ABSTRACT

Allergic conjunctivitis is a disease of increasing prevalence that affects both children and adults and causes significant deterioration of their quality of life and sometimes irreversible visual damage. There are various forms of the disease, some are allergen-induced such as seasonal and perennial allergic conjunctivitis, giant papillary conjunctivitis, and contact allergic blepharoconjunctivitis, whereas others are not always explained by allergen exposure, such as vernal keratoconjunctivitis and atopic keratoconjunctivitis. We review their clinical course, characteristics, and differential diagnosis, and highlight recent advances in their pathophysiology and treatment.

Allergic Conjunctivitis

Allergic conjunctivitis is a group of diseases caused by the ocular response to environmental allergens. They are common, affecting 10-20% of the population.^1,2 Allergy rates are increasing and, at present, approximately 20% of the world population is affected by some form of allergy. Up to 40-60% of allergic patients have ocular symptomatology.³

Although allergic conjunctivitis usually does not affect vision, it causes important symptomatology and significantly reduce the quality of life of affected patients, especially children and adolescents because they are more commonly affected by some of the forms of the disease.¹ Sometimes, however, severe forms can have a negative impact on vision if they develop a complicated course and affect the cornea, since it may result in corneal scarring and pannus. Hence, it is important that these diseases are diagnosed early and treated appropriately to improve patients’ quality of life, decrease the number of relapses, and avoid their possible complications.

Allergic conjunctivitis is usually bilateral with common eye symptoms and signs that include the following:³

- Itching, the hallmark of allergic eye disease

- Foreign body sensation

- Serous or mucous discharge

- Conjunctival hyperemia

- Tarsal papillary reaction

The symptoms can be differentiated into those that manifest primarily during the early or the late phase of the disease. Early signs are caused by coupling of histamine with its receptors and include: tearing, itching, redness, and edema (either conjunctival or palpebral), which are expressed by the acronym TIREd, first suggested by Fauquert.⁴ Late signs occur hours later and are characterized by epithelial infiltration with a variety of cells: lymphocytes, neutrophils, basophils and eosinophils. This later phase leads to chronic inflammation, manifested by photophobia, ocular pain, visual impairment, and discharge, which are expressed by the acronym POVD.^4,5

Allergic conjunctivitis is the consequence of a type 1 allergic reaction.⁵ In sensitized individuals, when the allergen arrives at the conjunctiva it triggers the reaction: Th2-cells produce cytokines that induce immunoglobulin E (IgE) production by B-cells. The secreted IgE may bind to the membranes of mast cells and also to the allergen and provoke the secretion of inflammatory mediators.⁵

The classification of allergic conjunctivitis has been revised recently by the Ocular Allergy group of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI), which distinguishes two types of ocular surface hypersensitivity disorders: ocular allergy or ocular nonallergic hypersensitivity (Table 1).^6,7 The first type, ocular allergy, can be caused by IgE-mediated or non-IgE-mediated mechanisms.^6,7 IgE-mediated ocular allergy includes seasonal allergic conjunctivitis (SAC), perennial allergic conjunctivitis (PAC), vernal keratoconjunctivitis (VKC), and atopic keratoconjunctivitis (AKC). Non-IgE-mediated forms include contact blepharoconjunctivitis (CBC), VKC, and AKC. The second type, ocular non-allergic hypersensitivity, includes giant papillary conjunctivitis (GPC), irritative conjunctivitis, irritative blepharitis, and other borderline or mixed forms.

VKC and AKC are considered to be caused both by IgE-mediated and non IgE-mediated mechanisms. On the other hand, the different types of allergic conjunctivitis are sometimes related because patients that suffer from one form may later develop one of the other types of ocular hypersensitivity.

In the following sections, we will review the most common forms of allergic conjunctivitis, their clinical expression and management, and future prospects for their treatment (Table 2).

Alerjik Konjonktivit

Alerjik konjonktivit çevresel alerjenlere oküler yanıttan kaynaklanan bir grup hastalıktır. Toplumda %10-20 oranında görülür.^1,2 Alerji oranları artmaktadır ve şu anda dünya nüfusunun yaklaşık %20’si bir tür alerjiden etkilenmektedir. Alerjik hastaların %40-60 kadarı oküler semptom verir.³

Alerjik konjonktivit genellikle görmeyi etkilemese de hastalığın bazı formlarından daha sık etkilenmeleri nedeniyle özellikle çocuk ve adölesanların yaşam kalitesini önemli derecede düşürmekte ve semptomlara neden olmaktadır.¹ Ancak, bazen, şiddetli formlar komplike bir seyir izleyerek korneayı tutarsa, kornea skarı ve pannusa neden olarak görmeyi olumsuz etkileyebilir. Bu nedenle hastaların yaşam kalitesini artırmak, relaps sayısını azaltmak ve olası komplikasyonları önlemek için bu hastalıkların erken teşhis edilip uygun şekilde tedavi edilmesi önemlidir.

Alerjik konjonktivit genellikle bilateraldir ve aşağıdakileri ortak oküler semptom ve bulgular görülür:³

- Alerjik göz hastalığının ayırt edici bulgusu kaşıntı,

- Yabancı cisim hissi,

- Seröz veya muköz akıntı,

- Konjonktival hiperemi,

- Tarsal papiller reaksiyondur.

Semptomlar, hastalığın erken veya geç döneminde ortaya çıkanlar olarak ayrılabilir. Erken belirtiler histaminin reseptörlerine bağlanmasından kaynaklanır ve ilk olarak Fauquert tarafından önerilen TIREd (Tearing, Itching, Redness, and Edema) kısaltması ile ifade edilen sulanma, kaşıntı, kızarıklık ve ödemden (konjonktival veya palpebral) oluşur.⁴ Geç bulgular saatler sonra ortaya çıkar ve epitelin lenfositler, nötrofiller, bazofiller ve eozinofillerden oluşan çeşitli hücrelerle infiltrasyonu ile karakterizedir. Bu ikinci evre, FOGA kısaltması ile ifade edilen fotofobi, oküler ağrı, görme bozukluğu ve akıntı (POVD, photophobia, ocular pain, visual impairment, and discharge) ile kendini gösteren kronik enflamasyona yol açar.^4,5

Alerjik konjonktivit tip 1 alerjik reaksiyon sonucu gelişir.⁵ Duyarlı bireylerde, alerjen konjonktivaya ulaştığında reaksiyonu tetikler: Th2 hücreleri B-hücrelerinden immünoglobulin E (IgE) üretimini indükleyen sitokinler üretir. Salgılanan IgE, mast hücrelerinin membranına ve ayrıca alerjene bağlanabilir ve enflamatuvar mediatörlerin salgılanmasına neden olabilir.⁵

Alerjik konjonktivitin sınıflandırılması, yakın zamanda Avrupa Alerji ve Klinik İmmünoloji Akademisi’nin (EAACI) Oküler Alerji grubu tarafından güncellenmiştir. Oküler yüzey aşırı duyarlılık bozuklukları iki gruba ayrılmaktadır: oküler alerji veya oküler alerjik olmayan aşırı duyarlılık (Tablo 1).^6,7 Birinci grup, oküler alerji, IgE aracılı veya IgE aracılı olmayan mekanizmalardankaynaklanabilmektedir.^6,7 IgE aracılı oküler alerji, mevsimsel alerjik konjonktivit (MAK), perennial alerjik konjonktivit (PAK), vernal keratokonjonktivit (VKK) ve atopik keratokonjonktivittir (AKK). IgE aracılı olmayan formlar arasında kontakt blefarokonjonktivit (KBK), VKK ve AKK yer alır. İkinci grup, alerjik olmayan oküler aşırı duyarlılık, dev papiller konjonktivit (DPK), irritatif konjonktivit, irritatif blefarit ve diğer sınırda veya mikst formlardan oluşur.

VKK ve AKK’nin hem IgE aracılı hem de IgE aracılı olmayan mekanizmalardan kaynaklandığı düşünülmektedir. Öte yandan, farklı alerjik konjonktivit türleri bazen birbiri ile ilişkilidir, çünkü bir formdan etkilenen hastalarda daha sonra diğer oküler aşırı duyarlılık türlerinden biri gelişebilir.

Aşağıdaki bölümlerde alerjik konjonktivitin en sık görülen formları, klinik prezentasyonları, tedavileri ve gelecekteki tedavi beklentileri gözden geçirilecektir (Tablo 2).

Seasonal or Perennial Allergic Conjunctivitis

This is the most prevalent form of allergic conjunctivitis, with more than 95% of ocular allergy cases in the United States attributable to SAC and perennial acute conjunctivitis (PAC).^2,8,9 Seasonal or perennial refer to the course of the disease, which is observed in both sexes and affects between 15% and 40% of the population.⁹ SAC, also known as hay fever conjunctivitis, is a bilateral acute disease usually due to outdoor allergens such as grass pollens and thus appears only in certain periods of the year that may vary with seasons and climate. PAC is also bilateral, but it is chronic, with exacerbation and remission periods, and is usually due to indoor airborne antigens, like dust mites or pet hair. The difference between the two conditions is simply the periodicity of symptoms; SAC is usually worse during spring through fall, abating in cold months, while PAC occurs throughout the year and is generally less severe.^2,5 Both forms can also be mild, moderate, or severe depending on the intensity of symptoms and their impact on quality of life.^10,11 However, more than half of patients report daily symptoms, and around 75% consider their symptoms to be severe.¹²

SAC and PAC are the ocular forms of a systemic allergic disorder (a type 1 IgE-dependent hypersensitivity) that it is usually manifested also in the respiratory system in the form of allergic rhinitis and/or asthma.⁹ Allergic rhinitis affects approximately 20% of the population and around 57% of patients with allergic rhinitis suffer from ocular symptoms, but allergic rhinitis is not a prerequisite for allergic conjunctivitis.^10,11,13,14 However, allergic asthma, rhinitis, and conjunctivitis have a common pathophysiology, being the expression of an IgE-mediated allergy to airborne antigens. In sensitized individuals, allergen-specific IgE is bound to the surface of mast cells, so when the antigen binds to the receptors present in the membrane of these mast cells, they trigger the release of histamine and other preformed inflammatory mediators such as leukotrienes, prostaglandins, and other inflammatory mediators.⁹ The presence of specific IgE antibodies to airborne allergens can be demonstrated in almost all cases.¹⁵ An inflammatory response is then activated, and within 30 minutes there is an acute symptomatic reaction which is followed by a second delayed phase with recruitment of additional mast cells, eosinophils and other inflammatory cells to the conjunctiva that perpetuate the symptoms.⁸

Patients experience periods of acute/subacute symptoms when in contact with the allergen, which resolve completely between attacks. TIREd (tearing, itching, redness, and edema) are the main symptoms, but there might be also photophobia, mild papillary reaction, chemosis (Figure 1), and palpebral edema.⁴ In this form of conjunctivitis, itching and chemosis are key symptoms, utterly disproportionate to the degree of hyperemia.^14,16 Itching is typically worse in the nasal half of the conjunctiva, and the watery discharge may involve some mucus, which can be misleading.¹⁷ Corneal involvement is rare in SAC and PAC, although it may occur in severe forms.^6,18

Ocular surface disorders such as dry eye disease, blepharitis, ocular rosacea, ocular toxicity from preservatives, or Meibomian gland dysfunction must always be included in the differential diagnosis of these diseases.^5,17,19

The treatment must be directed towards allergen avoidance, symptom relief, and complication prevention. Anticipating allergen exposure such as seasonal spikes in pollen, may inhibit the inflammation before it becomes chronic and can generate sequelae such as dry eye or the development of AKC.²⁰

Mevsimsel ve Perennial Alerjik Konjonktivit

ABD’deki oküler alerji olgularının %95’inden fazlasını mevsimsel akut konjonktivit (MAK) ve perennial akut konjonktivite (PAK) oluşturur ve en yaygın görülen alerjik konjonktivit türüdür.^2,8,9 Akut konjonktivitin mevsimsel veya perennial olması hastalığın seyri ile ilişkilidir. Her iki cinsiyette de görülür ve popülasyonun %15 ila %40’ını etkiler.⁹ Saman nezlesi konjonktiviti olarak da bilinen MAK, genellikle çim polenleri gibi dış mekan kaynaklı hava alerjenlerine bağlı olarak ortaya çıkan ve bu nedenle mevsimlere ve iklime göre değişebilen yılın sadece belirli dönemlerinde ortaya çıkan bilateral akut bir hastalıktır. PAK’de bilateraldir, ancak alevlenme ve remisyon dönemleri ile seyreden kronik bir hastalıktır ve genellikle toz akarları veya evcil hayvan tüyleri gibi iç mekan kaynaklı hava antijenlere bağlıdır. İki hastalık arasındaki fark basitçe semptomların periyodikliğidir; MAK genellikle ilkbahardan sonbahara kadar daha kötüdür ve soğuk aylarda azalır. PAK ise yıl boyunca ortaya çıkar ve genellikle daha az şiddetlidir.^2,5 Semptomların yoğunluğuna ve yaşam kalitesini etkilemesine bağlı olarak her iki form da hafif, orta veya şiddetli olabilir.^10,11 Ancak, hastaların yarısından fazlası her gün semptomları olduğunu bildirmekte ve yaklaşık %75’i semptomlarını şiddetli olarak nitelendirmektedir.¹²

MAK ve PAK genellikle alerjik rinit ve/veya astım şeklinde solunum sistemini tutan sistemik alerjik bir hastalığın (tip 1 IgE bağımlı aşırı duyarlılık) oküler formlarıdır.⁹ Alerjik rinit popülasyonun yaklaşık %20’sini etkiler ve alerjik rinitli hastaların yaklaşık %57’sinde oküler semptomlar görülür ancak alerjik rinit, alerjik konjonktivit için bir ön koşul değildir.^10,11,13,14 Bununla birlikte alerjik astım, rinit ve konjonktivit, havadaki antijenlere karşı IgE aracılı bir alerji sonucu ortaya çıktığından ortak bir patofizyolojiye sahiptir. Duyarlı bireylerde, alerjene özgü IgE mast hücrelerinin yüzeyine bağlanır, bu nedenle antijen bu mast hücrelerinin membranında bulunan reseptörlere bağlandığında, histamin, lökotrienler, prostaglandinler ve diğer enflamatuvar mediyatörler gibi önceden sentezlenmiş enflamatuvar mediyatörlerin salgılanmasını tetiklerler.⁹ Havadaki alerjenlere karşı spesifik IgE antikorların pozitifliği hemen hemen tüm olgularda gösterilebilir ¹⁵. Daha sonra enflamatuvar bir yanıt aktive olur ve 30 dakika içinde akut semptomatik bir reaksiyon ortaya çıkar ve ardından semptomları devam etmesine neden olan ek mast hücreleri, eozinofiller ve diğer enflamatuvar hücrelerin konjonktivaya gelmesiyle ikinci bir gecikmiş faz gelişir.⁸

Hastalar alerjenle temas ettiğinde akut/subakut semptomlar yaşarlar ve ataklar arasında bu semptomlar tamamen geriler. TIREd (sulanma, kaşıntı, kızarıklık ve ödem) başlıca belirtilerdir, ancak fotofobi, hafif papiller reaksiyon, kemozis (Şekil 1) ve palpebral ödem de görülebilir.⁴ Konjonktivitin bu formunda, kaşıntı ve kemozis temel semptomlardır ve hiperemi derecesiyle tamamen orantısız olabilir.^14,16 Kaşıntı tipik olarak konjonktivanın nazal yarısında daha kötüdür. Sulu akıntı bir miktar mukus içerebilir ve bu da yanıltıcı olabilir.¹⁷ MAK ve PAK’de kornea tutulumu nadir görülmekle birlikte ağır formlarda görülebilmektedir.^6,18

Kuru göz hastalığı, blefarit, oküler rozase, prezervanlardan kaynaklanan oküler toksisite veya Meibom bezi disfonksiyonu gibi oküler yüzey bozuklukları bu hastalıkların ayırıcı tanısında mutlaka düşünülmelidir.^5,17,19

Tedavi alerjenden kaçınma, semptomları hafifletme ve komplikasyonları önlemeye yönelik olmalıdır. Polen miktarındaki mevsimsel artışlar gibi alerjen maruziyeti öngörülerek, enflamasyon kronik hale gelmeden önce inhibe edilebilir ve kuru göz veya AKK gelişimi önlenebilir.²⁰

Vernal Keratoconjunctivitis

The VKC is a bilateral chronic inflammatory disorder that usually affects the upper tarsal or limbal conjunctiva. It is usually observed in tropical or mild/warm climates, but it can also be observed less frequently in cold climates.¹⁶ In Europe, there are between 1.2 and 10.6 cases per 10,000 individuals.¹⁶ It affects school-aged or prepubertal children, predominantly males, but in tropical regions may affect both sexes equally.^21,22 It often evolves seasonally, with a maximum incidence at the end of spring and summer, suggesting a hypersensitivity reaction to pollen. However, there may be symptoms throughout the year, especially in warm climates where the condition can become perennial.^21,22

VKC is caused by type 1 (IgE-dependent) and type 4 (IgE-independent) immune pathogenic mechanisms.^21,23,24 Patients with VKC have an increased number of activated CD4+ T-lymphocytes, and, characteristically, of Th2, suggesting a type 4 hypersensitivity reaction.^22,23 Children with VKC have been shown to have a higher prevalence of Ig deficiency and vitamin D deficiency; the latter could be explained by sun avoidance.^24,25 Finally, 15-60% of affected children may also present with other atopic diseases.²¹

However, only 50% of the children affected have a sensitivity to aeroallergens. Thus, it is believed that this disease may have a complex etiology involving hyper-reactivity to allergens as well as various other environmental stimuli such as sunlight, wind, and dust.^{8,14,16,21,23,24} The ocular surface microbiome has also been implicated in the disease.²² Conjunctival scrapings show eosinophilic infiltration, but also mast cells, which are the predominant cell type in the substantia propria and are specifically increased in this type of conjunctivitis, inflammatory cytokines such as interleukin (IL)-6 and IL-8, and growth factors may have a role in the disease.^{8,22,23,26,27} Likewise, fibroblasts and epithelial cells are involved in tarsal papillae formation, while the limbal papillae may be due to inflammatory infiltrates.^22,28

Although the pathogenesis of VKC is mostly immune-mediated, it is believed that an endocrine and/or genetic basis may also play a role in the disease, as demonstrated by the fact that it is more frequent in males, family-linked, and the limbal or palpebral forms depend on racial background.²³

VKC is classified clinically as tarsal, limbal, or mixed; the palpebral form is more frequent in Europe and the Americas, while the limbal type is the main form of presentation in African countries.¹⁵ Patients may have a personal history of allergies, asthma, atopic dermatitis, etc. In the tarsal form, giant papillae (>1 mm) appear in the tarsal conjunctiva that can increase in size with time to become “cobblestone-like” papillae and are surrounded by mucus strings/goblets (Figure 2).^15,28 In the limbal form, rounded nodules (also referred to as papillae) formed by lymphocytic infiltrates are observed in the limbus. At their vertex are collections of necrotic eosinophils, neutrophils, and mast cells that appear as white dots called Horner-Trantas dots.^16,21 These dots normally appear when VKC is active and disappear when it abates between bouts of activity.²² Mixed forms show tarsal and limbal papillae. VKC may be complicated with punctate keratopathy that usually starts in the upper cornea and may evolve to form plaque or shield ulcers that can present as subepithelial white plaques. Since they are usually located in the superior or central cornea and thus affect vision, they may require surgery.^16,29 Other possible sequelae of VKC are amblyopia, keratoconus, corneal scarring, and limbal stem cell deficiency.²⁹

Typical findings in VKC include itching, redness, and watering or mucous discharge, like in all other forms of ocular allergy, but also photophobia and foreign body sensation, without involvement of the eyelid margins (Table 2), which is useful for differential diagnosis.^21,28

Although VKC is a severe disease, it is also self-limited, subsiding around the age of 20 years. It also has an overall good prognosis, although up to 6% of patients will develop vision-threatening complications.^15,21,22 The presence of giant tarsal papillae adversely affects the prognosis.^22,29

Vernal Keratokonjonktivit

VKK genellikle üst tarsal veya limbal konjonktivayı etkileyen bilateral kronik enflamatuvar bir hastalıktır. Genellikle tropikal veya ılıman/ılık iklimlerde görülmekle birlikte soğuk iklimlerde de daha az sayıda görülebilmektedir.¹⁶ Avrupa’da insidansı 10.000 kişide 1,2 ile 10,6 arasındadır.¹⁶ Çoğunlukla erkekler olmak üzere okul çağındaki veya ergenlik öncesi dönemdeki çocuklarda görülür, ancak tropikal bölgelerde her iki cinsiyeti de eşit düzeyde görülebilir.^21,22 Genellikle mevsimsel olarak gelişir, ilkbahar sonu ve yaz döneminde maksimum insidansa sahiptir, bu da polenlere karşı aşırı duyarlılık reaksiyonu olduğunu düşündürmektedir. Ancak, özellikle hastalık perennial hale gelebileceği sıcak iklimlerde yıl boyunca semptomlar görülebilir.^21,22

VKK’ye tip 1 (IgE bağımlı) ve tip 4 (IgE bağımsız) immün patojenik mekanizmalar neden olmaktadır.^21,23,24 VKK’li hastalarda aktive CD4+ T-lenfosit ve karakteristik olarak Th2 sayısında artış vardır, bu da tip 4 aşırı duyarlılık reaksiyonunu düşündürmektedir.^22,23 VKK’li çocukların Ig eksikliği ve D vitamini eksikliği prevalansının daha yüksek olduğu gösterilmiştir; D vitamini eksikliği güneşten kaçınma ile açıklanabilir.^24,25 Son olarak, etkilenen çocukların %15-60’ı diğer atopik hastalıklarla da başvurabilmektedir.²¹

Ancak, etkilenen çocukların sadece %50’sinde aeroalerjenlere karşı duyarlılık vardır. Bu nedenle, bu hastalığın alerjenlere karşı hiperreaktivitenin yanı sıra güneş ışığı, rüzgar ve toz gibi diğer çeşitli çevresel uyaranları içeren karmaşık bir etiyolojiye sahip olabileceği düşünülmektedir.^{8,14,16,21,23,24} Oküler yüzey mikrobiyomunun da hastalıkta etkili olduğu ileri sürülmüştür.²² Konjonktival kazıntı örneklerinde eozinofilik infiltrasyon görülmekle birlikte substantia propriada baskın hücre tipi olan ve bu tip konjonktivitte spesifik olarak artan mast hücreleri, interlökin (IL)-6 ve IL-8 gibi enflamatuvar sitokinler ve büyüme faktörleri de hastalıkta rol oynayabilmektedir.^{8,22,23,26,27} Benzer şekilde fibroblastlar ve epitel hücreleri tarsal papilla oluşumunda rol alırken limbal papillalar enflamatuvar infiltratlara bağlı olabilir.^22,28

VKK patogenezi çoğunlukla immün aracılı olmakla birlikte erkeklerde ve ailesel olarak daha sık karşılaşılması, limbal ve palpebral formların ırka bağlı olarak daha sık görülmesi hastalıkta endokrin ve/veya genetik temelin de rol oynayabileceği düşünülmektedir.²³

VKK klinik olarak tarsal, limbal veya mikst olarak sınıflandırılır; palpebral form Avrupa ve Amerika’da daha sık görülürken limbal tip Afrika ülkelerinde en sık rastlanan formdur.¹⁵ Hastaların öyküsünde alerji, astım, atopik dermatit vb. hastalıklar olabilir. Tarsal formda ise tarsal konjonktivada zamanla büyüyerek “Arnavut kaldırımı benzeri” papillalara dönüşebilen ve mukus çizgileri/kadehleri ile çevrili olan dev papillalar (>1 mm) görülmektedir (Şekil 2).^15,28 Limbal formda limbusta lenfositik infiltratların oluşturduğu yuvarlak nodüller (papilla olarak da adlandırılır) izlenmektedir. Vertekslerinde, Horner-Trantas noktaları olarak adlandırılan beyaz noktalar olarak görünen nekrotik eozinofiller, nötrofiller ve mast hücrelerinden oluşan birikimler bulunur.^16,21 Bu noktalar normalde VKK aktif olduğunda görünür ve ataklar hafiflediğinde kaybolur.²² Karışık formlarda tarsal ve limbal papillalar görülebilir. VKK, genellikle üst korneada başlayan punktat keratopati ile komplike olabilir ve subepitelyal beyaz plaklar olarak bulgu verebilen plak veya kalkan ülserlerine dönüşebilir. Genellikle üst veya santral korneayı tuttukları ve bu nedenle görmeyi etkiledikleri için cerrahi tedavi gerekebilir.^16,29 VKK’nin diğer olası sekelleri ambliyopi, keratokonus, kornea skarı ve limbal kök hücre yetmezliğidir.²⁹

VKK’nin tipik bulguları arasında diğer tüm oküler alerji formlarında görülen kaşıntı, kızarıklık ve sulanma veya muköz akıntıya ek olarak fotofobi ve yabancı cisim hissi yer alır ancak göz kapağı kenarlarında tutulum yoktur (Tablo 2) ve bu özellik ayırıcı tanıda yararlıdır.^21,28

VKK, ciddi ancak 20 yaş civarında kendini sınırlayan bir hastalıktır. Hastaların %6’sı kadarında görmeyi tehdit eden komplikasyonlar gelişmesine rağmen genel olarak iyi bir prognoza sahiptir.^15,21,22 Dev tarsal papillaların görülmesi prognozu olumsuz etkilemektedir.^22,29

Atopic Conjunctivitis

AKC is the ocular manifestation of atopic dermatitis and is the most severe form of chronic allergic conjunctivitis.^1,8 It is a bilateral inflammatory chronic keratoconjunctivitis and involves not only the ocular surface but also the eyelids, being therefore a blepharokeratoconjunctivitis (Figure 3). It is also a scarring disease with potential adverse ocular sequelae.¹

AKC is more frequent in males and may occur at all ages, but there is a prevalence peak in patients between 20 and 50 years of age, with a personal or family history of atopic dermatitis or other allergic diseases such as eczema, asthma and/or urticaria.^1,28 The percentage of patients with atopic dermatitis that develop AKC ranges from 25% to 42%.¹

Patients with AKC usually show atopic dermatitis in the eyelids. Lid eczema results in lid hyperpigmentation (panda eyes), edema that causes horizontal lid creases (Dennie-Morgan lines), and absence of the lateral end of the eyebrows (Hertoghe’s sign).¹ More advanced chronic disease may also cause keratinization of the eyelid margins, blepharitis, madarosis, tylosis, eyelid deformities, and reactive ptosis.¹ The patients also show hyperemia, chemosis, and tarsal papillae, typically in the inferior tarsal conjunctiva and sometimes even Horner-Trantas dots in the limbus, especially in more acute phases.¹ Conjunctival cicatrization can lead to symblepharon and shortening of the inferior conjunctival sac.¹ The corneal involvement seems to be secondary to the conjunctival and palpebral involvement and may vary from superficial punctate keratitis to corneal ulcers, corneal scarring, and pannus.¹

Patients complain of severe itching most of the year that is usually more severe during the winter months and in colder climates. There is also discharge that tends to be more aqueous than in VKC, but it may also be mucous.¹

Chronic AKC leads to numerous complications: infections such as staphylococcal blepharoconjunctivitis and herpes simplex keratitis, cataracts (typically anterior subcapsular but also others), limbal stem-cell deficiency, keratoconus, glaucoma, retinal detachment, and corneoconjunctival tumors.¹

AKC is a type 4 hypersensitivity immune reaction, with predominant participation of T-cells, and especially Th1-cells that produce chemotaxis and stimulate eosinophil production. Eosinophils initiate cytokine production, which heightens the inflammatory response.¹ AKC is also considered to be due at least in part to an IgE-dependent mechanism.⁶ However, 45% of the patients with AKC do not display a hypersensitivity reaction to common allergens.¹⁶ AKC may result in dry eye that exacerbates itchiness and perpetuates conjunctival inflammation.¹ Recent studies suggest that microbes and especially colonization of the conjunctiva with Staphylococcus aureus may have a role in the disease.¹

Atopik Konjonktivit

Atopik keratokonjonktivit (AKK) atopik dermatitin oküler tablosu olup kronik alerjik konjonktivitin en şiddetli formudur.^1,8 Bilateral enflamatuvar kronik bir keratokonjonktivittir ve sadece oküler yüzeyi değil, göz kapaklarını da tutabilir. Bu nedenle bir blefarokeratokonjonktivittir (Şekil 3). Aynı zamanda oküler sekellere neden olabilen skarlı bir hastalıktır. ¹

AKK erkeklerde daha sık görülür ve her yaşta ortaya çıkabilir, ancak kendisinde veya ailesinde atopik dermatit veya egzema, astım ve/veya ürtiker gibi diğer alerjik hastalıklar olan 20 ila 50 yaş arasındaki hastalarda prevalansı en yüksektir.^1,28 Atopik dermatitli hastaların yüzdesi %25-42’inde AKK gelişmektedir.¹

AKK’li hastalarda genellikle göz kapaklarında atopik dermatit görülür. Kapak egzeması sonucunda kapak hiperpigmentasyonu (panda gözleri), göz kapağında kırışıklıklarına neden olan ödem (Dennie-Morgan çizgileri) ve kaşların lateral uçlarının kaybolduğu Hertoghe bulgusu görülür.¹ Daha ileri kronik hastalık ayrıca göz kapağı kenarlarında keratinizasyon, blefarit, madarozis, tilozis, göz kapağı deformiteleri ve reaktif pitoza neden olabilmektedir.¹ Hastalarda ayrıca, tipik olarak alt tarsal konjonktivada hiperemi, kemozis ve tarsal papilla ve bazen limbusta, özellikle daha akut fazlarda, Horner-Trantas noktaları da izlenir.¹ Konjonktival sikatrizasyon semblefaron ve alt konjonktival kesenin kısalmasına neden olabilir.¹ Kornea tutulumu konjonktival ve palpebral tutuluma sekonder gibi görünmektedir ve yüzeyel punktat keratitten kornea ülserlerine, kornea skarına ve pannusa kadar değişen tablolara neden olabilir.¹

Hastalar genellikle kış aylarında ve daha soğuk iklimlerde daha şiddetli olan ve yılın büyük bölümünde devam eden şiddetli kaşıntıdan şikayet ederler. Akıntı VKK’ye göre daha aköz olma eğilimindedir, ancak muköz de olabilir.¹

Kronik AKK çok sayıda komplikasyona yol açar: stafilokokal blefaro-konjonktivit ve herpes simpleks keratiti gibi enfeksiyonlar, katarakt (tipik olarak ön subkapsüler ancak diğerleri de izlenir), limbal kök hücre yetmezliği, keratokonus, glokom, retina dekolmanı ve korneokonjonktival tümörler görülebilir.¹

AKK, T-hücrelerinden özellikle kemotaksise neden olan ve eozinofil yapımını uyaran Th1 hücrelerinin predominant etkisiyle gelişen bir tip 4 aşırı duyarlılık reaksiyonudur. Eozinofiller, enflamatuvar yanıtı artıran sitokin üretimini başlatırlar.¹ AKK’nin en azından kısmen IgE bağımlı bir mekanizmaya bağlı olduğu kabul edilmektedir.⁶ Ancak AKK hastalarının %45’inde yaygın alerjenlere karşı aşırı duyarlılık reaksiyonu görülmemektedir.¹⁶ AKK, kaşıntıyı şiddetlendiren ve konjonktival enflamasyonu devam ettiren kuru göze neden olabilir.¹ Son yıllarda yapılan çalışmalar konjonktivanın özellikle Staphylococcus aureus ile kolonizasyonunun hastalıkta rol oynayabileceğini düşündürmektedir.¹

Contact Blepharoconjunctivitis

CBC is a severe blepharoconjunctival reaction caused by contact with an allergen. The patients develop acute inflammation of the palpebral skin and conjunctiva, hyperemia, burning, itching, and watery discharge in relation to a product applied topically, either over the eyelids or in the conjunctiva. The reaction may take several days to develop in the first exposure to the allergen. It is a type 4 delayed hypersensitivity reaction initiated by an exogenous allergen and mediated by Th1- and Th2-lymphocytes that secrete inflammatory cytokines.¹⁶ Identification of the allergen is most important, because treatment starts with avoidance/substitution of the allergen and anti-inflammatory therapy.

Kontakt Blefarokonjonktivit

KBK, bir alerjenle temas sonrası ortaya çıkan ciddi bir blefarokonjonktival reaksiyondur. Göz kapağı veya konjonktivaya topikal olarak uygulanan bir ürüne bağlı olarak palpebral deride ve konjonktivada akut enflamasyon, hiperemi, yanma, kaşıntı ve sulu akıntı meydana gelir. Alerjene ilk maruz kalındığında reaksiyonun gelişmesi birkaç gün sürebilir. Enflamatuvar sitokin salgılayan Th1 ve Th2 lenfositlerinin aracılık ettiği, ekzojen bir alerjen tarafından başlatılan tip 4 gecikmiş hipersensitivite reaksiyonudur.⁶ En önemlisi alerjenin belirlenmesidir, çünkü tedavi alerjenden sakınmak, farklı bir ürün kullanmak ve anti-enflamatuvar tedaviden oluşur.

Giant Papillary Conjunctivitis

GPC is a chronic inflammatory disease that courses with giant papillae on the upper tarsal conjunctiva. There is controversy over including GPC as part of ocular allergy surface disorders because GPC is sometimes caused by chronic mechanical stimulation of the conjunctiva and not by a hypersensitivity mechanism.²⁸ For example, GPC has been observed in patients with ocular dermoids and filtering blebs and also in patients with inert substances in the ocular surface such as exposed sutures, scleral buckles, ocular prosthesis or contact lenses.^16,28 Furthermore, the incidence of systemic allergy in GPC patients is comparable to that of the general population, and there is no increase in IgE or histamine in the tears.^16,28 However, mast cells, eosinophils, and basophils are found in the conjunctiva of GPC patients, and they also show an increase of various immunoglobulins and cytokines, especially eotaxin in the tears.^29,30,31 It is thus believed that the cause of GPC may be protein build-up on irregular surfaces and it is considered a nonallergic hypersensitivity disease.^6,16,30,31

The symptoms of GPC include itching, foreign body sensation, watery or mucous discharge, mild conjunctival hyperemia, and development of a papillary reaction on the superior tarsal conjunctiva.³⁰ There are various stages of the disease and usually there are no corneal complications, but superficial punctate keratitis or even shield ulcers and pseudoptosis may occur.^29,32 Also, a personal history of atopy is a risk factor for GPC, so a detailed questioning and examination is important.² Treatment is also slightly different for this subtype of conjunctivitis, because allergen avoidance plays a very important role.^29,31

Dev Papiller Konjonktivit

DPK üst tarsal konjonktivada dev papilla ile seyreden kronik enflamatuvar bir hastalıktır. DPK’nin alerjik oküler yüzey bozukluklarına dahil edilmesi konusunda tartışmalar devam etmektedir, çünkü DPK bazen bir aşırı duyarlılık mekanizmasından değil, konjonktivanın kronik mekanik stimülasyonundan kaynaklanır.²⁸ Örneğin, DPK, oküler dermoidleri ve filtreleme blebleri olan hastalarda veya oküler yüzeye ekspoze olan sütür, sklera tokası, oküler protez veya kontakt lensler gibi inert maddeler olan hastalarda gözlenmiştir.^16,28 Ayrıca, DPK hastalarında sistemik alerji insidansı genel popülasyonla benzerdir ve gözyaşında IgE veya histamin artışı yoktur.^16,28 Ancak, DPK hastalarının konjonktivasında mast hücreleri, eozinofiller ve bazofiller bulunur ve gözyaşlarında başta eotaksin olmak üzere çeşitli Ig ve sitokinlerde artışvardır.^29,30,31 Bu nedenle DPK’nin nedeninin düzensiz yüzeylerde protein birikimi olabileceği düşünülmekte ve alerjik olmayan aşırı duyarlılık hastalığı olduğu kabul edilmektedir.^6,16,30,31

DPK’nin belirtileri kaşıntı, yabancı cisim hissi, aköz veya muköz akıntı, hafif konjonktival hiperemi ve üst tarsal konjonktivada papiller reaksiyondur.³⁰ Hastalığın çeşitli evreleri vardır ve genellikle kornea komplikasyonu yoktur, ancak yüzeyel punktat keratit ve hatta kalkan ülserleri ve yalancı pitoz gelişebilir.^29,32 Ayrıca, atopi öyküsü DPK için bir risk faktörüdür. Bu nedenle ayrıntılı anamnez ve muayene önemlidir.² Bu konjonktivit alt tipi için tedavi biraz farklıdır, çünkü alerjenden kaçınma çok önemli bir roloynar. ^29,31

Etiologic Diagnosis of Allergic Conjunctivitis

Because treatment of allergic conjunctivitis often depends on documentation of an allergy, it is important to investigate and identify which allergens the patient is allergic to. The first step is to do a thorough anamnesis in order to find out the allergens that cause the reaction. If the cause is clearly established, no more tests are needed.⁶ If further investigation is needed, even if no identifiable allergens have been found, the second step is skin prick or patch tests. Patch tests are preferred in CBC, while skin prick tests are used in the other diseases. These tests are carried out with a standard battery of allergens and sometimes with others that are not normally tested but suspected as the cause of the allergy. If skin testing is indicated but not recommended (e.g., the patient is taking antihistaminic systemic medications), or if results are ambiguous (e.g., presence of dermatographism), or simply to complement the results of previous SPT, serum specific IgE measurements for the aeroallergens can be considered.^5,6

In case of doubt after systemic allergy evaluation tests, a conjunctival allergen provocation test (CAPT) may be of use to identify the etiology.⁶

In the CAPT, also known as conjunctival allergen challenge or ocular challenge test, an allergen is applied to the conjunctival mucosa to evaluate the patients’ immunoreactivity to the allergen. This test is used to confirm which allergens the patient is sensitive to and has the same scientific background as other provocation tests used extensively in other mucosae such as nasal or digestive.^6,33 Non-specific or irritant challenges evaluate the hyperreactivity of the ocular mucosa, whilst direct mucosal challenges contain higher concentrations of the allergen encountered in environmental exposure and evaluate patients’ immunoreactivity to the allergen, following the guidelines for standard practice of the EAACI.^6,7,33

A positive test will trigger the same signs and symptoms as those occurring when the allergen is encountered in real life, an IgE-mast cell-dependent immunoreactivity.^33,34 CAPT is also useful to assess the relationship between symptoms and exposure in polysensitized patients and to assess response to therapy.⁵

Alerjik Konjonktivitin Etiyolojik Tanısı

Alerjik konjonktivitin tedavisi genellikle bir alerjinin tanımlanmasına bağlı olduğundan, hastanın hangi alerjenlere alerjik olduğunun araştırılması ve belirlenmesi önemlidir. İlk adım, reaksiyona neden olan alerjenleri bulmak için kapsamlı bir anamnez almaktır. Neden açıkça belirlenebilirse, daha fazla test yapılmasına gerek yoktur.⁶ Daha detaylı araştırma yapılması gerekiyorsa, alerjenler tanımlanamasa bile, ikinci adım deri prick testi veya yama testidir. KBK’de yama testleri tercih edilirken diğer hastalıklarda deri prick testleri kullanılmaktadır. Bu testler, standart bir alerjen grubu ile yapılır ancak bazen normalde test edilmeyen fakat alerjinin nedeni olduğundan şüphelenilen diğer alerjenler ile gerçekleştirilir. Deri testi endike ancak önerilmiyorsa (örneğin; hasta antihistaminik sistemik ilaçlar alıyorsa) veya sonuçlar belirsizse (örneğin; dermatografi varlığı) veya sadece daha önce yapılan DPT’nin sonuçlarını ek olarak yapılacaksa ilgili aeroalerjenlerin serum spesifik IgE ölçümleri tercih edilebilir.^5,6

Sistemik alerji testleri yapıldıktan sonra şüphe duyulması durumunda etiyolojiyi belirlemek için konjonktival alerjen provokasyon testi (KAPT) yapılabilir.⁶

Konjonktival alerjen yüklemesi veya oküler yükleme testi olarak da bilinen KAPT’de, hastaların alerjene karşı immün yanıtını değerlendirmek için konjonktival mukozaya bir alerjen uygulanır. Bu test, hastanın hangi alerjenlere duyarlı olduğunu doğrulamak için kullanılır ve nazal veya gastrointestinal mukoza gibi diğer mukozalarda yaygın olarak kullanılan diğer provokasyon testleriyle aynı bilimsel temele dayanır.^6,33 Non-spesifik veya irritan ajanlar oküler mukozanın hiperreaktivitesini değerlendirirken, doğrudan mukozal yüklemede çevresel olarak karşılaşılan alerjenin konsantrasyonları yüksektir ve EAACI standart uygulama kılavuzlarına uygun şekilde yapıldığında hastaların alerjene karşı immün reaktivitesini değerlendirir.^6,7,33

Testin pozitif olması, gerçek hayatta alerjenle karşılaşıldığında ortaya çıkanlarla aynı belirti ve bulguları tetikleyecektir ve IgE-mast hücresi bağımlı bir immünoreaktivitenin göstergesidir.^33,34 KAPT, polisensitize hastalarda semptomlar ile maruziyet arasındaki ilişkiyi ve tedaviye yanıtı değerlendirmek için de kullanılabilir.⁵

Treatment of Allergic Conjunctivitis

It is believed that although allergic conjunctivitis interferes with work, daily activities, and quality of life, a third of patients are not diagnosed and not treated.⁵ Because the prevalence of allergic diseases is rising, their impact on productivity and health costs is increasing and therefore there is increasing research and clinical trials on the subject.^5,9 Although there are now very effective treatments for the acute forms of ocular allergy, the treatment of the perennial forms is still controversial. Recently, significant advances have been made in the treatment of severe or ocular allergy, particularly in immunomodulators and immunotherapy, which are the only disease-modifying treatments available and may provide lasting benefit.^5,7

Alerjik Konjonktivitin Tedavisi

Alerjik konjonktivit, iş, günlük aktivite ve yaşam kalitesini etkilemesine rağmen hastaların üçte birinin tanı almadığı ve tedavi görmediği düşünülmektedir.⁵ Alerjik hastalıkların prevalansı arttığı için verimlilik ve sağlık maliyetleri üzerindeki etkileri artmakta ve bu nedenle konuyla ilgili araştırmalar ve klinik çalışmalar çoğalmaktadır.^5,9 Günümüzde oküler alerjinin akut formları için çok etkili tedaviler olmasına rağmen, perennial formların tedavisi hala tartışmalıdır. Yakın zamanda, ciddi veya oküler alerji tedavisinde kullanılan immünomodülatörler ve immünoterapide önemli ilerlemeler kaydedilmiştir. Bu tedaviler halen mevcut olan tek hastalık modifiye edici tedavilerdir ve uzun süreli fayda sağlamaları mümkündür.^5,7

Avoid Contact with Allergens

Nonpharmacologic treatments should always be the first approach and should accompany topical treatments as a first attempt.¹⁷ Complete allergen avoidance is the best bet, although it is frequently hard to enforce, and is especially important in PAC and SAC and also in VKC or in AKC when there is a documented allergy. It is also an issue in GPC, the signs and symptoms of which can be ameliorated by temporary discontinuation or shorter contact lens wearing periods, changing the contact lens cleaning solution, or refitting the patient with a different type of contact lens, especially daily disposable contact lenses.^29,31 Punctal occlusion mechanical barrier gels may diminish the symptoms of allergic rhino-conjunctivitis and may help in treating non-specific factors that further worsen signs and symptoms, such as dry eye disease.^6,8

Alerjenlerle Temastan Kaçınma

Farmakolojik olmayan tedaviler her zaman ilk yaklaşım olmalı ve ilk yöntem olarak topikal tedavilere eşlik etmelidir.¹⁷ Sıklıkla uygulanması zor olsa da, alerjenden tamamıyla kaçınmak en iyi seçenektir ve özellikle PAK, MAK ve hastanın alerji tanısı olduğu durumlarda VKK ve AKK’de önemlidir. Hastanın belirti ve bulguları kontakt lens kullanım sürelerinin kısaltılması veya kullanıma ara verilmesi, kontakt lens temizleme solüsyonunun değiştirilmesi veya hastanın özellikle günlük tek kullanımlık kontakt lensler gibi farklı bir kontakt lens türüne yönlendirilmesi ile düzelebildiği için DPK’de de önemlidir.^29,31 Punktal oklüzyon mekanik bariyer jelleri alerjik rino-konjonktivit semptomlarını azaltabilir ve kuru göz hastalığı gibi belirti ve bulguları daha da kötüleştiren non-spesifik faktörlerin tedavisine yardımcı olabilir.^6,8

Non-pharmacologic Treatment

Cold compresses, saline, and cold artificial tears or ointments are useful because they alleviate the symptoms and dilute the allergen, especially in acute allergic conjunctivitis.^6,7,9 Recent studies demonstrate the additive effect on the pharmacology of topical agents when combined with cold compresses and artificial tears.⁷ Other treatments such as ingestion of probiotics like mandarin orange yogurt or antagonists of the prostaglandin D2 receptor 2 have shown promising results in clinical trials, decreasing the symptoms of patients with rhino-conjunctivitis.^7,9

Farmakolojik Olmayan Tedavi

Soğuk kompres, salin ve soğuk yapay gözyaşı veya merhemler semptomları hafiflettiği ve alerjeni seyrelttiği için özellikle akut alerjik konjonktivitte yararlıdır.^6,7,9 Son çalışmalar, soğuk kompres ve yapay gözyaşı damlaların farmakolojik topikal ajanların etkisine ek etkiye sahip olduğunu göstermektedir.⁷ Mandalinalı yoğurt probiyotiklerin veya prostaglandin D2 reseptörü 2’nin antagonistlerinin oral yolla alınması gibi diğer tedaviler klinik çalışmalarda umut verici sonuçlar göstermiş ve rino-konjonktivitli hastaların semptomlarında azalma sağlamıştır.^7,9

Topical Vasoconstrictors/Decongestants

The use of alpha-adrenergic agonists (especially those that bind to alpha-1 receptors) such as naphazoline, tetrahydrozoline, oxymetazoline, or brimonidine tartrate were amongst the first topical treatments to be approved for treatment of allergic symptomatology. They are sold over the counter and used to counteract hyperemia but are not recommended in adolescents and children (Table 3). They have a rapid onset of action and may be used in cases of episodic itching and redness but have a potential for inappropriate use by patients.⁶ They have a short duration and have many side effects such as tachyphylaxis, ocular irritation, and hypersensitivity.^6,7 In our practice they are seldom indicated, should be used sparingly, and only as a short-term solution.

Topikal Vazokonstriktörler/Dekonjestanlar

Alerji semptomlarının tedavisinde kullanılmak üzere onay alan ilk ilaçlar arasında naphazolin, tetrahidrozolin, oksimetazolin veya brimonidin tartrat gibi alfa-adrenerjik agonistler (özellikle alfa-1 reseptörlerine bağlanan) yer almaktadır. Bu ilaçlar reçetesiz satılmaktadırlar ve hipereminin giderilmesi için kullanılır, ancak ergenler ve çocukların kullanması önerilmez (Tablo 3). Etki hızlı başlar ve epizodik kaşıntı ve kızarıklık durumlarında kullanılabilirler, ancak hastalar tarafından uygun olmayan şekilde kullanılma potansiyeli vardır.⁶ Etkileri kısa sürelidir ve taşifilaksi, oküler irritasyon, aşırı duyarlılık gibi birçok yan etki görülebilir.^6,7 Klinikte nadiren endikedir ve sadece kısa süreli olarak nadiren tercih edilmelidirler.

Antihistamines, Mast Cell Stabilizers, and Dual Action Agents

Antihistaminikler, Mast Hücre Stabilizatörleri ve Çift Etkili Ajanlar

Antihistamines

There are in the market many antihistamine agents that can be topically administered but none has shown a clear advantage over the others, although clinical studies favor the use of dual action agents (antihistamine + mast cell stabilizers), especially if preservative free.^8,35 Most frequently used are levocabastine, pheniramine maleate, and azelastine (Table 3).

Oral antihistamines such as loratadine, desloratadine, and fexofenadine are very effective in cases of allergic rhino-conjunctivitis. However, they have a higher frequency of systemic side effects such as sedation compared to topical antihistamines. They also cause a decrease in tear production, and thus may exacerbate the symptoms of conjunctivitis by inducing dry eye symptomatology.^6,7,35

Some of the most potent antihistamines that are administered systemically such as cetirizine and bilastine have also been converted to ophthalmic preparations and are now in phase II-IV studies.⁸ Combinations of antihistamines with natural substances that have antioxidant and anti-inflammatory properties (such as catechin) and with substances that allow sustained release (such as cyclodextrin) have been suggested.⁸ Drug-loaded contact lenses have been produced for epinastine and olopatadine and may have a double action, both as allergen barrier and sustained-release delivery device, and thus have greater efficacy than eyedrops.⁸

Topical antihistamines, mast cell stabilizers, and dual action drugs are the first choice of treatment.^6,7

Antihistaminikler

Piyasada topikal olarak kullanılabilen birçok antihistaminik ilaç vardır. Hiçbirinin diğerlerine göre net bir avantajı olduğu gösterilmemiştir, ancak klinik çalışmaların sonuçları özellikle prezervansız çift etkili ajanların (antihistaminik + mast hücre stabilizatörleri) kullanımını desteklemektedir.^8,35 En sık kullanılan levokabastin, feniramin maleat ve azelastindir (Tablo 3).

Loratadin, desloratadin ve feksofenadin gibi oral antihistaminikler alerjik rino-konjonktivit olgularında çok etkilidir. Ancak sedasyon gibi sistemik yan etkilerin görülme sıklığı topikal antihistaminiklere göre daha fazladır. Ayrıca gözyaşı üretiminde azalmaya neden olurlar ve bu nedenle kuru göz semptomlarını indükleyerek konjonktivit semptomlarınışiddetlendirebilirler.^6,7,35

Sistemik olarak kullanılan en güçlü antihistaminiklerden setirizin ve bilastin gibi bazıları oftalmik preparatlara dönüştürülmüş olup günümüzde ve faz 2-4 çalışmaları devam etmektedir.⁸ Antihistaminiklerin antioksidan ve anti-enflamatuvar özelliğe sahip doğal maddelerle (örneğin; kateşin) ve uzun süreli salınımına olanak sağlayan maddelerle (örneğin; siklodekstrin) kombine edilmeleri önerilmiştir.⁸ Epinastin ve olopatadin gibi ilaçlar ile yüklü kontakt lensler üretilmiştir. Bunlar hem alerjen bariyeri olarak işlev görüp hem de ilaçların uzun süreli salınmasını sağlayarak çift etkili olabilirler. Bu nedenle göz damlalarından daha yüksek etkinliğe sahiptirler.⁸

Tedavide ilk seçenek topikal antihistaminikler, mast hücre stabilizatörleri ve çift etkili ilaçlardır.^6,7

Mast Cell Stabilizers

Mast cell stabilizers inhibit mast cell degranulation and are therefore used as prophylaxis, with a loading period of around 2 weeks. The first drug of this type to be developed was cromolyn sodium, with subsequently developed drugs being more effective and having faster onset of action, such as nedocromil sodium, lodoxamide, pemirolast.^6,7

Mast Hücre Stabilizatörleri

Mast hücre stabilizatörleri mast hücre degranülasyonunu inhibe eder ve bu nedenle yaklaşık 2 haftalık bir yükleme periyodu ile profilakside kullanılır. Bunlar arasında ilk geliştirilen ilaç kromolin sodyumdur. Daha sonra geliştirilen nedokromil sodyum, lodoksamid, pemirolast gibi ilaçlar daha etkilidir ve etkileri daha hızlı ortaya çıkmaktadır.^6,7

Dual Agents

Compared with antihistamines and mast cell stabilizers, topical dual-activity agents are clinically superior in both symptom relief and tolerability.⁵ They are considered first-line therapies and are the most commonly prescribed treatment.⁵

These agents block H1 receptors for acute therapy (antihistamine action) and inhibit mast cell degranulation for prophylaxis (mast cell stabilizer action). They include bepotastine, epinastine, azelastine, alcaftadine, and ketotifen, which are approved for itch treatment, and olopatadine, which is approved for all signs and symptoms of ocular hypersensitivity disorders.⁶ Olopatadine is safe, effective, and clinically superior to ketotifen, whilst some studies show that alcaftadine appears to be superior to olopatadine in reducing ocular itch.^7,8

İkili ajanlar

Antihistaminikler ve mast hücre stabilizatörleri ile karşılaştırıldığında topikal iki ektili ajanlar hem semptomları gidermede hem de tolere edilebilirlik açısından klinik olarak daha üstündür.⁵ Bunlar birinci basamak tedavi olarak kabul edilmektedir ve en sık reçete edilen tedavilerdir.⁵

Bu ajanlar akut tedavide H1 reseptörlerini bloke eder (antihistaminik etki) ve profilaksi için mast hücre degranülasyonunu inhibe eder (mast hücre stabilizatörü etkisi). Bunların arasında kaşıntı tedavisi için onaylı olan bepotastin, epinastin, azelastin, alkaftadin ve ketotifen ile oküler hipersensitivite bozukluklarının tüm bulgu ve belirtileri için onay almış olan olopatadin yer almaktadır.⁶ Olopatadin güvenli, etkili ve klinik olarak ketotifenden üstündür, ancak bazı çalışmalarda alkoftadinin oküler kaşıntıyı azaltmada olopatadinden daha üstün olduğu bildirilmiştir.^7,8

Non-steroidal Anti-inflammatory Agents (NSAIDS)

NSAIDs can decrease symptomatology in allergic conjunctivitis but patients also report stinging/burning sensations when instilled and their use is therefore not widespread.^7,8 Topical NSAIDs are generally used short-term, as an add-on to a topical antihistamine or dual-action agent.⁶

Non-steroid Anti-enflamatuvar İlaçlar (NSAİİ)

NSAİİ’ler alerjik konjonktivitte semptomları azaltabilirler, ancak bu ilaçlar damla olarak kullanıldığında hastalar batma/yanma hissinden şikayet edebilir ve bu nedenle kullanımı yaygın değildir.^7,8 Topikal NSAİİ’ler genellikle topikal bir antihistaminik veya çift etkili ajanla birlikte kısa süreli olarak kullanılır.⁶

Lökotrien inhibitörü montelukast oral olarak kullanıldığında PAK ve MAK semptomlarını azaltır, ancak oral antihistaminikler kadar etkili değildir.^6,8,36 VKK’de montelukast ve oral aspirin de kullanılmıştır (Tablo 4).^21,36

Leukotriene Inhibitor

The leukotriene inhibitor montelukast when administered orally decreases the symptoms of PAC and SAC but is not as effective as oral antihistamines.^6,8,36 Montelukast and oral aspirin have also been used in VKC (Table 4).^21,36

Steroidler

Alerjik konjonktivitte en etkili anti-enflamatuvar ajanlar olmalarına rağmen, sadece şiddetli veya çok akut konjonktivit formlarında ve kısa süre ile bir göz hekimi tarafından uygulanmalı ve izlenmelidir. Çünkü oküler yan etkiler ile sık karşılaşılır ve yan etkiler şiddetlidir (Tablo 4). Birçok topikal steroid vardır, ancak aynı ilaçlar dünyanın her bölgesinde ticarileştirilmemektedir. Prednizolon veya deksametazon çok etkilidir, ancak florometolon, rimeksolon veya loteprednol gibi daha az etkili ve göz içi basıncı (GİB) üzerinde çok etkisi olmayan steroidlerin kullanılması tercih edilir.^7,8 Pulse ve uzun süreli olmak üzere iki tedavi rejimi vardır. Pulse steroid tedavisi 3-5 gün süreyle günde 3-4 damladan oluşur ve VKK ve AKK tedavisinde sıklıkla kullanılır.^37,38,39 Ağır kronik hastalık formlarında 1-3 hafta boyunca 3-4 damla/gün şeklinde uzun süreli tedavi verilebilir ve doz azaltılarak kesilir.⁶ PAK ve MAK’de topikal steroid tedavisi nadiren gerekir. MAK ve PAK’de nazal ve oküler semptomlarını azaltmada intranazal steroidler etkilidir, çünkü oküler semptomlar nazal-oküler reflekse bağlı olabilir ve sistemik emilim azdır.^6,7,39 Deriye uygulanan steroidler AKK ve KBK’de kullanılabilmektedir. Normal veya depo formunda steroidlerin supratarsal enjeksiyonu çok dirençli AKK-K ve VKK olgularında etkilidir.^37,38 AKK ve VKK’nin ciddi formlarında kısa süreli oral steroid tedavisi de etkilidir. Ancak supratarsal veya oral steroidler diğer tedaviler ile yanıt alınamayan olgularda kullanılmalıdır.^6,39

Ayrıca, selektif glukokortikoid reseptör agonistleri (SEGRA’lar) veya modülatörleri (SEGRM’ler) olarak bilinen nispeten yeni moleküllerin immünosüpresif ve anti-enflamatuvar özellikleri benzerdir ancak atrofi gibi yan etkileri daha azdır.⁴⁰ Bu yeni moleküller ve uygulamaları ile ilgili çeşitli klinik çalışmalar devam etmektedir ve bu moleküllerden bazılarının hayvan modellerinde enflamasyonu ve alerjik konjonktiviti baskıladığı bulunmuştur. ⁴⁰

Steroids

Although they are the most effective anti-inflammatory agents in allergic conjunctivitis, they should be administered and monitored by an ophthalmologist only in severe or very acute forms of conjunctivitis and in short courses because of their frequent and severe ocular adverse effects (Table 4). There are many topical steroids, but the same drugs are not commercialized in different parts of the world. Prednisolone or dexamethasone are very efficacious, but it is preferable to use steroids with low strength and low effect on IOP such as fluorometholone, rimexolone, or loteprednol.^7,8 There are two treatment regimens: pulsed or prolonged treatment. The pulsed therapy consists of 3-4 drops/day for 3-5 days and is frequently used for VKC and AKC.^37,38,39 The prolonged therapy of 3-4 drops/day for 1-3 weeks and slow tapering may be used occasionally in severe chronic forms of disease.⁶ PAC and SAC rarely require the administration of topical steroids. Intranasal steroids are effective in reducing the nasal and ocular symptoms of SAC and PAC because the ocular symptoms may be due to a nasal-ocular reflex and there is little systemic absorption.^6,7,39 Steroids applied to the skin may be used in AKC and CBC. Supratarsal injections of steroids in regular or depot formulations are effective in very recalcitrant cases AKC and VKC.^37,38 Short courses of oral steroids are also effective in severe forms of AKC and VKC. However, supratarsal or oral steroids should be reserved for cases that do not respond to the other forms of therapy.^6,39

There are also relatively new molecules, known as selective glucocorticoid receptor agonists or modulators, experimental drugs that share only the immunosuppressive and anti-inflammatory properties, with fewer side effects such as atrophy.⁴⁰ There are various ongoing clinical trials for these new molecules and their applications, and some of these molecules have been found to suppress inflammation and allergic conjunctivitis in animal models.⁴⁰

İmmünomodülatörler

Topikal kalsinörin inhibitörleri siklosporin A ve takrolimus, DPK, VKK ve AKK tedavisinde çok etkilidir ve bu kronik alerjik konjonktivit formları steroide bağımlı hale geldiğinde steroid olmadan tedaviye devam edilmesine olanak sağlayabilirler (Tablo 4).^1,6

Siklosporin A (SsA) kuru göz tedavisinde dünya çapında kullanılmaktadır. Bazı ülkelerde ticarileştirilmiş formları bulunurken, bazı bölgelerde SsA süspansiyonları eczanelerde hazırlanmaktadır.⁴¹ Farklı oftalmik formülasyonlarda SsA konsantrasyonları %0,01 ile %2 arasında değişmektedir ve bu nedenle uygulama sayısı günde 1 ila 6 kezdir.⁷ Takrolimus ayrıca eczanelerde süspansiyon olarak hazırlanabilir ve çoğu ülkede %0,03-0,1 konsantrasyonda dermatolojik merhem olarak bulunur. Son çalışmalar, VKK tedavisinde takrolimusun SsA’dan daha üstün olmasa da benzer etkinliğe sahip olabileceğini göstermektedir. Ayrıca takrolimus içeren dermatolojik merhem AKK’de kapak egzemasının tedavisinde etkilidir.^1,6 Kalsinörin inhibitörleri ile topikal tedavi batma/yanma hissi gibi yan etkilere neden olabilir ve molluskum kontagiozum virüs, papilloma virüs veya herpes virüsü ile enfeksiyon olasılığını artırabilir ancak kuru göz sendromu ile ilgili çalışmalardan elde edilen veriler SsA ile topikal tedaviye uzun süreli ve sistemik absorpsiyon olmaksızın devam edilebileceğine işaret etmektedir.^6,7,8,41 Günümüzde takrolimus genellikle SsA’ya yanıt alınamayan olgularda topikal olarak kullanılmaktadır.¹ Son olarak, çok ciddi olgularda, VKK ve AKK gibi alerjik konjonktivit, genellikle SsA, takrolimus veya mikofenolat mofetil ile sistemik immünosüpresyon sağlanmasını gerektirebilir (Tablo 4).^1,6,39

Immunomodulators

The topical calcineurin inhibitors cyclosporine A and tacrolimus are very effective in the treatment of GPC, VKC, and AKC and may serve as steroid-sparing agents when these forms of chronic allergic conjunctivitis become steroid-dependent (Table 4).^1,6

Cyclosporine A (CsA) is also used worldwide for the treatment of dry eye. Suspensions of CsA may be prepared in pharmacies, although some countries also have commercialized forms.⁴¹ The concentrations of CsA in the different ophthalmic formulations range between 0.01% and 2% and therefore the administration varies between 1 and 6 times per day.⁷ Tacrolimus may also be prepared as suspension by pharmacies and exists as an ointment for dermatological purposes in most countries at a concentration of 0.03-0.1%. Recent research shows that tacrolimus may have similar if not superior effectivity than CsA for the treatment of VKC. Moreover, dermatologic ointment containing tacrolimus is effective for the treatment of lid eczema in AKC.^1,6 Topical treatment with calcineurin inhibitors has side effects such as stinging/burning sensation and the possibility of molluscum contagiosum virus, papillomavirus, or herpesvirus infection, although there is evidence from studies on dry eye syndrome that treatment with CsA can be topically administered long term and without systemic absorption.^6,7,8,41 At present, tacrolimus is generally administered topically in cases that do not respond to CsA.¹ Finally, in very severe cases, allergic conjunctivitis such as VKC and AKC may require systemic immunosuppression that is usually achieved with CsA, tacrolimus, or mycophenolate mofetil (Table 4).^1,6,39

İmmünoterapi

İmmünoterapinin amacı bilinen alerjenlerin tetiklediği rinit ve konjonktivit semptom ve bulgularını azaltmak ve tekrarlamasını önlemektir. Alerjen spesifik immünoterapinden, birinci basamak tedavilerin başarısız olduğu durumlarda veya hastalığın doğal seyrini modifiye eden bir yöntem olarak yararlanılabilir.^1,42,43 Ortaya çıkan etkiler Th2 yanıtının downregülasyonunu ve düzenleyici T-hücrelerinin upregülasyonudur.⁵ İmmünolojik tolerans oluşturmak için giderek artan miktarlarda alerjen verilerek gerçekleştirilir. IgE aracılı hava kaynaklı ajanlara karşı aşırı duyarlı olduğu gösterilmiş, alerjenden kaçınmalarına ve farmakoterapiye rağmen yaşam kalitesi etkilenen ciddi rinokonjonktivit olgularında EAACI kılavuzlarına göre endikedir.^11,32,44 Çocuklarda da yapılabilir ancak katı bir duyarsızlaşma rejimi gerektirdiği için 6 yaşın altındaki çocukları tedavi etmek zor olabilir.^17,43 Bilinen birçok alerjenin ticari formları vardır ve alerji uzmanı, önceki aşırı duyarlılık testlerine dayanarak uygulanacak alerjeni belirler. Duyarsızlaştırma, 5-8 ay süren indüksiyon fazı ve 3-5 yıl süren devam fazı olmak üzere iki fazdanoluşmaktadır.^43,44 Antijenin uygulanmasında standart yöntem subkütan enjeksiyondur [subkütan alerjen immünoterapi, (SKIT)], ancak son zamanlarda sublingual (SLIT) veya epikütan uygulama gibi daha az invaziv yöntemler geliştirilmiş ve iyi sonuçlar elde edilmiştir.^8,43 SLIT’ye hasta uyumu, enjeksiyon yapılmadığı için SKIT’ten daha yüksektir ancak SKIT kadar kapsamlı çalışılmamıştır; SLIT ile ilgili daha çok sayıda randomize kontrollü çalışma yapılmasına ihtiyaç vardır. İntralenfatik uygulama veya yenilebilir aşılar gibi diğer immünoterapi formları halen araştırılmaktadır.^8,44

İzole alerjik konjonktivitte (IgE-aracılı ve IgE-aracılı olmayan), alerjen immünoterapisinin rinokonjonktivitte sağladığı faydaları sağlayacağı düşünülebilir. Ancak, yararlı etkilerine dair veriler sınırlıdır ve bazı çalışmalarda VKK’de klinik semptomlarda iyileşme olduğu gösterilmiş, ancak AKK’de benzer bir etki izlenmemiştir.^8,22,39,44

Immunotherapy

The goal of immunotherapy is to diminish the symptoms and signs of rhinitis and conjunctivitis triggered by known allergens and to prevent their recurrence. Allergen-specific immunotherapy may be considered in cases of failure of first line treatments, or as a modifier of the natural course of the disease.^1,42,43 Changes involve downregulation of Th2 response and upregulation of regulatory T-cells.⁵ It is carried out by administering gradually increasing amounts of the allergen to induce an immunological tolerance. According to the EAACI guidelines, it is indicated in patients with a documented IgE-mediated hypersensitivity to airborne agents, with severe forms of rhinoconjunctivitis that affect their quality of life in spite of allergen avoidance and pharmacotherapy.^11,32,44 It can also be applied in children, but because it requires a strict regimen of desensitization, it may be difficult to treat children below 6 years of age.^17,43 There are commercial forms of many recognized allergens and the allergist determines the allergen to be prescribed based on previous hypersensitivity tests. Desensitization consists of two phases, an induction phase that lasts 5-8 months and a maintenance phase that last 3-5 years.^43,44 The standard method of administering the antigen has been subcutaneous injection (SCIT), but recently other less invasive methods have been developed, such as sublingual (SLIT) or epicutaneous administration, with good results.^8,43 Adherence to SLIT is deemed better because it does not involve injections but has not been studied as exhaustively as SCIT; more randomized controlled trials are needed. Other forms of immunotherapy such as intralymphatic administration or edible vaccines are still being studied.^8,44

In isolated allergic conjunctivitis (IgE- and non-IgE-mediated), allergen immunotherapy may be considered on the same premise as in rhinoconjunctivitis. However, there is less evidence of its beneficial effects and a few studies have documented an improvement of the clinical symptoms in VKC but not in AKC.^8,22,39,44

Biyolojik Tedaviler

Teoride, biyolojik tedaviler spesifik biyolojik moleküllerle bağlanarak altta yatan enflamasyon yolaklarını bloke ettiği için daha başarılı sonuçlar elde edilebilir. Yukarıda sözü geçen tedaviler konjonktival enflamasyonu spesifik olmayan yolaklar üzerinden baskılamaktadır.⁴⁰ Bazı çalışmalarda şiddetli astım için endike olan biyolojik omalizumab ve atopik dermatit için endike olan dupilumabın VKK ve AKK’de sistemik olarak kullanıldığı bildirilmiştir. Omalizumab, alerjik konjonktivit için henüz onaylanmamış olmasına rağmen genel olarak iyi sonuç verirken, dupilumab, şiddetli atopik hastalığı veya AKK öyküsü olan hastalarda takrolimusa yanıt veren blefarokonjonktivit riskini artırabilir.^1,36,45,46 Anti IL-5 biyolojik ajanları olan benralizumab, mepolizumab ve reslizumab alerjik konjonktivit bağlamında çalışılmamıştır.⁵

Insunakinra (EBI-005) topikal oftalmolojik kullanım için sentezlenen ilk inmunofilindir. IL-1 reseptör antagonistidir ve ona bağlanarak yolağı bloke eder. Kaşıntı, enflamasyon ve rahatsızlık hissi gibi oküler yüzey semptomlarını azalttığı bildirilmiştir.⁴⁷

Liftegrast (Shire Pharmaceuticals) adı verilen bir diğer molekül, hem IL-1 reseptör antagonisti hem de lenfosit fonksiyonel antijeni 1 (LFA-1) antagonistidir ve oküler yüzey semptomlarının tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir.⁴⁸

Biologicals

In theory, biological treatments could have superior results because they block the underlying inflammation pathways by bonding with specific biological molecules, whereas the above-mentioned treatments use unspecific ways of decreasing conjunctival inflammation.⁴⁰ A few trials have reported the systemic use of the biologicals omalizumab, indicated for severe asthma, and dupilumab, indicated for atopic dermatitis, in VKC and AKC. Omalizumab shows generally good results, though it has not yet been approved for allergic conjunctivitis, while dupilumab may increase the risk of blepharoconjunctivitis, which is tacrolimus-responsive in patients with severe atopic disease or previous AKC.^1,36,45,46 Benralizumab, mepolizumab, and reslizumab, which are anti IL-5 biologic agents have not been studied in the context of allergic conjunctivitis.⁵

Insunakinra (EBI-005) is the first inmunophilin synthesized for topical ophthalmologic use. It is an antagonist of the IL-1 receptor and binds to it, blocking the rest of the pathway. It has been documented to diminish ocular surface symptoms such as itching, inflammation, and discomfort.⁴⁷

Another molecule called liftitegrast (Shire Pharmaceuticals) has both activity as an antagonist of the IL-1 receptor and as antagonist of the lymphocyte functional antigen-1 and has proven effective for treatment of ocular surface symptoms.⁴⁸

Cerrahi

Çok dirençli VKK ve AKK olgularında oküler cerrahi gerekebilir. Kornea ülseri olan ciddi VKK olgularının tedavisinde papilla rezeksiyonu etkili bir tedavidir ve bazı olgularda otolog konjonktiva, amniyotik membran veya mukoza membranı grefti yapılması gerekebilir.^32,49,50 VKK’de subepitelyal depozitler için plak rezeksiyonu gerekli olabilir.^16,30 AKK’de göz kapağı ve konjonktival skar için cerrahi gerekebilir.

Atopik hastalık ve AKK, subkapsüler katarakt ve/veya oküler yüzey hastalığı ile komplike olabilir ve yüzeyel keratektomi, limbal transplantasyon veya keratoprotez implantasyonu gibi kompleks cerrahileri gerektirebilir.⁵¹

Surgery

In very recalcitrant cases of VKC and AKC, eye surgery may be needed. Papillae resection, in some cases with grafting of autologous conjunctiva, amniotic membrane or mucous membrane are effective in the treatment of severe forms of VKC with corneal ulcers.^32,49,50 Plaque resection may be necessary for subepithelial deposits in VKC.^16,30 In AKC, surgery may be needed for eyelid and conjunctival scarring.

Atopic disease and AKC can be complicated by subcapsular cataracts and/or severe ocular surface disease that may require complex surgery such as superficial keratectomy, limbal transplantation, or keratoprosthesis implantation.⁵¹

Conclusions

To conclude, we would like to stress that in recent years there have been important advances in the knowledge and treatment of ocular allergy that allow the effective and safe management of most forms. Dual activity agents are considered first-line therapy; when symptoms are uncontrolled, doctors may consider a short course of topical steroids. Other treatments such as oral antihistamines or topical ophthalmic NSAIDs can be used alongside, and topical calcineurin inhibitors are used off-label as a next step. Immunotherapy can provide a long-term solution to the symptoms and should be considered when medical therapy is insufficient or ill-tolerated. However, there are unmet needs in the field, such as the standardization of the optimal doses of the treatments. Future pharmacologic developments are also expected, especially in immunomodulation and immunotherapy.