ÖZET
Oküler graft-versus-host hastalığının (GVHH) yaşa göre klinik bulgularını değerlendirmek.
Bu kesitsel çalışmaya oküler GVHH tanısı konan hastalar dahil edildi ve hastalar Grup 1 (18 yaş ve altı) ile Grup 2 (18 yaş üstü) olmak üzere iki grupta değerlendirildi. Demografik ve klinik bulgular kaydedilerek iki grup arasında karşılaştırıldı.
Çalışmaya 20 hastanın (11’i Grup 1, 9’u Grup 2’de) 40 gözü dahil edildi. Takip süresi en az 6 ay idi. Tüm hastalarda yanma, kuruluk ve yabancı cisim hissi mevcuttu. Konjonktival hiperemi, skatrisyel konjonktivit ve limbal kök hücre yetmezliği Grup 2’de daha sık gözlendi. Prezervansız suni gözyaşlarına ek olarak, hastalara siklosporin A %0,05 (%65), otolog/allojenik serum göz damlaları (%80) verildi ve silikon tıkaçlar (%28) uygulandı. Grup 1’de 6 aylık tedaviyi takiben GVHH skorlamasında ve en iyi düzeltilmiş görme keskinliğinde düzelme gözlendi (p<0,0005).
Oküler GVHH’de konjonktival sikatrizasyon ve limbal kök hücre yetmezliği erişkinlerde daha sık görülmektedir. Topikal siklosporin, otolog/allojenik serum damlaları ve punktal tıkaçlar orta veya daha şiddetli olgularda yardımcı olur. Erken tanı ve uygun tedavi ile özellikle genç hastalarda klinik bulgularda ve görme keskinliğinde düzelme gözlenebilir.
Giriş
Allojenik hematopoetik kök hücre transplantasyonu (allo-HKHT) birçok hematolojik malignite ve malign olmayan hastalık için yapılmaktadır. Endikasyonların artmasının yanı sıra elde edilen başarı da yapılan işlemlerin sayısında artışa neden olmuştur. Allo-HKHT’nin malign hücrelere immün yanıtı indükleyerek çalıştığı düşünülmektedir.1 Akut veya kronik olabilen graft-versus-host hastalığı (GVHH), allo-HKHT sonrası morbidite ve mortalitenin önde gelen nedenidir. HLA uyumlu hastaların yaklaşık %30-70’inde kronik GVHH gelişmektedir.2 Kronik GVHH oküler, oral, vajinal ve gastrointestinal mukoza dahil tüm mukozal yüzeyleri etkileme potansiyeline sahip pleiotropik multi-organ tutulumlu enflamatuvar bir sendromdur.3
Kronik GVHH hastalarının %60-90’ında oküler tutulum gözlenebilmektedir.4 Allo-HKHT sonrası sağkalım oranları ile birlikte oküler GVHH sıklığı da artmaktadır. Oküler GVHH primer olarak oküler yüzey, kornea, konjonktiva, göz kapağı ve lakrimal bezleri etkiler. Tanı kriterlerine göre, yeni başlangıçlı kuru, kumlu veya ağrılı gözler; skatrisyel konjonktivit; keratokonjonktivit sikka ve birleşen punktat keratopati alanları oküler GVHH’nin ayırt edici belirtileridir.3 Oküler GVHH’de kuru göz hastalığı (KGH) genellikle allojenik GVHH’den sonra 6 ila 9 ay içinde gelişir.5 Semptomlar arasında irritasyon, yanma, ağrı, kızarıklık, fotofobi, bulanık veya azalmış görme, aşırı epifora ve gözlerde kum hissi yer alır.
Klinik pratiğimizde çocuklar ve erişkinler arasında oküler GVHH’nin klinik özelliklerinde bazı farklılıklar gözlemledik. Kronik GVHH’nin oral komplikasyonları ile ilgili daha önce yapılan bir çalışmada erişkin hastalarda çocuklara göre daha yaygın semptomlar geliştiği bildirilmiştir.6 Bu nedenle çalışmamızda oküler GVHH tanısı alan hastaların klinik paternlerini değerlendirmeyi ve bu paternlerin yaşlara göre sıklıklarındaki farklılıkları araştırmayı amaçladık.
Gereç ve Yöntem
Bu kesitsel gözlemsel çalışmada, oküler şikayetleri nedeniyle göz polikliniğine yönlendirilen ve oküler GVHH tanısı alan allo-HKHT öyküsü olan hastalar değerlendirildi. Çalışma Helsinki Bildirgesi Kriterleri’ne uygun olarak yürütüldü. Yerel etik kuruldan onayı alındı (#BTEDK-12/20). Hastalar Nisan 2017-Aralık 2019 tarihleri arasında tanı protokollerinin sınıflandırma kriterleri hakkında hemfikir olan iki doktor (R.A.Y. ve Y.A.A.) tarafından muayene edildi (Tablo 1).3 Çalışmaya dahil edilecek hastaların en az 6 ay izlenmiş olması zorunlu tutuldu.
Hastalar çocuklar (Grup 1) ve yetişkinler (Grup 2) olmak üzere iki gruba ayrıldı. Ülkemizde Sağlık Bakanlığı düzenlemelerine göre 18 yaş altı hastalar çocuk olarak kabul edilmektedir. Bu nedenle 18 yaş ve altı hastalar Grup 1’e, 18 yaş üstü hastalar Grup 2’ye alındı. Tüm hastalar öykü, subjektif yakınmalar, klinik bulgular ve tedaviler açısından değerlendirildi. Hastaların yaşı, cinsiyeti, HKHT endikasyonu, ilişkili tıbbi ve oküler öyküleri, kullandıkları sistemik ilaçlar ve daha önce verilen topikal oküler tedaviler kaydedildi. En iyi düzeltilmiş görme keskinliği (EİDGK), biyomikroskobi ve fundus muayenesi bulguları ile göz içi basınç değerleri kaydedildi. İlk muayene (0. gün) ve 6. ayda (180. gün) elde edilen veriler kaydedildi.
Deneyimlerimize göre, oküler GVHH her iki gözü de etkilemek zorunda değildir. Oftalmolojik çalışmalarla ilgili bir çalışmada gözler arası korelasyonun düşük olması durumunda her iki gözden elde edilen verilerin analiz edilmesi gerektiği belirtilmiştir.7 Bu nedenle hastaların her iki gözünü de değerlendirmeye almaya karar verdik.
EİDGK Snellen eşeli ile ondalık değer olarak ölçüldü ve istatistiksel karşılaştırma için LogMAR’a dönüştürüldü.
Epifora, kuru/kumlu his, yanma, irritasyon, yabancı cisim hissi, kızarıklık, subjektif ağrı, fotofobi ve bulanık görme gibi subjektif semptomlar spesifik sorular sorularak değerlendirildi. Oküler Yüzey Hastalığı İndeksi anketi çocuklarda kullanılamadığından değerlendirmeye alınmadı. Bunun yerine, hastalardan semptomlarını 0-4 arasında derecelendirmelerini istedik (0, şikayet yok; 1, günlük aktiviteleri etkilemeyen hafif şikayetler; 2, günlük aktiviteleri hafif derecede etkileyen orta dereceli şikayetler; 3, günlük aktiviteleri etkileyen şiddetli şikayetler; ve 4, fotofobi ve ağrı nedeniyle gözünü açamama).
Oküler yüzey, prezervansız floresein uygulamasından önce ve sonra biyomikroskop ile değerlendirildi. Kornea ve konjonktivanın punktat boyanmasını değerlendirmek için sarı bariyer filtre ve kobalt mavi aydınlatma kullanıldı. Kornea boyanması yok, hafif, orta ve diffüz olarak 0-3 arasında skorlandı. Gözyaşı kırılma zamanı (GKZ) ölçüldü ve 5 saniyeden küçük değerler anormal kabul edildi. Aköz gözyaşı üretimi anestezi yapılmadan Schirmer testi ile değerlendirildi.
Klinik semptom ve bulguların prevalansı ve şiddeti değerlendirildi. Kuru gözün şiddeti kornea floresein boyaması, Schirmer testi, GKZ ve subjektif semptomlar ile değerlendirildi ve önerilen derecelendirme sistemine göre skorlama yapıldı.8
Ek olarak, kullanılan topikal ilaçlar hastaların kayıtlarından kaydedildi. Bazı hastalara topikal otolog/allojenik serum verildi. Serum hazırlığı için, hastadan veya bir akrabasından kan alındı ve kan yoluyla bulaşan hastalıklar standart testler kullanılarak tarandı. Steril koşullarda 20 mL tam kan antekübital venden alındı. Kan hemen 1.500 rpm’de 10 dakika santrifüj edilerek serum ayrıldı. Serum daha sonra son konsantrasyon %30 olacak şekilde dengeli tuz çözeltisi ile seyreltildi ve beş flakona bölündü. Hastalara dört flakonu derin dondurucuda ve beşinci flakonu 4 °C’de tutmaları söylendi. Her flakon çözüldükten sonra bir hafta boyunca kullanıldı.
İstatistiksel Analiz
Klinik belirti ve semptomların prevalansları ve tedavi yöntemleri gösterildi. Çalışma parametreleri iki grup arasında karşılaştırıldı. Analizler ki-kare testi veya eşleştirilmiş Student’s t-testi ile yapıldı. Olasılık değerinin (p) 0,05’in altında olması klinik olarak anlamlı kabul edildi.
Bulgular
Çalışmaya 20 hastanın 40 gözü dahil edildi. Ortanca yaşı 12 yıl (ortalama 11,45±5,07 yıl, aralık 3-17 yıl) olan 11 hasta (4 kadın, 7 erkek) Grup 1’e dahil edildi. Ortanca yaşı 45 yıl (ortalama 44,44±1,64 yıl, aralık 25-61 yıl) olan 9 hasta (4 kadın, 5 erkek) Grup 2’ye dahil edildi. Göz kliniğinde ortalama takip süresi Grup 1’de (ortalama 15,67±18,88 ay) Grup 2’ye (8,82±5,78 ay) göre daha uzundu ancak istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0,13, Student’s t-testi).
Grup 1’de HKHT endikasyonu 4 hastada talasemi majör, 3 hastada akut lenfoblastik lösemi, 2 hastada akut miyeloblastik lösemi ve 2 hastada aplastik anemi idi. Grup 2’de HKHT endikasyonu 6 hastada akut miyeloblastik lösemi, 1 hastada akut lenfoblastik lösemi, 1 hastada aplastik anemi ve 1 hastada miyelofibrozis idi. On dört hastanın (Grup 1’de 7 hasta ve Grup 2’de 7 hasta) donörleri ile akrabalık bağı varken 6 hastanın (Grup 1’de 4 hasta ve Grup 2’de 2 hasta) donörleri ile akrabalık bağı yoktu. HKHT ile oftalmolojik muayene arasında geçen süre Grup 1’de 15,05±12,79 ay (aralık 4-48 ay) ve Grup 2’de 23,89±22,48 ay (aralık 8-84 ay) idi. Grup 2’de arada geçen süre daha uzun olmasına rağmen fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0,06, Student’s t-testi).
Olguların subjektif şikayetleri Tablo 2’de gösterilmiştir. Tüm hastalarda yanma, kuruluk ve yabancı cisim hissi vardı ve çoğu hasta fotofobi (%95), kızarıklık (%95), bulanık görme (%85) ve epiforadan (%80) şikayet etti. Şikayetler arasındaki fark araştırıldığında Grup 1’de Grup 2’ye göre epiforanın anlamlı olarak daha sık görüldüğü bulundu (p=0,000). İstatistiksel olarak anlamlı olmasa da kaşıntı Grup 2’de daha yaygındı (p=0,067).
ABD Ulusal Sağlık Enstitüsü (“National Institutes of Health”) (Tablo 1) tarafından önerilen sınıflamaya göre yapılan GVHH skorlamasının dağılımı Şekil 1’de gösterilmiştir.3 Tüm hastalar oküler semptomlarla başvurduğu için hiçbir hastada skor 0 değildi. Altı aylık tedavinin ardından (180. gün), Grup 1’de skorlar istatistiksel olarak daha iyiydi (p<0,0005), çünkü 10 hasta skor 3’ten 2’ye düştü. Grup 2’de bir hastanın skoru iyileşme göstererek 3’ten 2’ye düştü ancak aradaki fark anlamlı değildi (p=0,331).
Grup 1’de EİDGK, başvuruda (0. gün) 0,49±0,39 iken, 6 aylık (180. gün) izlemde 0,33±0,29’a yükseldi (p=0,004). Grup 2’de ise 0. günde 0,23±0,37 olan EİDGK, 180. günde 0,16±0,26’ya kadar iyileşme gözlenmesine rağmen aradaki fark anlamlı değildi (p=0,087).
Tablo 3’te ilk muayenede kaydedilen klinik bulgular yer almaktadır. Meibomian bezi disfonksiyonu (MBD) 1 hasta hariç tüm hastalarda mevcuttu (%95). Konjonktival hiperemi Grup 1’de Grup 2’ye göre daha az izlendi (p=0,004). Altı gözde (%15) psödomembran mevcuttu. Grup 2’de skatrisyel konjonktivit sıklığı anlamlı düzeyde yüksekti (%67’ye kıyasla %32, p=0,028). Limbal kök hücre yetmezliği sadece Grup 2’de yer alan hastalarda izlendi (44%, p=0,000). Otuz altı gözde (%90) kornea epitelinin boyandığı saptandı. Boyanma derecesi 5 gözde hafif, 11 gözde orta ve 20 gözde yaygındı. Beş hastanın 5 gözünde persistan kornea epitel defekti görüldü; 3’ü 1 ay boyunca bandaj kontakt lens kullandı, diğer 2’si 2 hafta içinde iyileşti. Beş gözde (%12,5) keratit vardı. Bunlarda etiyolojik patojen 3 gözde bakteri, 1 gözde herpes virüsü ve 1 gözde Candida idi.
Grup 2’de 2 hastanın (53 ve 61 yaş) 4 gözünde takip sırasında katarakt gelişti. Ayrıca Grup 2’de biri herpetik, diğeri fungal keratitli olmak üzere 2 gözde göz içi basıncı yükseldi.
Tedavi stratejileri Tablo 4’te verilmiştir. Tüm gözlere prezervansız yapay gözyaşı, 18 göze (%45) kayganlaştırıcı jel, 10 göze (%25) koenzim Q10 (Visudrop ®, Visufarma) içeren göz damlası reçete edildi. Siklosporin A tedavisinin başlangıcında yanma ve hiperemi şikayetlerini gidermek için kısa süreli loteprednol kullanıldı. Toplam 26 göze (%65) %0,05 siklosporin (Restasis®, Allergan veya Depores®, Deva), 26 göze (%65) dekspantenol içeren jel (Recugel®, Bausch&Lomb) ve 6 göze (%15) topikal matriks rejenerasyon ajanı (Cacicol®, Thea Laboratuvarları) verildi. Sadece Grup 2’de yer alan hastaların %44’üne oral doksisiklin verildi.
Tüm gözlerin 32’sine (%80) otolog/allojenik serum göz damlası verilerek kornea epitel problemlerinde iyileşme sağlandı. Grup 2’de 16 gözde (%89) otolog serum kullanıldı. Grup 1’de bazı çocuklar venöz kan alınmasından korktuğu ve bazıları zayıf olduğu için allojenik serum tercih edildi. Bu nedenle Grup 1’de gözlerin 16’sında (%73) allojenik serum kullanıldı.
Grup 2’de 11 hastaya geçici veya silikon punktum tıkacı takıldı. Fungal keratit olan 1 göze amniyotik membran transplantasyonu, 2 hastanın 4 gözüne ise katarakt cerrahisi yapıldı.
Tartışma
Oküler GVHH, lakrimal fonksiyonel üniteyi etkileyerek gözyaşı üretiminin azalması, aşırı gözyaşı buharlaşması ve ilişkili kornea ve konjonktiva enflamasyonun bir sonucu olarak lakrimal bez disfonksiyonu, MBD ve sonuçta kuru göz sendromuna yol açabilir.9 Sunulan çalışmada oküler GVHH’li hastalarda allo-HKHT’den yaklaşık 19 ay sonra MBD ve KGH gözlenmiştir. Klinik özellikler yaş gruplarında benzer olmasına rağmen, konjonktival hiperemi, skatrizasyon ve limbal kök hücre yetmezliği, 18 yaşından büyük hastalardan oluşan Grup 2’de daha sıktı. Hemen prezervansız yapay gözyaşı ile topikal tedaviye başlandı ve gerektiğinde %0,05 siklosporin A ve otolog/allojenik serum eklendi. Bu tedavi yaklaşımı, Grup 1’de semptomlar, klinik bulgular ve EİDGK’nin istatistiksel anlamlı bulunan iyileşmesine yardımcı oldu.
Lakrimal bez, kronik GVHH’nin neden olduğu hasara en duyarlı organlardan biridir. Başlangıç fazında, T-hücreleri ve diğer enflamatuvar hücreler lakrimal bezdeki özellikle orta büyüklükteki kanalları hedef alır. İmmün aracılı fibrozis nazolakrimal kanalın yanı sıra sıklıkla lakrimal ve meibomian bezlerinin kanallarını tıkamaktadır.9 Stromal fibroblastlarda artış, glandüler interstisyumda fibrozis, periduktal alanda T-hücre infiltrasyonu ve fibroblast aktivasyonu izlenmiştir.10 Duktal fibrozis, duktal stenoz ve sekretuar kapasitede azalma gibi lakrimal bezde yaygın yıkım doku atrofisine yol açmaktadır.11 Konjonktival ve lakrimal bezlerin yıkımı ve fibrozisinden oluşan hastalık süreci, aköz ve müsinöz gözyaşı üretiminin azalmasına ve sonuçta keratokonjonktivit sikka gelişmesine neden olur.12
Oküler GVHH’nin en sık bildirilen semptomu, tipik olarak allojenik HKHN’den 6 ila 9 ay sonra gelişen kuru gözdür.5 Çalışma grubumuzda HKHN ile oftalmolojik muayene arasındaki süre 4 ile 84 ay arasındaydı (ortalama 19,03±18,12 ay). Kronik GVHH’nin, immünosüpresif tedavinin azaltılmasından veya kesilmesinden sonra geliştiği öne sürülmüştür.13 Bulgu ve belirtiler arasında görme keskinliğinde dalgalı seyir, yanma, yabancı cisim hissi, ağrı, kırmızı irite gözler, fotofobi ve aşırı epifora yer alır.11 Benzer şekilde çalışmamızdaki tüm hastalarda yanma, kuruluk ve yabancı cisim hissi ve hastaların coğunda fotofobi, kızarıklık, bulanık görme ve epifora vardı. İlginç bir şekilde, epifora genç hastalarda anlamlı ölçüde daha yaygındı. Bu olasılıkla rezerv gözyaşı kapasitesi ile ilişkili olabilir.
Oküler GVHH’de kuru göz yaygın olarak blefarit ve MBD ile karşımıza çıkar.14 Enflamatuvar hücre infiltrasyonu, fibrotik değişiklikler ve duktal obstrüksiyonun eşlik ettiği meibomian bezi tutulumunun prevalansı %47,8 olarak bildirilmiştir.9 Olgularımızın %95’inde MBD mevcuttu. Çalışmamıza sadece oküler GVHH tanısı almış hastaları dahil ettiğimiz için prevalansın daha yüksek olması olasıdır. Kronik oküler GVHH, meibomian bez yapısını diğer kuru göz tiplerine göre daha şiddetli etkileyebilecek immünolojik bir süreçtir.15 Lenfosit agregasyonuna bağlı duktal epitel yıkımı, lenfosit infiltrasyonuna bağlı epitel hücre dökülmesi veya psödomembran oluşumu ve meibomian bezi orifisleri, duktuslar, kanallar ve asinüsler çevresinde yaygın fibrozis görülebilmektedir.16 Meibografide, Hwang ve ark.17 meibomian bezlerindeki agresif yıkımın gözlerin %80’inden fazlasında meibomian bezi kaybına yol açtığını göstermiştir.
Konjonktival tutulum gösteren çıkarılabilir olguların %9-41’inde görülür ve kronik GVHH’nin neden olduğu ciddi sistemik bozukluğunun bir belirtisi olarak kabul edilir.18 Oküler GVHH’de konjonktival hiperemi, kemozis ve psödomembran oluşumu sıktır.19 Hastaların %12-17’sinde psödomembranöz konjonktivit (evre 3) bildirilmiştir. Oküler GVHH’li hastalarımızın %85’inde konjonktival hiperemi, %15’inde psödomembran oluşumu ile karşılaştık. Grup 2’deki tüm hastalarda (>18 yaş) hiperemi görülürken genç hastalara (Grup 1) göre hiperemi sıklığı anlamlı olarak yüksekti. Bu hastaların konjonktival biyopsilerinde goblet hücre yoğunluğunda azalma, skuamöz metaplazide artış, ileri goblet hücre kaybı ve enflamatuvar hücreler gözlendiği bildirlmiştir.20 Ayrıca Grup 2’de daha sık (%67) olmak üzere tüm gözlerin %48’inde skatrisyel konjonktivit saptadık. Konjonktivanın skatrizasyonu palpebral, tarsal veya forniksiyel olabilir, bu da fornikslerin oblitere olmasına, semblefaron oluşumuna, kapak skarına ve trikiyazis, entropiyon veya ektropiyon gelişimi, lagoftalmos, kirpik kaybı ve lakrimal punktal darlık gibi göz kapağı anatomisinde geniş çaplı değişikliklere yol açabilir.21
MBD, gözyaşı filmi buharlaşmasını artırarak oküler yüzey kuruluğunu şiddetlendirir.22 Bu nedenle MBD’nin eşlik ettiği KGH, sekonder konjonktival subepitelyal değişikliklere, punktat keratopati gibi korneal epitelyal hasara, filamenter keratite, ağrılı erozyonlara ve sekonder korneal enfeksiyonlara yol açabilir. Daha az sıklıkla steril kornea stroma nekrozu ve perforasyonları bildirilmiştir.2 Oküler GVHH tanısı ve derecelendirilmesi için korneal floresein boyanması önerilmektedir.8 Hastalarımızın %90’ında da görülen yüzeyel punktat keratopati en sık rastlanan kornea bulgusudur. Kornea neovaskülarizasyonu, persistan epitel defektleri, kornea ülserasyonu ve hatta perforasyon geliştiği bildirilmiştir.19 Oküler GVHH hakkında yapılan in vivo konfokal mikroskopi çalışmalarında, dendritik hücreler ile globüler bağışıklık hücrelerinin yoğunluğunun arttığı, hiperreflektif aktive keratosit ağının olduğu ve sub-bazal kornea sinir yoğunluğunun azaldığı ve kıvrımlılığının arttığı gösterilmiştir.23 Hastalarımızın %12,5’inde sekonder enfeksiyon ve epitel dökülmesi ile ilişkili keratit izledik. İlginç bir şekilde, limbal kök hücre yetmezliği sadece Grup 2’de hastaların %44’ünde görüldü.
Oküler GVHH tedavisi, semptomların şiddetini azaltmayı, hastalık aktivitesini kontrol etmeyi, doku hasarı ve engelliliği önlemeyi amaçlamaktadır.24 En basit tedaviden başlayarak ve gerektiğinde giderek daha agresif müdahalelere geçiş yaparak aşamalı tedavi önerilir. Bu yaklaşım lubrikasyon, gözyaşı koruma, gözyaşı buharlaşmasının önlenmesi, enflamasyonun azaltılması, epiteliyal destek, destekleyici bakım ve cerrahi girişim olarak sıralanabilir.11
Yatmadan önce prezervansız yapay gözyaşı ve visköz merhem ile yoğun lubrikasyon, oküler yüzeyin bütünlüğünü korumak ve gözyaşı filminde enflamatuvar mediyatörleri seyreltmek için önemlidir.11 Bu nedenle çalışmamızdaki her hastaya yapay gözyaşı sık kullanılacak şekilde reçete edildi.
Göz kapağı hijyeni, ılık kompresler, orta ila sert masaj ve kapak kenarı temizliği ile meibomian bezi ekspresyonu artırılarak gözyaşı filmi buharlaşması azaltılabilir. Topikal antibiyotik merhemler ve sistemik tetrasiklin türevleri ek fayda sağlayabilir.25 Sekiz gözde oral doksisiklin kullandık. Ayrıca bazı hastalarımızda olduğu gibi lipid içeren yapay gözyaşı damlalar da tedaviye eklenebilir.
Oküler GVHH için tedavi seçenekleri arasında topikal kortikosteroidler ve siklosporin A gibi anti-enflamatuvar ajanlar, otolog/allojenik serum göz damlaları, takrolimus, tranilast, terapötik kontakt lensler ve punktum oklüzyonu yer almaktadır.14,26
Şiddetli göz kuruluğu olan hastalarda geçici veya kalıcı punktum oklüzyonu yapılabilir. Enflamatuvar sitokinler içeren gözyaşının retansiyon süresinin artmasının oküler yüzey enflamasyonunu kötüleştirebileceği endişelerine rağmen, oküler GVHH hastalarında bunun güvenli ve etkili bir tedavi olduğu gösterilmiştir.27 Takılması ve izlemi zor olduğu için genç hastalarda (Grup 1) punktum tıkacı kullanmayı tercih etmedik. Ancak erişkin hastaların %61’ine (Grup 2) punktum tıkacı takıldı.
Topikal steroidler lenfosit apoptozunu teşvik eder ve hücre aracılı enflamasyonu baskılar. Oküler GVHH’de skatrisyel değişikliklerin eşlik ettiği konjonktival enflamasyonu azaltmada etkili oldukları gösterilmiştir.20 Ancak kortikosteroidlerin olası yan etkileri göz önünde bulundurulduğunda sadece kısa süreli ve düşük sıklıkta kullanılmalıdır. Genellikle siklosporin A’nın başlangıç döneminde olmak üzere, sadece kısa süreli loteprednol kullandık.
Siklosporin A etkisini, T-hücre aktivasyonunun inhibe ederek ve konjonktiva ile lakrimal bezde enflamatuvar sitokinleri baskılayarak gösterir.28 Ön segment enflamasyonunun azalmasının, gözyaşı üretiminin artmasına olanak sağladığı düşünülmektedir. Siklosporin ayrıca goblet hücre yoğunluğunu artırır ve epiteliyal hücre apoptozunu azaltır. Bunun Schirmer skorları, GKZ ve subjektif şikayetlerde iyileşmeyi beraberinde getirdiği bildirilmiştir.29 GVHH’li 16 hastada (32 göz) yapılan bir çalışmada, hastaların %62,5’inde kuru göz semptomları düzelmiş ve 90 gün sonra tüm gözlerde korneal floresein boyanmasında iyileşme gözlenmiştir.30 Malta ve ark.31 lakrimal bez enflamasyonunu azaltmak ve nakil sonrası kuru göz gelişmesini önlemek için siklosporin A’ya allojenik kök hücre transplantasyonundan önce başlanmasını önermiştir. Mantıklı bir yaklaşım olmasına rağmen, preoperatif siklosporin kullanımını rutin tedavi rejimine almadan önce daha fazla araştırmaya ihtiyaç olduğunu düşünüyoruz. Çalışmamızda hafif-orta şiddette olgulara (%65) topikal siklosporin başladık ve klinik belirti ve semptomlardaki iyileşmenin bir kısmının bu tedavi ile ilişkili olduğu düşünüyoruz.
Yakın zaman önce topikal takrolimus tedavisinin lokal enflamasyonu azalttığı gösterilmiştir.32 Ne yazık ki, takrolimus ve tranilast ülkemizde oftalmolojik kullanım için mevcut değildir, bu nedenle kullanamadık ve etkilerini gözlemleyemedik.
Otolog veya allojenik serum göz damlaları da dahil olmak üzere kandan üretilen göz damlaları, epidermal büyüme faktörü, A vitamini, dönüştürücü büyüme faktörü-beta ve fibronektin gibi çeşitli faktörler içerir.33 Otolog serum göz damlalarının, konjonktiva ve kornea epitelinde apoptozu belirgin şekilde baskıladığı gösterilmiştir. Serumdaki ana protein olan albümin, in vivo olarak oküler yüzey hasarını iyileştirmiş ve in vitro olarak serum yoksunluğundan sonra apoptozu önlemiştir.34 Oküler GVHH ile ilişkili ciddi kuru göz hastalarında otolog serum göz damlalarının başarılı sonuçları bildirilmiştir. Rocha ve ark.35, oküler GVHH’li 2 olguda otolog serum göz damlalarının yararlı etkileri olduğunu gözlemlemişlerdir. Oküler GVHH ve şiddetli kuru göz gelişen 14 hastada yapılan bir çalışmada, otolog serum göz damlası ile tedavi sonrasında semptom skoru, kornea boyanma skoru ve gözyaşı dinamiklerinde anlamlı düzelme gözlenmiştir.36 Çalışmamızda 32 göze (%80) otolog/allojenik serum göz damlası verildi. Grup 2’de gözlerin %89’unda otolog serum kullanıldı. Hastanın küçük yaşta olması, venöz kan alınmasından korkması veya aktif sistemik enflamasyonu olması nedeniyle otolog serumun seçenek olmadığı durumlarda sağlıklı aile bireylerinden allojenik serum göz damlası hazırlanması önerilmektedir.37 Çalışmamızda da Grup 1’deki (<18 yaş, pediatrik hastalar) gözlerinin %73’ünde allojenik serum kullandık. Her iki grupta da subjektif şikayetlerde ve klinik bulgularda anlamlı düzelme gözlemledik. Dört hafta boyunca allojenik serum tedavisi kullanılan prospektif bir çalışmada, kuru göz olan hastalarda oküler GVHH ile ilişkili semptom ve bulgularda belirgin iyileşme olduğu gösterilmiştir.38 Yazarlar, lakrimal bezdeki fibrozis nedeniyle aköz gözyaşı miktarında iyileşme olmadığını ileri sürmüşlerdir. Bununla birlikte, orta ila şiddetli olgularda bile, goblet hücresi sayısının artması olasılıkla oküler yüzey ve kuru göz semptomlarının iyileşmesine neden olmaktadır. Hafif-orta şiddetli olgularda da hastalık ilerlemeden önce otolog/allojenik serum tedavisinin kullanılabileceğine inanıyoruz.
Kontakt lens kullanımı oküler yüzeyi korumak için bir seçenektir. Yumuşak silikon hidrojel lensler yüksek oksijen geçirgenliğine sahiptir, uzun süreli takılabilir ve bandaj kontakt lens olarak kullanılabilir. Semptomatik rahatlama sağlamanın yanı sıra, korneayı göz kapaklarının sürtünme kuvvetlerinden, dış ortamdan ve gözyaşı filmi buharlaşmasından korumaya da yardımcı olurlar.2 Kornea epitel defekti tedavisinde biri 2 hafta ve diğeri 1 ay süre ile olmak üzere 2 hastada bandaj silikon kontakt lens kullandık. PROSE (“Prosthetic Replacement of the Ocular Surface Ecosystem”, Oküler Yüzey Ekosisteminin Protezle Değiştirilmesi) ve diğer ticari olarak mevcut cihazlar gibi skleral lensler ile ilgili deneyimimiz olmamasına rağmen, oküler GVHH semptomlarını hafiflettikleri gösterilmiştir. Bu büyük çaplı sert gaz geçirgen lensler açıkta kalan yüzeyin çoğunu kaplar ve lens arasında oluşan sıvı haznesi oküler yüzeyin sürekli hidrasyonunu sağlar.39
Bazı olgularda epitel debridmanı, lateral tarsorafi, amniyotik membran transplantasyonu, forniks rekonstrüksiyonu, limbal kök hücre transplantasyonu, tektonik keratoplasti gibi cerrahi girişimlerin yapıldığı bildirilmiştir.11,19 Grup 2’de 1 göze amniyon membranı nakli ve 4 göze katarakt cerrahisi yapmamız gerekti.
Altı aylık tedaviden sonra Grup 1’de klinik skorlama ve EİDGK anlamlı olarak düzeldi. Grup 2 değerleri de tedaviden sonra daha iyiydi, ancak aradaki farklar istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. Bu farklı sonuçların çocuklar ve yetişkinler arasındaki histopatolojik farklılıkların doğası ile ilişkili olduğunu düşünmekteyiz. Erişkinlerde hastalık, lakrimal bezler, meibomian bezleri ve goblet hücrelerinde skatrisyel değişikliklere yol açan daha ciddi bir seyre sahiptir. Çocuklarda, tedaviye erken başlanırsa bu hücrelerin hala kısmen iyileşme potansiyeli vardır. Ancak bu hipotezi desteklemek için yaşa göre histopatolojik değerlendirmenin yapıldığı çalışmalara ihtiyaç vardır.
Çalışmanın Kısıtlılıkları
Oküler GVHH nadir ve atlanan bir bozukluk olduğu için çalışmamızın en önemli kısıtlılığı örneklem sayısının az olmasıdır. Daha geniş örneklemli daha ileri çalışmalar, bu hastalığın yaşa bağlı klinik özelliklerine ışık tutmaya yardımcı olabilir.
Sonuç
Sonuç olarak, oküler GVHH hem çocukları hem de erişkin hastaları etkileyen bir hastalıktır. Oküler GVHH’nin klinik spektrumu KGH’den görmeyi tehdit eden yüzey enflamasyonuna kadar geniş bir yelpazeye sahiptir. Hastaların topikal tedavi seçeneklerine verdikleri yanıtlar da değişkendir. Prezervansız yapay gözyaşı ile sadece hafif olgularda tatmin edici sonuçlara ulaşılabilmektedir. Hafif-orta şiddetteki olgularda topikal siklosporin faydalıdır. Otolog/allojenik serum göz damlaları hafif-orta şiddette olgularda tercih edilen tedavi olmalıdır. Allojenik serum damlaları da otolog serumun bulunmadığı durumlarda iyi bir alternatiftir. Erişkinlerde konjonktival skatrizasyon ve limbal kök hücre yetmezliği gibi skatrisyel değişikliklere daha sık rastlanmıştır. Altı aylık tedaviden sonra, pediyatrik hastalarda EİDGK’nin yanı sıra klinik skorlamada da anlamlı iyileşme görüldü. En iyi sonuca ulaşabilmek için erken tanı ve tedavi şarttır.
Etik
Etik Kurul Onayı: Yerel etik kuruldan onayı alındı (#BTEDK-12/20).
Hasta Onayı: Alınmıştır.
Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.
Yazarlık Katkıları
Cerrahi ve Medikal Uygulama: R.A.Y., Y.A.A., O.D., Konsept: R.A.Y., Y.A.A., O.D., Dizayn: R.A.Y., Y.A.A., O.D., Veri Toplama veya İşleme: R.A.Y., Y.A.A., O.D., Analiz veya Yorumlama: R.A.Y., Y.A.A., O.D., Literatür Arama: R.A.Y., Y.A.A., O.D., Yazan: R.A.Y., Y.A.A., O.D.
Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.
Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.
