnızca SD varlığında istatistiksel olarak anlamlıydı (sırasıyla p=0,01, p=0,59). Bununla birlikte EZ düzensizliği ve DRIL varlığının enjeksiyon sayısı üzerinde anlamlı etkisinin olmadığı saptandı (sırasıyla p=0,84, p=0,4) (Tablo 2). Elde edilen OKT bulgularının sonuç görme keskinliği ile olan ilişkisi değerlendirildiğinde SD varlığının sonuç görme keskinliği üzerinde anlamlı etkisi izlenmezken, ERM varlığının sonuç görme keskinliğini anlamlı olarak düşürdüğü saptandı (sırasıyla p=0,11, p<0,0001). Benzer şekilde EZ düzensizliği ve DRIL varlığı sonuç görme keskinliğini anlamlı olarak azaltıyordu (her iki parametre için p<0,0001) (Tablo 3).

Tartışma

OKT’nin retina hastalıklarının tanı ve takibinde kullanımının yaygınlaşmasıyla birlikte vitreomaküler yüzeyin önemi daha net anlaşılmaya başlanmıştır. Ayrıca retina hastalıkları ile ilişkili olarak yeni patolojiler tanımlanmış ve izlenen bu patolojilerin görsel sonuçlarla olan ilişkisi irdelenmeye başlanmıştır. Benzer gelişmeler DMÖ olan hastalarda da yaşanmış olup, bu hastalarda SD, DRIL varlığı, EZ bütünlüğü, hiperreflektif noktalar gibi farklı patolojiler OKT sayesinde tanımlanabilmiş ve elde edilen bu bulgular hem patogenez hem de hastalığın prognozu açısından fikir vermeye başlamıştır.

DMÖ’lü hastalarda yapılan OKT çalışmalarında SD görülme sıklığının %11,4 ile %51,9 arasında değiştiği saptanmıştır.^8,9,10,11,12 Sunulan çalışmada ise hastalarda en sık görülen OKT bulgusunun SD olduğu izlenmiş ve hastaların yaklaşık yarısında SD varlığının olduğu görülmüştür. Elde edilen bu sonuç, literatür ile uyumlu olup son yıllarda yapılan çalışmalardan elde edilen sonuçlar SD varlığının ilk yapılan çalışmalara göre daha sık olduğunu ortaya koymuştur. Bu durum ise OKT teknolojisinde yaşanan gelişmeler ile paralellik göstermektedir. Cihazlarda yaşanan teknolojik gelişmeler ile birlikte daha kaliteli görüntüler alınabilmekte ve daha önce gözden kaçan patolojiler daha net olarak izlenebilmektedir. SD gelişiminin altında yatan mekanizma tam olarak bilinmemekte olup Turgut ve ark.’ları¹³ tarafından yapılan bir çalışmada serum HbA1_c seviyeleri ile SD gelişimi arasında ilişki olabileceği ve kötü metabolik kontrol olan hastalarda retina pigment epiteli fonksiyonlarının bozularak SD gelişiminin ortaya çıkabileceği öne sürülmüştür.

DMÖ’lü hastalarda izlenen SD’nin intravitreal triamsinolon uygulaması sonrasında gerileyebileceği ve görme keskinliğinde artış sağlanabileceği ilk olarak Ozdemir ve ark.’nın¹⁴ yaptıkları çalışmada ortaya konmuştur. Maalej ve ark.¹⁵ tarafından yapılan bir başka çalışmada ise SD varlığının daha düşük görme keskinliği ile ilişkili olduğu ileri sürülmüştür. Bununla birlikte Murakami ve ark.¹⁶ DMÖ’lü hastalardaki SD varlığının düşük görme keskinliği ile ilişkili olmadığını öne sürmüşlerdir. Seo ve ark.¹⁷ ise farklı bir bakış açısı öne sürmüş ve görsel prognozun başlangıçtaki fotoreseptör tabakasında meydana gelen bozulma ile ilişkili olduğunu ve bu durumun SD varlığında daha sık meydana geldiğini belirtmişlerdir. Tüm bu çalışmalar göstermektedir ki DMÖ’lü hastalardaki SD varlığının görsel prognoz üzerindeki etkisi tartışmalıdır. Sunulan çalışmada SD varlığının görsel sonuçlar üzerinde etkili olmadığını göstermektedir. Ancak ilginç olan sonuç SD varlığı olan DMÖ’lü hastalara uygulanan enjeksiyon sayısının SD olmayan hastalara göre daha fazla olmasıdır. Koytak ve ark.¹⁸ tarafından yapılan bir çalışmada intravitreal bevasizumab uygulanan hastalar değerlendirilmiş ve santral retinal kalınlıktaki azalmanın kistoid maküler ödem grubu ile SD grubunda daha fazla olduğu ancak görsel prognoz üzerinde etki izlenmediği saptanmıştır. Kim ve ark.¹⁹ ise SD olan gözlerde intravitreal bevasizumab enjeksiyonuna daha iyi yanıt alındığını ancak bununda tekrarlanan dozlarda uygulanması gerektiğini vurgulamışlardır. SD’li hastalara uygulanan enjeksiyon sayısındaki fazlalık bu hastaların tedaviye iyi yanıt vermesi ancak tekrarlanan enjeksiyonlara ihtiyaç duyması olabilir. Ayrıca SD varlığı ödem şiddeti ile de ilişkili olabilir. Sunulan çalışmadan elde edilen sonuçlar bunu destekler niteliktedir.

DMÖ’lü hastalarda yapılan OKT çalışmalarında ERM görülme sıklığının %10,92 ile %34,5 arasında olduğu bildirilmiştir.^10,20,21,22 Sunulan çalışmada DMÖ’lü hastalarda görülen ERM sıklığının %22,6 olduğu saptanmış olup elde edilen bu sonuç literatür ile uyumludur. Ayrıca bu hastaların ERM gelişimi açısından uzun süreli takip edilmesi uygun olacaktır. Kulikov ve ark.²³ tarafından yapılan bir çalışmada ERM varlığı tespit edilen olgulardaki sonuç görme keskinliği ile ERM olmayan DMÖ’lü hastalardaki sonuç görme keskinliği karşılaştırılmış ve ERM olan hastalardaki görme keskinliğinin olmayan olgulara gore daha kötü olduğu ve bu olguların tedaviye yanıtının daha sınırlı olduğu tespit edilmiştir. Bununla birlikte Lai ve ark.²⁴ ERM varlığı olan DMÖ’lü olgularda tedaviye yanıtın sınırlı olduğunu ancak 3. aydaki görme keskinliğinin etkinlenmediğini öne sürmüşlerdir. Ancak bu çalışmanın en önemli dezavantajı takip süresinin kısa olması olup Wong ve ark.²⁵ tarafından daha uzun süreli takip edilen bir grup hasta ile yapılan bir çalışmada ERM varlığının görme keskinliği üzerinde olumsuz etkilerinin olduğu gösterilmiştir. Sunulan çalışmadaki ortalama hasta takip süresi her üç çalışmada yer alan hastalardan daha uzun olup ERM varlığının sonuç görme keskinliği üzerinde olumsuz etkilerinin olduğu ancak enjeksiyon sayısı üzerinde etkili olmadığı görülmüştür. Elde edilen bu sonuç şaşırtıcı olmayıp ERM varlığının o bölgedeki anatomik yapıyı olumsuz etkileyeceği aşikardır.

Son yıllarda OKT teknolojisinin gelişimiyle birlikte DMÖ’lü hastalarda ortaya atılan yeni bir kavramda retina iç tabakalarının organizasyon bozukluğu yani DRIL varlığıdır. DRIL iç retinal tabakaların yani ganglion hücre katmanı-iç pleksiform tabaka kompleksi, iç nükleer tabaka ve dış pleksiform tabaka sınırlarının herhangi birisinin ayırt edilememesi olarak tanımlanmaktadır. Sunulan çalışmaya dahil edilen gözlerin %10,1’inde DRIL’in olduğu görülmüştür. Yapılan çalışmalar geniş DRIL varlığının kötü görsel sonuçlar ile ilişkili olduğunu ve ayrıca bu durumun kapiller perfüzyon bozukluğu ile ilişkili olduğunu göstermektedir.^{25,26,27,28,29} Nicholson ve ark.²⁷ DRIL bulunmasının maküler kapiller non-perfüzyonu gösterdiğini ifade etmişlerdir. Yine aynı çalışmaya göre DRIL’in maküler kapiller non-perfüzyonu ortaya koymada sensitivitesi %84,4, spesifitesi %100’dür. Fundus floresein anjiyografinin invaziv bir yöntem olduğu düşünülürse, DRIL değerlendirmesinin invaziv işlem yapmadan maküla iskemisini ortaya koyabileceği düşünülebilir. Zamanla DRIL gerileyebilmektedir ve bu görmede iyileşmelerle birliktelik göstermektedir. Yani DRIL’in azalması aslında anatomik iyileşmeyi ve daha normal bir morfolojiye dönüşü göstermektedir.²⁷ DRIL bir gözün tedaviyle görmesinin artacağı veya azalacağı yönünde gayet iyi bir gösterge, görme prognozunu tahmin etmede iyi bir yol göstericidir. Sunulan çalışmadan elde edilen sonuçlar da literatür ile uyumlu olup DRIL varlığının görsel prognozu olumsuz etkilediği görülmüştür. DRIL varlığının anatomik bir bozulma olduğu düşünülecek olursa bu anatomik bozulma kaçınılmaz bir şekilde görmeyi etkilemektedir. Ancak ilginç olarak DRIL varlığı ile enjeksiyon sayısı arasında anlamlı bir ilişkili olmadığı saptanmıştır.

DMÖ’lü hastalarda üzerinde durulan bir başka kavramda EZ bütünlüğünün durumudur. Daha önce ISOS bandı olarak tanımlanan bu tabakanın fotoreseptör iç segmentleri ile ilişkili olduğu düşünülmüş ve uluslararası terminolojide varılan uzlaşı sonucu OKT’de görülen ikinci hiperreflektif bant EZ olarak tanımlanmıştır.³⁰ Hem EZ hem de dış limitan membran fotoreseptör bütünlüğünün önemli birer göstergesi olup DMÖ’lü hastalardaki görsel prognozun tahmin edilmesinde gösterge olarak kullanılmaya başlanmıştır. Iacono ve ark.³¹ tarafından yapılan bir çalışmada hem EZ’nin hem de ELM bütünlüğünün sonuç görme keskinliği ile yakından ilişkili olduğu gösterilmiştir. Benzer sonuç Mori ve ark.³² tarafından yapılan çalışmada da ortaya konmuştur. Ayrıca EZ bütünlüğünün tedaviye yanıtın iyi bir göstergesi olduğu yapılan çalışmalarda ortaya konmuştur.^33,34 Sunulan çalışmada ise gözlerin %18,2’sinde EZ düzensizliği olduğu izlenirken bu olguların sonuç görme keskinlikleri EZ düzensizliği olmayan olgulara göre anlamlı olarak düşüktü. Bununla birlikte EZ düzensizliği ile enjeksiyon sayısı arasında ilişki olmadığı saptandı. Elde edilen bu sonuç literatürdeki çalışmalar ile uyumlu olup DRIL varlığına benzer şekilde maküla santralindeki anatomik bozulma görme keskinliğini olumsuz şekilde etkilemekte ve benzer durum tedavi sonrası elde edilen görme keskinliğine yansımaktadır.

Sonuç

Sunulan çalışmada DMÖ’lü hastalardan elde edilen OKT bulgularının enjeksiyon sayısı ve özellikle de görsel prognoz üzerinde etkili olabileceği saptanmıştır. Bu bulgular ışığında tedaviye yeni başlayacak hastaların görsel prognoz açısından bilgilendirilmesi hem hekim hem de hasta açısından oldukça yararlı olacak ve beklenmeyen sürprizlerle karşılaşılmasının önüne geçilecektir. Bu ve benzer çalışmaların daha detaylı kesitler alabilen yeni cihazlarla yapılması hem yeni patolojilerin tanımlanmasına hem de bu patolojilerin görsel sonuçlar üzerindeki etkisinin değerlendirilebilmesine mevcut teknolojiye göre daha fazla olanak sağlayacaktır.

Etik

Etik Kurul Onayı: Mersin Üniversitesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’nun 2017/284 sayılı kararı ile onay alındıktan sonra çalışmaya başlandı.

Hasta Onayı: Onay alınmıştır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: S.E., Ö.Y., E.D., Konsept: S.E., Ö.Y., E.D., Dizayn: S.E., Ö.Y., E.D., Veri Toplama veya İşleme: S.E., E.D., Analiz veya Yorumlama: S.E., Ö.Y., E.D., Ö.D., G.O.T., Literatür Arama: S.E., Ö.D., E.D., Yazan: S.E., Ö.Y., E.D., Ö.D.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.