ÖZET

Amaç:

Yaşa baglı maküla dejenerasyonu (YBMD) sonucu oluşan subretinal koroidal neovasküler membran (SKNM) tedavisinde, oküler fotodinamik tedavi (FDT) ve kombine FDT-intravitreal triamsinolon asetonit (İVTA) tedavisi yöntemlerinin etkinliğinin görme keskinliği ve tedavi sıklığı ile değerlendirilmesi.

Tartışma:

SKNM'li gözlerde, FDT ve kombine FDT-İVTA tedavileri ortalama 8.5 aylık takipte benzer görsel sonuçlar vermektedir. Fakat kombine tedavinin yeniden tedavi sıklıgını azaltabilecegi göz önüne alınabilir.

Bulgular:

Her iki grup birlikte ele alındıgında yaş ortalaması 72 yıl (yaş aralıgı, 52-85) olup ortalama takip süresi 8.5 aydı (en az 3, en fazla 27 ay). SKNM'ler 27'si (%42) klasik, 34'ü (%53) gizli ve 3'ü (%5) minimal klasik olarak sınıflandırıldı. 1. grupta, başlangıç logMAR görme keskinligi (1.04 ± 0.09, ortalama ± SEM) ile son takipteki görme keskinligi (1.05 ± 0.07) arasında bir fark görülmedi (P=0.80). 2. gruptaki başlangıç görme keskinligi de (0.98 ± 0.08) son takipte artmadı (1.05 ± 0.15, P=0.60). Gruplar ortalama FDT sayısı açısından kıyaslandıgın-da 1.grupta uygulanan ortalama FDT sayısı 1.9 ± 0.1 iken 2. grupta uygulanan ortalama FDT sayısı 1.4 ± 0.1 idi. İki grup arasında fark anlamlıydı (P=0.01).

Gereç ve Yöntem:

Bu çalışmaya yaşa baglı maküla dejenerasyonuna baglı olarak gelişen SKNM sebebiyle tek başına FDT (1. grup, n=44) ya da kombine FDT ve 4mg İVTA (2. grup, n=20) yapılan 51 hastanın 64 gözü alınmıştır. Her iki tedavi grubunun fonksiyonel etkinligi için görme keskinlikleri ölçülmüş ve karşılaştırılmıştır. İstatistik karşılaştırmalar için logMAR görme keskinlikleri kullanılmıştır. Ayrıca gruplar arasında tedavi sıklıgı degerlendirilmiştir.

GİRİŞ

Subretinal koroidal neovasküler membran (SKNM), koriokapillaris tabakasından köken alıp çeşitli sebeplerle oluşan Bruch membran çatlaklarından geçerek retina pigment epitel (RPE) altı ya da retina altı boşluklara uzanan fibrovasküler bir dokudur. SKNM, retina içi ve retina altında sıvı birikimi, kanamalar, lipid eksudasyonu ile birlikte seyretmekte ve nihayetinde fibrozisle sonuçlanarak geri dönüşümsüz görme kaybı oluşturabilmektedir. SKNM'nin en sık sebebi yaşa baglı maküla dejeneresyo- nudur (YBMD). Daha nadir olarak yüksek miyopi, anji- oid streak, travmatik koroid rüptürü, uygunsuz laser, oküler histoplasmozis sendromu ve idiopatik kaynaklıdır (1).

YBMD gelişmiş ülkelerde körlügün en sık sebebidir. YBMD'lrin %80'i neovasküler olmayan tip (kuru tip) şeklinde görülürken %20'si de eksudatif tip şeklindedir.

YBMD'ye baglı SKNM'de Verteporfin ile yapılan oküler fotodinamik tedavi (FDT) TAP çalışmasında klasik tipteki membranlarda etkin oldugu ilk defa gösterildikten sonra kullanımı tüm dünyada yaygınlaşmıştır (2). FDT'nin seçilmiş vakalarda plasebodan daha etkili bulunmasına ragmen, sık tekrar gerektirdigi ve görme artışına etkisi sınırlı oldugu için daha iyi tedavi yöntemlerinin bulunabilmesi amacıyla araştırmalar halen devam etmektedir (3). SKNM için deneme aşamasındaki tedavi ajanlarından birisi intravitreal triamsinolon asetonid (İV- TA) olup, bu ilacın antienflamatuar ve antianjiojenik

etkisi bulunmaktadır (4,5). Bu yüzden, FDT'yi İVTA injeksiyonu ile kombine etme fikri ortaya atılmıştır: Bu amaçla Spaide ve ark. YBMD'ye baglı SKNM'de FDT'den hemen sonra İVTA uygulamasının etkinligini göstermişler ve bunun ilk tedavide uygulanmasını önermişlerdir (6).

Bu çalışmada, YBMD'ye baglı SKNM bulunan gözlerde oküler FDT ve kombine FDT-İVTA tedavi yöntemlerinin etkinligi görme keskinligi ve tedavi sıklıgı açısından degerlendirilmiştir.

GEREÇ ve YÖNTEM

YBMD'ye baglı SKNM tedavisi için tek baş ma FDT uygulanan (1.grup, n=44) ya da kombine FDT-İV- TA uygulanan (2.grup, n=20) 51 hastanın 64 gözünün kayıtları geriye dönük olarak degerlendirildi. Her iki tedavi grubunun fonksiyonel etkinligi için görme keskinlikleri Snellen eşeliyle ölçüldü. İstatistiksel ölçümler için logMAR görme keskinligi eşdegerleri kullanıldı. Takiplerde görme keskinliginde artış ya da azalma için en az 2 sıra fark kabul edildi. Tedavi öncesi tüm hastalara rutin göz muayenesi yapıldı. Hastalara tedavi öncesi floresein anjiografisi (FA) ve renkli fundus fotografı çekilerek lezyon boyutu ölçüldü. Gerekli olgulara indosi- yanin yeşili anjiografisi ve optik koherens tomografi (OKT) çekildi.

Verteporfin (Visudyne ® 25 mg, Novartis) ile uygulanan FDT'de hastanın vücut yüzey alanına göre metre kareye 2 mg düşecek şekilde distile su ile karışmış çözelti %5 dekstroz ile 30 cc'ye tamamlandıktan sonra an- tekübital venden 10 dakikada gidecek şekilde verildi. Başlangıç süresinden 15 dakika sonra kontakt maküla lensi kullanarak lezyon üzerine 83 saniye boyunca 689 nm dalga boyunda, 50 J/cm² diyot laser uygulandı. Spot büyüklüğü lezyonun en büyük lineer çapına 1000 ^m eklenerek hesaplandı. Kombine FDT-İVTA uygulanan olgulara FDT'den ortalama 1 hafta önce steril koşullarda 0.1ml 4 mg triamsinolon asetonit limbustan 3-4 mm mesafeden alt temporal kadrandan intravitreal olarak uygulandı. Uygulamadan 1 gün ve 1 hafta sonra hastalar göz içi basınç ölçümü için kontrole çagırıldı. Birinci ay kontrolünde hastaların en iyi düzeltilmiş görme keskinlikleri ve göz içi basınçları degerlendirilip göz dibi bulguları kaydedildi. Daha sonraki takipler üçer ay ara ile yapıldı. Kontrollerde çekilen FA ve OKT'ye göre membranda kaçak ve aktivasyon oldugu düşünülen hastalara FDT tekrarlandı.

Hasta kayıtları iki gruba ayrılarak incelendi. Birinci grupta sadece FDT uygulananlar ve 2. grupta FDT-İV- TA uygulananların sonuçları karşılaştırıldı.

İstatistiksel analizler için student-t testi ve ki-kare testinden yararlanıldı. İstatistik ölçümler için logMAR görme keskinlikleri kullanıldı.

SONUÇLAR

Her iki grup birlikte ele almdıgmda yaş ortalaması 72 yıl (yaş aralıgı, 52-85) olup ortalama takip süresi 8.5 aydı (en az 3, en fazla 27 ay). 51 hastanın 38'i erkek, 13'ü kadındı. Ortalama takip süresi 1.grupta 9.0 ± 0.9 ay (ortalama ± SEM), 2. grupta 7.4 ± 0.9 ay olup arasındaki fark istatistiksel olarak anlamsızdı (P=0.22).

Tüm gruplarda SKNM'ler 27'si (%42) klasik yada baskm klasik, 34'ü (%53) gizli ve 3'ü (%5) minimal klasik olarak sınıflandırıldı.

Başlangıç logMAR görme keskinlikleri her iki grupta (1.04+ 0.09 ve 0.98 ± 0.08) benzerdi (P=0.64). 1. grupta, FDT öncesi görme keskinligi ile son takipteki görme keskinligi (1.05 ± 0.07) arasında bir fark görülmedi (P=0.80). 2. gruptaki başlangıç görme keskinligi de son takipte artmadı (1.05 ± 0.15, P=0.60). 1. grupta 35 gözde (%79.5) Snellen görme keskinligi sırasında sta- bilite yada artış elde edildi, 9 gözde (%20.5) ise Snellen eşelinde 2 ve daha fazla sıra düşme oldu. 2. grupta 17 gözde (%85) görme keskinliginde stabilite ya da artış saptanırken 3 gözde (%15) Snellen eşelinde 2 ve daha fazla sıra düşme oldu. İki grup arasında anlamlı fark saptanmadı (P=0.26). 1.grupta görme keskinliginde ortalama fark -0.02 Snellen eşeli iken 2.grupta +0.03 Snellen eşeliydi (P=0.13). Şekil 1'de her iki grupta görme keskinliklerindeki degişikler gösterilmiştir.

Kombine FDT ve İVTA yapılan resim 1'deki hastanm SKNM gelişen diger gözünün tedavi öncesi ve sonrası FA görüntüleri resim 2'de gösterilmiştir. YBMD'ye bağlı gizli SKNM gelişen başka bir olgunun kombine FDT ve İVTA öncesi ve sonrası FA ve OKT bulguları resim 3'de gösterilmiştir.

İVTA enjekte edilen gruptaki hiçbir hastada endof- talmi tespit edilmedi. FDT'de verteporfin infüzyonu esnasmda enjeksiyon yerine ait komplikasyona rastlanmadı.

TARTIŞMA

YBMD'ye baglı SKNM'de verteporfin kullanılarak FDT uygulanması Nisan 2000 tarihinde FDA onayı alarak uygulamaya girmiştir. YBMD ve YBMD-dışı SKNM'lerde etkinligi bir çok çalişmada kanıtlanmıştır (2,7-21). TAP çalışmasında klasik tip lezyonlarda FDT tedavisi alan hastaların %59'unda 3 sıradan az kayıp gözlenirken kontrol grubunun sadece %39'unda 3 sıradan az kayıp olmuş, digerl erinde görmeler progresif olarak azalmıştır (2). Aynı şekilde VIP çalışmasında da gizli tip SKNM'de %51 oranında görme keskinliginde stabiliteye ulaşılmıştır (7). Bardak ve ark. yaptıgı çalışmada 78 gözde %18 oranda görme keskinliginde en az bir sıra artış saptanırken %30 gözde görmede degişiklik olmamıştır, fakat %52 gözde görmede azalma bildirmişlerdir (22). FDT'ye ragmen görme keskinligi düşmeye devam eden hastalar için ve nüks sebebiyle tekrarlanan FDT seanslarını azaltmak, böylece doku düzeyinde hasarı azaltmak ve maliyeti düşürmek için ek tedavi yöntemleri araştırılmaya başlanmıştır. Bu sebeple SKNM fizyo- patolojisinde önemli rol oynadıgı duşünülen anjiojenik faktörler hedef alınmıştır (23,24).

İVTA tek baş ma SKNM tedavisinde oldukça sınırlı kalmaktadır (25,26). Deneysel çalışmalar FDT ile kombine uygulandıgında FDT'den hemen sonra başlayan da

mar tıkanması ve bunun sonucunda oluşan yaygın RPE iskemisi ve oksidatif stres ile gelişen enflamatuar olayların etkisini azalttıgmı göstermiştir (27,28). Enflamas- yon ile RPE'den vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ve diger enflamatuar mediatörlerin salmımı art- tıgmdan kan retina barieri bozulmaktadır, bu da FDT sonrası erken dönemde retina içi ve retina altı sıvı artışını açıklamaktadır. FDT'nin seçici endotel hasarı ve neovasküler yapıdaki damar oklüzyonu hastalıgm altta yatan anjiojenik stimulusunu ortadan kaldırmamaktadır. SKNM'm patofizyolojisini inceleyen çalışmalarda enflamatuar ve oksidatif olayların rol aldıgı, ve bu olaylar sonucunda anjiojenik faktörlerin artıp antianjiojenik faktörlerin azaldıgı gösterilmiştir (27-29). Steroidlerin, yeni oluşan damarlardan eksudasyonu azaltan, enflamatuar stimulusu ortadan kaldıran ve kan retina barierini stabilize eden anti-anjiojenik, anti-fibrotik ve anti-enflama- tuar etkileri bilinmektedir. Birçok çalışmada kombine FDT-İVTA'mn SKNM tedavisinde etkinligi araştırılmıştır (6,30-35).

Bizim çalışmamızda her iki grup birlikte ele almdı- gmda, başlangıç logMAR görme keskinligi ile son görme keskinli arasında ortalama 8.5 aylık takipte fark saptanmadı. Gruplar ayrı ayrı incelendiginde sadece FDT alan yada kombine FDT-İVTA tedavisi alan gruplarda da başlangıç ve son görme keskinlikleri arasında fark yoktu. Ayrıca her iki grubun son görme keskinlikleri de benzerdi. Her iki grupta görme keskinliklerinde stabili- teye büyük oranda ulaşıldı (1.grupta %79.5 ve 2. Grupta %85). İki ve daha fazla Snellen sırasında artış 2.grupta (%25) 1. gruptan (%11) daha fazlaydı.

Spaide ve ark. kombine FDT-İVTA tedavisi uyguladıkları hastalarda görme keskinliklerinde ortalama artış 6 ve 12 aylık takiplerinde 2.4 ve 2.5 Snellen sırası olarak buldular (6). Augustin ve arkadaşlarının yaptıgı çalışmada ise bu oran 1.22 idi (27). Kumar ve ark. 19 hastada (%82) görme keskinliginde degişim saptamazken, 2 hastada (%9) 2 sıra ve üstünde artış, 2 hastada da (%2) 2 sıra ve üstünde azalma kaydettiler (34). Başka bir çalışmada 25 mg İVTA ile kombine uygulanan FDT, standart FDT'ye göre görme keskinliginde daha fazla düzelmeye sebep olmuş ve yeniden tedavi oram İVTA ile kombine olan grupta daha az oldugu görülmüştür (32). Bizim çalışmamızda görme keskinligi sonucu açısından her iki grupta fark olmamasına ragmen, kombine tedavinin sadece FDT'ye üstünlügünün uygulanan FDT sayısını düşürmesi oldugu görüldü. 1. grupta ortalama FDT sayısı 1.9 iken 2.grupta 1.4 idi. Kombine FDT-İVTA ile yapılan çalışmalarda 12 aylık takipte bu oran 1.21-2.57 arasında bulunmuştur (16-19). Benzer bir şekilde Ergun ve ark. 4 mg İVTA ile yapılan kombine FDT tedavisinin standart FDT'ye göre görme sonuçlarını larmı iyileştirmediği fakat yeniden tedavi sıklıgmı azalttıığını bildirmiştir (33).

Sonuç olarak, İVTA ile kombine FDT uygulamasının, standart FDT'ye göre görme sonuçlarında ilave bir artışa sebep olmadıgı kanaatindeyiz. Fakat kombine tedavinin yeniden tedavi sıklıgmı azaltabilecegi göz önüne alınabilir. Yine de daha kesin sonuç alabilmek için daha fazla hasta gruplarım içeren kontrollü, prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.

References

Bressler NM, Bressler SB, Fine SL. Neovascular (exudative) age-related macular degeneration. In Retina, Vol 3 Medical Retina. Ryan SJ.Eds. Philadelphia. Mosby comp. 2006;1075-1089.

Treatment of Age-related Macular Degeneration With Photodynamic Therapy (TAP) Study Group, Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration with verteporfin: twoyear results of 2 randomized clinical trials. TAP report no. 2. Arch Ophthalmol 2001;119:198-207.

Sternberg P, Lewis H. Photodynamic therapy for age-related macular degeneration: acandid apprasial. Am J Ophthalmol 2004;137:483-485.

Ishibashi T, M iki K, Sorgente N, et al. Effects of intravitreal administration of steroids on experimental subretinal neovascularization in subhuman primate. Arch Ophthalmol 1985;103:708-711.

Gillies MC, Simpson JM, Lou W, et al. A randomized clinical trial of single dose of intravitreal triamcinolone acetonide for neovascular age-related macular degeneration: one-year results. Arch Ophthalmol 2003;121:667-673.

Spaide RF, Sorenson J, Maranan L. Combined photodynamic therapy with verteporfin and intravitreal triamcinolone acetonide for choroidal neovascularization. Am J Ophthalmol 2003;110:1517-1525.

Verteporfin in Photodynamic Therapy (VIP) Study Group. Photodynamic therapy of subfoveal choroidal eovascularization in age-related macular degeneration: two-year results of a randomized clinical trial including lesions with occult with no classic choroidal neovascularization. VIP report no. 2. Am J Ophthalmol 2001;131:541-560.

Verteporfin in Photodynamic Therapy (VIP) Study Group. Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization in pathologic myopia: with verteporfin: Oneyear results of a randomized clinical trial. VIP report no.1. Ophthalmology 2001;108:841-852.

Krebs I, Binder S, Stolba U, et al. Choroidal neovascularization in pathologic myopia: three-year results after photodynamic therapy. Am J Ophtalmol 2005;140:416-425.

Verteporfin in Ocular Histoplasmosis (VOH) Study Group. Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization with vertoporfin in ocular histoplasmosis syndrome one-year results of an uncontrolled, prospective case series. Ophthalmology 2002;109:1499-1505.

Karaçorlu M, Karaçorlu S, Bürümcek E, Özdemir H. Yaşa baglı makula dejenerasyonunda fotodinamik tedavi uygulamasının klasik koroid neovaskularizasyonlu olgular ile klasik+gizli koroid neovaskularizasyonlu olgulardaki 6 aylık takip sonuçları. Türk Oftalmoloji Gazetesi 2002; 32:832-837.

Karaçorlu S, Özdemir H, Karaçorlu M. Patolojik miyopiye baglı subfoveal koroid neovaskülarizasyonu olgularında fotodinamik tedavi. Türk Oftalmoloji Gazetesi 2002;32:769-774.

Karaçorlu M, Karaçorlu S, Özdemir H. Klasik koroid neovaskülarizasyonlu ve gizli koroid neovaskülerizasyonlu yaşa baglı makula dejenerasyonu olgularındaki fotodinamik tedavi uygulamasının 12 aylık takip sonuçları. Retina-Vitreus 2003;11:13-18.

Yetik H, Müftüoglu G, Akar S, ve ark. Oküler fotodinamik tedavide 24 aylık sonuçlarımız. Retina-Vitreus 2005;13:173-178.

Akar S. Koroid neovaskülarizasyonlarının tedavisinde fotodinamik tedavi. Retina-Vitreus 2005;13:9-12.

Sönmez K, Atmaca LS. Yaşa baglı makula dejeneresansı-nın tedavisinde yenilikler. Türkiye Klinikleri Cerrahi Tıp Bilimleri 2006;2:38-47.

Menteş J. Fotodinamik tedavi. Türkiye Klinikleri Cerrahi Tıp Bilimleri 2006;2:30-37.

Koçak N, Karahan E, Öner FH, ve ark. Anjioid streaks'e baglı gelişen koroid neovaskülarizasyonunda argon lazer fotokoagülasyon ve fotodinamik tedavi sonuçları. Retina- Vitreus 2006;14:263-268.

Altan T, Kapran Z, Yalçın O, ve ark. Yaşa baglı maküla dejenerasyonunda subfoveal koroidal neovaskülarizasyonun verteporfin ile fotodinamik tedavisinin orta ve uzun dönem sonuçları. Retina-Vitreus 2006;14:169-174.

Atsam N, Özmert E, Batıoglu F. Yaşa baglı maküla dejeneresanslı retinal anjiomatöz proliferasyon ve polipoidal koroidal vaskülopati olgularında fotodinamik/kombine tedavi sonuçları. Retina-Vitreus 2007;15:81-86.

Öner A, Özkırış A, Karaküçük S, ve ark. Fotodinamik tedavide 18 aylık sonuçlarımız. Erciyes Tıp Dergisi 2007;29:35-39.

Bardak Y, Çekiç O, Tıg Ş, Kendir F. Subfoveal koroid neovaskularizasyonlu yaşa baglı maküla dejenerasyonunda oküler fotodinamik tedavi sonuçlarımız. Türk Oftalmoloji Gazetesi 2007;37:447-452.

Ishibashi T, Hata Y, Yoshikawa H, et al. Expression of vascular endothelial growth factor in experimental choroidal neovascularization. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1997;235:159-167.

Cui JZ, Kimura H, Spee C, et al. Natural history of choroidal neovascularization induced by vascular endothelial growth factor in the primate. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2000;238:326-333.

Challa JK, Gillies MC, Penfold PL, et al. Exudative macular degeneration and intravitreal triamcinolone: 18 month follow-up. Aust N Z J Ophtalmol 1998;26:277- 281.

Gillies MC, Simson JM, Billson FA, et al. Safety of an intravitreal injection of triamcinolone: results from a randomized clinical trial. Arch Ophtalmol 2004;122:336-340.

Augustin AJ, Schmidt-Erfurth U. Vertoporfin therapy and triamcinolone acetonide: convergent modes of action for treatment of neovascular age related macular degeneration.Eur J Ophtalmology 2006;16:824-834.

Michels S, Schmidt-Erfurth U. Sequence of early vascular events after photodynamic therapy. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003;44:2147-2154.

Schmidt-Erfurth U, Schlotzer-Schrehard U, Cursiefen C,et al. Influence of photodynamic therapy on expression of vascular endothelial growth factor (VEGF), VEGF receptor 3, and pigment epithelium-derived factor. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003;44:4473-4480.

Ruiz-Moreno JM, Montero JA, Barile S, Zarbin MA. Photodynamic therapy and high-dose intravitreal triamcinolone to treat exudative age-related macular degeneration: 1-year outcome. Retina 2006;26:602-612.

Spaide RF, Sorenson J, Maranan L. Photodynamic therapy with verteporfin combined with intravitreal injection of triamcinolone acetonide for choroidal neovascularization. Ophthalmology 2005;112:301-304.

Augustin AJ, Schmidt-Erfurth U. Verteporfin and intravitreal triamcinolone acetonide combination therapy for occult choroidal neovascularization in age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol 2006;141:638-645.

Ergun E, Maar N, Ansari-Shahrezaei S, et al. Photodynamic therapy with verteporfin and intravitreal triamcinolone acetonide in the treatment of neovascular age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol 2006;142:10-16.

Kumar A, Sinha S, Kumar V. Visual acuity and contrast sensitivity outcomes in Indian eyes undergoing photodynamic therapy with intravitreal injection of triamcinolone acetonide in age-related macular degeneration. Indian Journal of Ophtalmolgy 2007;55:207-211.

Rechtman E, Danis RP, Pratt LM, Harris A. Intravitreal triamcinolone with photodynamic therapy for subfoveal choroidal neovascularisation in age related macular degeneration. Br J Ophthalmol 2004;88:344-347.