ÖZET

Ailevi eksudatif vitreoretinopati (AEVR), özellikle çocukluk çağında görme kaybına yol açan kalıtımsal bir hastalıktır. Hastalığa, NDP, FZD4, LRP5 ve TSPAN12 genlerinde mutasyonun neden olduğu gösterilmiştir. AEVR için X’e bağlı resesif, otozomal dominant ve otozomal resesif kalıtım bildirilmiştir. Bununla birlikte, hastalığın hem genotipik, hem de fenotipik özellikleri değişkenlik göstermektedir. Hastalığa neden olan yeni mutasyonlar da bildirilmektedir. Perifer retinanın avasküler olması, hastalığın ilk ve en belirgin bulgusudur. Hastalık ilerledikçe, genotipik özelliklere de bağlı olarak, retinada neovaskülarizayon, subretinal eksudasyon, kısmi veya total retina dekolmanı meydana gelir. Erken tanı ve lazer fotokoagülasyon ve anti-VEGF enjeksiyonlarını içeren dikkatli takip ile görme kaybı önlenebilir. Retina dekolmanı meydana geldiğinde pars plana vitrektomi, tek başına veya skleral çökertme ile birlikte uygulanır. Sessiz bulguları olan asemptomatik aile bireylerinin tespiti önemlidir. Floresein anjiyografi ile kombine geniş açı görüntüleme sistemleri önemli yarar sağlar. Ayırıcı tanıda Norrie hastalığı, premature retinopatisi ve Coat’s hastalığı düşünülmelidir.

Giriş

Ailevi eksudatif vitreoretinopati (AEVR) ilk olarak 1969 yılında Criswick and Schepens¹ tarafından tanımlandı. Karakteristik klinik özelliklerin temelinde periferik retinada meydana gelen ve şiddeti çeşitlilik gösteren vasküler değişiklikler bulunur. Bu değişiklikler arasında periferik retinanın avasküler olması, periferik retinada neovaskülarizayon, maküler sürüklenme, subretinal eksudasyon, vitreoretinal traksiyon, ve retina dekolmanı sayılabilir. Vasküler özellikler ilk olarak 1976 yılında Canny ve Oliver² tarafından floresein anjiografi (FA) kullanılarak gösterildi. 1998 yılında Pendergast ve Trese³ AEVR için bir sınıflama şeması oluşturdular ve bu sınıflama yakın zamanda güncellendi4 (Tablo 1). Klinik görünüm asemptomatik periferik retinanın avasküler olmasından görme kaybına sebep olabilen retina dekolmanına kadar değişkenlik gösterir. Hastalığın ailesel geçişli olduğu bilinmekle birlikte, fenotipik özellikler aile içinde değişken olabilir.^5,6,7

Ailevi eksudatif vitreoretinopati ömür boyu süren bir hastalıktır ve tedaviye rağmen ilerleyerek körlüğe neden olabilir. Hastalığın ortaya çıkışı ve seyri değişkenlik gösterdiği için tanısı ve tedavisi zordur.⁵

Kalıtım ve Patofizyoloji

Olguların %20-40’ında aile öyküsünün mevcut olduğu bildirilmiştir.⁸ Şu ana kadar hastalığın üç kalıtım şekili bilinmektedir: Otozomal dominant (OD), otozomal resessif (OR), ve X’e bağlı resesif (XR). OD en sık rastlanan formdur. Ancak kalıtım paterni, ekspresyon miktarı heterojenite gösterir, aynı şekilde klinik özellikler ve hastalığın prognozu da değişkenlik gösterir.^6,9

Dört gende AEVR ile ilişkili mutasyonlar tanımlanmıştır. Bu genlerin ürünleri Norrin hastalığı proteini (NDP), Frizzled-4 (FZD4), düşük dansiteli lipoprotein reseptörü ilişkili protein 5 (LRP5) ve tetraspanin-12’dir (TSPAN12). NDP geni X kromozomunda (Xp11.4), FZD4 ve LRP5 geni 11. kromozomda (sırasıyla 11q14.2 ve 11q13.2), ve TSPAN12 ise 7. kromozomda (7q31.31) bulunur. İlgili genler ve neden oldukları hastalıklar şunlardır: NDP geni X’e bağımlı resesif AEVR veya Norrie hastalığı, FZD4 geni AD AEVR, LRP5 geni hem AD hem AR AEVR, ve TSPAN12 AD AEVR.^{10,11,12,13,14} Bu genlerin protein ürünleri Wnt ve Norrin sinyal yolakları ile ilişkilidir. Memelilerde, gözün organogenezi ve anjiogenezi için Wnt sinyal yolağı gereklidir. NDP tarafından kodlanan Norrin, FZD4 reseptörüne yüksek affinite gösterir. Bu yolakta, LRP5, FZD4’ün koreseptörüdür. Ligand ve reseptör kompleksine TSPAN12 aracılık eder. TSPAN12 bir yardımcı transmembran proteindir ve Norrin multimerlerine bağlanarak FZD4 multimerizasyonunu ve kümelenmesini güçlendirir. Norrin reseptör kompleksi Wnt yolağını aktive eder.^{9,10,11,15,16} Norrin bağlanma yolağının baskılandığı durumlarda, sinyal iletimi aksar, ve bunun sonucu olarak hedef proteinin üretiminin azaldığı görülür.¹⁵ NDP mutasyonları hem Norrie hastalığı hem AEVR ile ilişkili olsa da, mutasyonların çoğu Norrie hastalığı ile ilgilidir, ancak bu mutasyonların küçük bir yüzdesi X’e bağımlı AEVR gelişimine neden olur. NDP’de görülen mutasyonların ayrıca persistan fetal vasküler sendrom, Coats hastalığı ve prematüre retinopatisi ile ilgili olabildiği bildirilmiştir.^11,12

AEVR’si olan Hollandalı ailelerin %60’ında AEVR ile ilişkili genlerde mutasyonlar bulundu. FZD4 mutasyonları %25 sıklıkta tespit edildi.¹³ AEVR’li Çinli hastaların %31,3’ünde on iki FZD4 mutasyonunun etkili olduğu bulundu. Bu çalışmada, FZD4 geninden tek mutastonu olan olgulara kıyasla birden çok mutasyonu olan olgularda AEVR seyrinin daha ağır olduğu bildirildi. Bu bulgu yazarların daha kompleks genotiplerin, daha kompleks fenotiplerle ilişkili olduğunu düşünmesine neden olmuştur.⁹ Japonya’da yapılan bir çalışmada AEVR hastalarında NDP mutasyonlarına olguların %6’sında rastlanmıştır.¹⁷ Başka bir çalışmada ise yarısı yeni tanımlanan FZD4 mutasyonlarının oranı %18 bulunmuştur. Bu çalışmada aynı ailenin bireylerinde hastalığın ağır ve hafif formlarınn görüldüğü ve anlamlı aile içi değişkenlik olduğu bildirilmiştir. Ayrıca yazarlar, mutasyon tipinin (missense, delesyon, insersiyon, stop) hastalık şiddeti ile ilişkili olmadığı sonucuna varmışlardır.¹⁰ AEVR, %5-40 oranında FZD4, %12-18 oranında LRP5 geni mutasyonları ile ilişkilendirilmiştir.¹⁸ TSPAN12 mutasyonlarına ise AEVR olgularının %10’unda rastlanmıştır. Yazarlar, mutant allel sayısı arttıkça hastalık şiddetinin arttığını bulmuşlar ve iki alleli etkilenen hastaların daha ağır bulguları olduğunu rapor etmişlerdir.¹⁵ Benzer şekilde, iki LRP5 mutasyonu taşıyan iki hastanın, anne babasından daha ağır klinik özellikleri olduğu bildirilmiştir.¹⁹ Ayrıca, FZD4 geninde çift sekans değişikliği rapor edilmiştir.²⁰ Ancak tüm bu dört gende görülen mutasyonların oküler bulguları anlamlı değişiklik göstermez.²¹

Hem FZD4 hem LRP5 mutasyonları olan AEVR hastaları bildirilmiştir, ancak bu birlikteliğin fenotipin ağırlaşmasına neden olduğu tanımlanmamıştır.^11,15 Shastry ve Trese²² AEVR hastalarında V-Leiden faktörü mutasyonunun FZD4 mutasyonu ile birlikteliğini rapor etmiştir.

Boonstra ve ark.¹³ AEVR penetrasyonunu %90 olarak hesaplamıştır. Penetrasyon görülmemesinin ise mutasyonu taşıyanların yarısı ila üçte birinde olabileceği bildirilmiştir.^11,23,24

Hastalığın kalıtımında görülen değişkenlik gözönüne alındığında, klinik özelliklerin geniş spektrumu şaşırtıcı değildir.

Klinik Özellikler-Tanı

AEVR tanısında aşağıdaki durumlar esas alınmalıdır:

- En az bir gözde periferik retina vasküler gelişiminin bulunmaması,

-  Prematürite veya preterm doğum öyküsünün bulunmaması, prematüre retinopatisi seyri ile benzerlik göstermemesi,

- Değişken düzeylerde vitreoretinal traksiyon, subretinal eksudasyon, veya herhangi bir yaşta retina neovaskülarizasyonu.⁸

Perifer retinanın avasküler olması, AEVR’nin en önemli ve en sık görülen bulgusudur. Bunun nedeni gözün organogenezinde görev alan genlerde daha önce sözü edilen mutasyonlara bağlı olarak ortaya çıkan olgunlaşmamış retinal anjiogenezdir.^13,25 Elbette, tüm hastalarda bu evrenin saptanması zor olduğu için, bu en önemli ve en sık görülen bulgu olarak görülmektedir. Maküler sürüklenme, radyal retinal katlanmalar, retina neovaskülarizasyonu, preretinal vitreus organizasyonu, vitreoretinal proliferasyon, subretinal eksudasyon ve retina dekolmanı çeşitli kombinasyonlarda gözlenebilir. Vitreoretinal adezyonlar, ven-ven anastomozları, aşırı sayıda vasküler dallanma ve V-şeklinde retinokoroidal dejenerasyon hastalığın daha hafif formalarında periferik retinanın avasküler olmasının yanında bulunabilir. Retinal damarlar, hem arterler hem venler, dik açılı bifürkasyonları olan aşırı dallanmalar gösterir.

Hastalığın ilerleyen evrelerinde, klinik bulgular ağırlaşır, neovaskülarizasyon, sub/intra retinal kanama ve eksudasyon, retinal katlanmalara neden olabilen vaskülerize preretinal membranlar, maküler sürüklenme ve retina dekolmanı ortaya çıkar. Avasküler duruma ve patolojik vitreoretinal adezyonlara bağlı olarak kapiller perfüzyonun olmaması bu ileri belirtilerin oluşması için ortam sağlar.

Hastalık her zaman evreler sırayla gelişmez, ve her iki göz her zaman simetrik olarak aynı bulguları göstermez. Bazı bulgular, örneğin optik sinirden bazen siliyer cisime kadar uzanabilen bıçak şeklinde radyal retinal katlanmalar kuvvetle AEVR’yi düşündürür ancak dikkatli bir muayane yapılması zorunludur.^6,8,26 Retinoskizis beklenmeyen bir bulgu değildir.²⁶ Traksiyonel (çekintili) retina dekolmanının yanısıra regmatojen (yırtıklı) retina dekolmanı da klinik tabloyu komplike edebilir.²⁷

Aile öyküsünün olması tanı konmasına yardım eder. Ancak aile öyküsünün olmaması yeni mutasyonlar ortaya çıkabileceği için AEVR tanısını dışlatmaz. Diğer taraftan, fenotipik heterojenite nedeniyle, asemptomatik aile bireylerinin belirlenmesi önemlidir. Kashani ve ark.⁶ AEVR hastalarının asemptomatik aile bireylerinde %58 oranında evre 1 ve %35 oranında evre 2 AEVR bildirmiştir.

Günümüzde, doğru tanı için, detaylı muayene ile birlikte floresein anjiyografi ile kombine geniş açı görüntüleme gereklidir (Şekil 1, 2, 3). Floresein anjiografi diyagnostik duyarlılığı arttırır çünkü periferde veya posterior kutupta bile hafif vasküler değişikler konvansiyonel fundoskopi sırasında kolayca gözden kaçabilir. Geniş açı retinal görüntüleme ayrıca hastaların asemptomatik aile bireylerinin saptanmasında da yardımcıdır. Hastalığın insidansı beklenenden daha yüksek olabilir. Genetik danışmanlık ve neonatal tarama için çocuk doğurma yaşındaki asemptomatik aile bireylerinin belirlenmesi önemlidir.⁶ Hastalık, onlu yaşların sonlarında ve yirmili yaşların başlarında sessiz seyretme eğilimindedir ancak daha sonra sıklıkla klinik gidişin öngörülemediği geç alevlenmeler ortaya çıkar.⁶

Ayırıcı Tanı

AEVR’nin Norrie hastalığı, prematüre retinopatisi (ROP) ve Coats hastalığından ayrımı zor olabilir.⁸ NDP mutasyonları her iki hastalığında patogenezinde sorumlu olduğu için AEVR, Norrie hastalığından ayırt edilmelidir. Gende meydana gelen delesyon ve trunkasyon mutasyonları istisnasız Norrie hastalığına neden olur. Ancak missense (kayıp) mutasyonları, Norrie hastalığı veya AEVR’ye neden olabilir. Norrie hastalığında, hastaların yaklaşık dörtte birinde retinadaki vasküler değişikliklere mental retardasyon ve işitme kaybı eşlik eder. Genetik değişikliklerin yanısıra AEVR, ilerleyişin yavaş olması ile Norrie hastalığından ayrılır.^8,17 NDP geninde sistein rezidülerini içeren mutasyonlar Norrie hastalığına neden olurken, sistein olmayan rezidüleri içeren mutasyonlar AEVR ile ilişkilidir.²⁸ Norrie hastalığı kadar, Persistan fetal vaskülatür sendromu (PFVS) da ayırıcı tanıda unutulmamalıdır. PFVS, Norrie hastalığına çok benzer fenotipik özelliklere sahiptir ancak genetik geçişli olduğuna dair delil yoktur. AEVR’den farklı olarak bu her iki hastalıkta periferik retina belirgin şekilde avasküler olmasına rağmen preretinal neovaskülarizasyon görülmez.²⁹

Prematüre retinopatisinden farklı olarak AEVR hastaları term doğumlu bebeklerdir. ROP spontan gerileme gösterebilir ve sekel ile sonuçlansa da geç rekürens görülmez.8 Ancak ROP’de NDP geninin rolü ile ilgili veriler çelişkilidir. Yakın zamanda aynı FZD4 mutasyonları her iki hastalıkta da bildirilmiştir.³⁰ Bu durum ayırıcı tanıyı zorlaştırır. FZD4 mutasyonlarının agresif posterior ROP’a katkıda bulunduğu bildirilmiştir.¹⁶

İlk olarak Criswick ve Schepens,¹ AEVR’nin klinik özelliklerini kısaca tanımlayıp, hastalığın genetik geçişli olabileceğini önerdiler ancak genetik geçişin paternini belirleyemediler. Çalışmalarına dahil ettikleri olgularda prematürite öyküsü olmadığı için ayrıcı tanıda özellikle Coats hastalığı üzerinde durdular ve hastalığı Coats hastalığından aile öyküsü, hastalığın periferik doğası ve vitreusun daha belirgin tutulumu ile ayırdılar. Coats hastalığından farklı olarak AEVR, erkeklerde baskın değildir.³¹ Yakın zamanda Robitaille ve ark.¹⁰ Coats hastalığı ve FZD4 mutasyonları arasında farklılık bildirdiler.

Tedavi

Evre 1 AEVR’de tedavi gerekli değildir ancak düzenli olarak izlenmelidir. AEVR’nin primer tedavisi lazer fotokoagülasyondur. FA’da sızıntı gösteren neovaskülarizasyon varlığında, periferik avasküler alanlara lazer ablasyon işlemi yapılmalıdır. Bu işlem seanslara bölünerek de yapılabilir. Evre 4 AEVR hastalarında bile lazer tedavisi ile başarılı sonuçlar bildirilmiştir. Her ne kadar artık bir seçenek olarak kabul edilmese de, küçük, genişlemeyen pupili olan veya ortamın bulanık olması durumunda neovaskülarizasyonun tedavisi için kriyoterapi kullanılmıştır. Retina dekolmanı olan hastalarda cerrahi tedavi düşünülmelidir. Bu durumda, dekolmanı sınırlı olan hastalarda skleral çökertme yapılabilir ancak daha ağır olgular pars plana vitrektomi yapılmasını gerektirebilir. Erken tanı ve tedavide prognoz daha iyidir.^3,25

Wnt sinyal yolağında regülasyon bozukluklarının vasküler endotelial büyüme faktörü (VEGF) seviyelerinin artması ile ilişkili olduğunu temel alan bir çalışmada, dirençli AEVR hastalarına, bir anti-VEGF ajan olan (pegaptanib sodyum) intravitreal enjeksiyon ile uygulanmış ve eksudasyon ve vasküler aktivitede azalma sağlanmıştır.⁵ Yakın zamanda, intravitreal bevacizumab uygulamasının, neovaskülarizasyonu hızla azalttığı rapor edilmiştir.³²

Traksiyonel retina dekolmanı için pars plana vitrektomi yapılan olgularda, posterior hyaloidin gergin doğası göz önünde bulundurulmalıdır. Bu hastalarda vitreomaküler arayüzün daha iyi ayrılması ve retinal yüzeyden vitreus tabakalarıın daha iyi cerrahi disseksiyonu için, intravitreal otolog plazmin enjeksiyonu önerilmiştir.³³ Skleral çökertme traksiyonun azaltılmasına yardım etse de, vitrektominin esas avantajı membranlardan ve proliferatif dokudan oluşan proliferasyonun çıkartılmasıdır. Avasküler alanın lazer fotokoagülasyonu faydalı olabilir.²⁷

Kulaçoğlu ve ark.’nın³⁴ hasta serisinde 5 AEVR olgusu rapor edilmiştir. Bu hastaların hiçbirinde prematüre doğum öyküsü olmadığı ve çeşitli evrelerde hastalığa sahip oldukları bildirilmiştir. Klinik bulguların ise asimetrik olduğu gözlenmiştir. Hastaların sadece birinde aile öyküsünün olduğu, çoğunun geç tanı aldığı ve prognozun kötü olduğu bulunmuştur. Türkçe makalede yayınlanan bu olgu serisinin, hastalığın rapor edilen özellikleri ile uyumlu olduğu fikrini taşıyoruz.

Konsept: Selçuk Sızmaz, Michael T. Trese
Dizayn: Selçuk Sızmaz, Michael Trese, Yoshihiro Yonekawa
Veri Toplama veya İşleme: Selçuk Sızmaz, Yoshihiro Yonekawa
Analiz veya Yorumlama: Selçuk Sızmaz, Michael T. Trese
Literatür Arama: Selçuk Sızmaz, Yoshihiro Yonekawa
Yazan: Selçuk Sızmaz, Yoshihiro Yonekawa
Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir
Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir
Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıklarını bildirmişlerdir