Öz

Akciğer kanseri nedenli kemoterapi, radyoterapi ve koronavirüs hastalığı 2019 enfeksiyonu öyküsü olan 78 yaşındaki erkek hastanın sağ gözünde iki haftadır süren görme bozukluğu mevcuttu. Sağ gözde çoklu, sarımsı-beyaz retinit odakları, vasküler dolgunluk ve arka kutuptan perifer retinaya doğru dağılım gösteren intraretinal kanamalar gözlendi. Sol göz bulguları normaldi. İlk olarak endojen endoftalmi için intravitreal vankomisin, seftazidim, klindamisin ve deksametazon enjeksiyonu yapıldı. Vitreus kültüründe Aspergillus lentulus varlığı gösterildi ve hastaya intravitreal amfoterisin-B ve vorikonazol enjeksiyonları ile sistemik amfoterisin-B, vorikonazol, posakonazol ve mikafungin tedavisi uygulandı. Takip sırasında, regmatojen retina dekolmanı nedeniyle vitreoretinal cerrahi yapıldı ve kanserin nüks etmesi üzerine bir siklus daha kemoterapi verildi. Retinanın yatışık olmasına karşın, ağrılı kırmızı göz nedeniyle enükleasyon yapıldı. Histopatolojik incelemede, nörosensöryel retina altında metastazla uyumlu atipik skuamöz hücreler saptandı. Oküler semptomları olan her immünosuprese hastada zamanında göz muayenesi yaşamsal önem taşımaktadır. Bu hastalarda mantar etiyolojisine karşı yüksek düzeyde şüphe gereklidir.

Giriş

Endojen endoftalmi (EE) tipik olarak sistemik komorbiditeler, yakın zamanda hastaneye yatış, uzun süreli intravenöz kanül ve kateter, intravenöz ilaç kullanımı ve sistemik enfeksiyonlar gibi çeşitli risk faktörleri ile ilişkilidir.¹ Ayrıca, küçük veya ileri yaş, malignite, diabetes mellitus veya kortikosteroid veya kortikosteroid olmayan immünosüpresif ajanların kullanımı gibi immünosüpresif duruma katkıda bulunan bir veya daha fazla faktör de patogenezde rol oynayabilir.^{2, 3} EE, ekzojen endoftalmiden daha az yaygın olmasına rağmen, yaşamı tehdit edebilme potansiyeli nedeniyle hastalar için daha büyük bir tehlike oluşturmaktadır.^{4, 5} Koronavirüs hastalığı 2019’un (COVID-19) göz dahil olmak üzere çeşitli organ ve sistemleri etkilediği gösterilmiştir.^{6, 7} COVID-19 enfeksiyonu sonrası hem bakteriyel hem de fungal EE bildirilmesine rağmen, bu olgularda fungal etiyolojinin bakteriyel etiyolojiden daha olası olduğu gösterilmiştir.^{8, 9}

Burada, son derece nadir bir durum olan Aspergillus lentulus’un neden olduğu tek taraflı EE gelişen akciğer kanserli bir olguyu sunuyoruz.

Olgu Sunumu

Yetmiş sekiz yaşında erkek hasta sağ gözde iki haftadır süren görmede kademeli azalma şikayeti ile kliniğimize başvurdu. Daha önce başka bir merkezde akciğer kanseri tanısı aldıktan sonra paklitaksel ve karboplatin içeren altı kür kemoterapi almış, bunu dört kür dosetaksel ve 10 ay önce sistemik radyasyon tedavisi izlemişti. Ayrıca hastanın sistemik arteriyel hipertansiyon, son kemoterapi seansından hemen sonra COVID-19 enfeksiyonu nedeniyle yakın zamanda hastane yatışı ve 4 yıl önce başka bir merkezde komplikasyonsuz bilateral katarakt cerrahisi ve göz içi lens (GİL) implantasyonu öyküsü vardı.

Yapılan oftalmolojik muayenede en iyi düzeltilmiş Snellen görme keskinliği sağ gözde 1 metreden parmak sayma ve sol gözde 8/10 düzeyindeydi. Biomikroskopik muayenede sağ gözde ön kamara hücre 2+, arka kamarada GİL ve orta derecede vitrit görülürken, sol ön segment normaldi. Bilateral göz içi basınçları normal sınırlardaydı. Sağ fundus muayenesinde optik disk ve fovea görünümü normaldi, ancak evre 6 vitreus bulanıklığı (Miami skorlama sistemine göre¹⁰), superior retina periferine doğru uzanan retinit odağı olduğu düşünülen beyaz-sarımsı odaklar, genişlemiş damarlar ve saçılmış intraretinal kanamalar görüldü (Şekil 1A ve B). Sol fundus normaldi. Retinit alanından geçen yatay spektral-domain optik koherens tomografi kesitinde (Heidelberg Spectralis, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Almanya) vitrit, vitreoretinal traksiyon ve arka vitreusta hiperreflektif partiküller ile birlikte iç retina katmanlarının hiperreflektivitesinin artmasına bağlı gölgeleme etkisiyle ilişkili dış retina katmanları hiporeflektif görüntülendi (Şekil 1C). Klinik prezentasyonun sağ EE ile uyumlu olduğunu düşündük. Tam kan sayımı, rutin biyokimya, sedimentasyon hızı, C-reaktif protein seviyesi, tam enfeksiyon panel ve QuantiFERON-TB Gold testini (Cellestis Inc., Carnegie, Victoria, Avustralya) içeren sistemik tetkikler yapıldı. Sağ gözden 26-gauge iğne kullanılarak vitreus ponksiyonu yapıldı. Bakteri ve mantar kültürleri ve viral etiyoloji için polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) analizinde kullanılmak üzere vitreus örneği alındı. Daha sonra sağ göze topikal anestezi altında intravitreal 1 mg/0,1 cc vankomisin (Vancotek, Koçak Farma, İstanbul, Türkiye), 2 mg/0,1 cc seftazidim (Zidim, Tüm Ekip İlaç, İstanbul, Türkiye), 1 mg/0,1 cc klindamisin (Klinoksin, Deva İlaç, İstanbul, Türkiye) ve 0,4 mg/0,1 cc deksametazon (Dekort, Deva İlaç, İstanbul, Türkiye) enjeksiyonu yapıldı. Topikal %1 siklopentolat (Sikloplejin, Abdi İbrahim, İstanbul, Türkiye) günde 3 kez, %1 prednizolon (Maxidex, Alcon, Geneva, İsviçre) günde 8 kez ve %0,5 moksifloksasin (Vigamox, Novartis, Basel, İsviçre) günde 6 kez başlandı.

Çeşitli enfeksiyöz etiyolojiler için serolojik testler (Toxoplasma gondii, sitomegalovirüs, insan immün yetmezlik virüsü dahil); QuantiFERON-TB Gold testi; viral PZR analizi ve bakteri ve mantar kültürü negatifti. Vitreus bulanıklığı, muhtemelen eşzamanlı deksametazon enjeksiyonuna bağlı olarak kısa sürede geriledi. Daha sonra klinik bulgular, 1 aylık bir süre boyunca üç intravitreal vankomisin, seftazidim ve klindamisin enjeksiyonu yapılmasına rağmen kötüleşti. Bu nedenle, bu kez lokal anestezi altında 2 mL’lik bir şırıngaya bağlı 5000 kesim/dakika hızında vitreus kesici seti kullanılarak manuel vakum ile tekrar vitreus örneği alındı. Vitreus örneğinin direkt mikroskobik incelemesi normaldi. Tekrarlanan viral PZR analizi ve bakteri kültürü bir kez daha negatif sonuçlar verdi, ancak bu kez mantar kültürü A. lentulus varlığını doğruladı (Şekil 2). O zaman zarfında hastanemizde test kitlerinin bulunmaması nedeniyle antifungal ilaçlar için duyarlılık testi yapılamadı. İki aylık süreçte hastanın sağ gözüne yedi kez intravitreal 5 mcg/0,1 cc amfoterisin-B (AmBisome, Gilead Pharmaceuticals, Foster City, ABD) ve üç kez 0,1 mg/0,1 cc vorikonazol (Vfend, Pfizer, New York, ABD) enjeksiyonu yapıldı ve parenteral amfoterisin-B (AmBisome, Gilead), vorikonazol (Vfend, Pfizer), posakonazol (Posectio, Polifarma, İstanbul, Türkiye) ve mikafungin (Mikafungus, Polifarma, İstanbul, Türkiye) tedavisi ve takiben yaklaşık 2 ay süre ile oral vorikonazol (Vfend, Pfizer) tedavisi verildi.

Başvurudan üç ay sonra regmatojen retina dekolmanı gelişmesi nedeniyle hastaya sağ pars plana vitrektomi, lazer fotokoagülasyon ve silikon endotamponad cerrahisi yapıldı. Onkoloji bölümü, pozitron emisyon tomografisi ile tespit edilen akciğer kanseri nüksü nedeniyle paklitaksel bazlı bir kür kemoterapi daha uyguladı. Ne yazık ki hastada ağrılı kırmızı göz ve kornea ödemi, 0,5 mm hipopyon, ön kamarada 3+ hücre ve GİL arka yüzeyinde presipitatlar ile birlikte metastazı düşündüren irideal kümeler gelişti (Şekil 3). Sağ enükleasyon yapıldı. Spesmenin mikroskobik incelemesinde, akciğer kanserinden metastazın göstergesi olan duyusal retina epitelinin altında solid adalar oluşturan atipik skuamöz hücreler gözlendi (Şekil 4).

Tartışma

EE, tüm endoftalmi olgularının yaklaşık %2-8’ini oluşturur. Bakteriyel EE enfeksiyonlarına çoğunlukla Staphylococcus ve Streptococcus türleri başta olmak üzere gram-pozitif bakteriler neden olurken, Asya bölgesinde gram-negatif bakterilere, özellikle Klebsiella türlerine daha sık rastlanmaktadır.^{4, 11} Öte yandan, EE’nin en sık görülen fungal etkeni Candida spp. iken bunu Aspergillus spp. izlemektedir.¹²

Fenotipik olarak A. fumigatus olarak tanımlanan A. lentulus, genetik olarak farklı ve ilaca oldukça dirençli bir Aspergillus türüdür.^{13, 14} Bildiğimiz kadarıyla, A. lentulus ile ilişkili endoftalmi ilk olarak Shivasabesan ve ark.¹⁵ tarafından, idiyopatik dilate kardiyomiyopati nedeniyle ortotopik kalp nakli öyküsü olan 72 yaşında bir kadında tanımlanmıştır. Transplantasyondan önce profilaktik itrakonazol tedavisi başlanmasına rağmen hastada A. lentulus’un neden olduğu invaziv pulmoner aspergillozis geliştiğini bildirmişlerdir. Daha sonra, yazarlar itrakonazolü keserek vorikonazole başladılar. Bundan birkaç gün sonra, hasta sağ gözünde yüzen cisimler görme başladı. Oftalmolojik muayenede ince keratik presipitatlar ve ön kamarada 2+ hücre, sağ gözde hafif ila orta vitreus bulanıklığı ile birlikte subhiyaloid boşluğa doğru çıkıntı yapan büyük beyaz mantar şeklinde subretinal kitle gözlendi. İntravitreal aspirasyon materyalinden yapılan 18s rRNA gen dizilimi A. lentulus varlığını doğruladı ve sistemik vorikonazol ve anidulafungin tedavisi ile eşzamanlı olarak haftada iki kez intravitreal vorikonazol enjeksiyonlarına başlandı. Hastaya üç hafta sonra pars plana vitrektomi yapılarak fungal lezyonun çıkarılması, perilezyonel endolazer yapılması, intravitreal vorikonazol enjeksiyonu ve lezyonun vitreus boşluğuna yayılması nedeniyle sıvı-hava değişimi yapıldı. İntravitreal vorikonazol enjeksiyonlarına vitrektomi sonrası 3 hafta devam edildi.¹⁵ Olgumuzda sistemik fungal enfeksiyon olmamasına rağmen, intravitreal ve sistemik antifungal tedavi ile sadece başlangıçta yanıt alınabildi ve klinik benzer ilerleme gösterdi. Ayrıca, muhtemelen intraoküler enflamasyon ve sağ göze çok sayıda intravitreal enjeksiyon yapılmasına sekonder regmatojen retina dekolmanı gelişti ve vitreoretinal cerrahi yapıldı. Retina yatışık olmasına rağmen ağrılı kırmızı göz nedeniyle enükleasyon yapıldı.

Yakın zamanda, Thompson ve ark.¹⁶ 31 hastanın 37 gözünde EE’nin klinik seyrini değerlendirmiş ve en sık görülen semptomların görme kaybı, kızarıklık ve göz ağrısı olduğunu bildirmiştir. Çalışmalarında sadece 5 hastanın 7 gözünde fungal EE mevcuttu. Tüm EE olgularının immünosupresyon ile ilgili en az bir önemli risk faktörüne sahip olduğunu vurgulamışlar ve hızlı tanı ve terapötik müdahaleyi kolaylaştırmak için herhangi bir oküler semptomu olan immün sistemi baskılanmış hastalarda oküler muayenenin hemen yapılması gerektiği sonucuna varmışlardır.¹⁶ Benzer şekilde, hastamızın malignite ve kemoterapi öyküsü olduğu için bağışıklık sistemi baskılanmıştı ve ayrıca hasta, EE gelişmeden kısa süre önce COVID-19 enfeksiyonu geçirmişti.

Fungal EE için birincil tedavi yöntemi, antifungal ilaçların intravenöz ve aynı zamanda intravitreal uygulamasıdır. Polyen (amfoterisin B), azol (vorikonazol, isavukonazol, posakonazol) ve ekinokandinler (mikafungin, kaspofungin) tercih edilen antifungal ilaçlar arasındadır. Bugüne kadar vorikonazol, intravitreal alanda daha yüksek konsantrasyonlara ulaştığı için hem sistemik hem de intravitreal yollarla fungal EE tedavisinde ilk seçenek olarak kullanılmıştır. A. lentulus’un, çeşitli antifungal ajanlara duyarlılığı azalmış ve Aspergillus’un ilaca daha dirençli bir alt tipi olduğu bildirilmiştir.^{15, 17} Olgumuzda antifungal tedavi olarak sistemik amfoterisin-B, vorikonazol, posakonazol ve mikafunginin yanı sıra intravitreal amfoterisin-B ve vorikonazol enjeksiyonlarının bir kombinasyonunu A. lentulus’un olası ilaç direncini göz önünde bulundurarak seçtik.

Sonuç olarak, intraoküler enflamasyonu tespit etmek için hızla oftalmik muayene yapılması, erken tanıyı kolaylaştırmak ve geri dönüşü olmayan görme kaybını önlemek için uygun tedavi rejimini belirlemek için immün sistemi baskılanmış oküler semptomu olan hastalarda çok önemlidir. Ayırıcı tanı zor olabileceğinden, klinisyenler bu hasta grubunda etiyolojide mantar enfeksiyonundan şüphelenmeli ve proaktif bir yaklaşıma sahip olmalıdır.