Ailesel FLVCR1 Mutasyonlu İki Kardeşte Yeni Fenotip: Nörotrofik Keratopati

Betül Dertsiz Kozan; Mehmet Fuat Alakuş; Hamza Polat

doi:10.4274/tjo.galenos.2025.05043

Öz

Feline leukemia virus subgroup C receptor (FLVCR1) geni, hem, kolin ve etanolamin taşınmasında rol oynar. Biallelik patojenik FLVCR1 varyantlarında, makrositer anemi, retina, omurilik ve periferik sinir sisteminin çocukluk veya yetişkin başlangıçlı nörodejenerasyonuyla ilişkili olabilir. FLVCR1 varyantlarında, optik atrofi ve retinitis pigmentosa daha önce tariflenmiş göz bulgularından olup nörotrofik keratopati bildirilmemiştir. Bu çalışmada homozigot olası yeni gelişmiş patojenik varyantı olan iki olgu klinik bulguları ile incelenmiş ve nörotrofik keratopati tariflenmiştir. İki yaşındaki kız olguda her iki korneada santralde bulanıklık, lökom ve kepçe kulak mevcuttu, fundus doğaldı, kornea refleksi alınamadı. Beş yaşında olan kız olguda her iki korneada belirgin korneal lökom, skar mevcuttu, her iki optik sinir soluk görünümlüydü, her iki el parmak uçlarında otoamputasyon mevcuttu, kornea refleksi alınamadı. Beş yaşındaki olguda genetik yeni nesil dizileme analizinde FLVCR1 geninde GnomAD, ESP6500, ExAC ve Clinvar veritabanlarında bildirilmemiş homozigot olası patojenik c.160dup p.Arg54ProfsTer36 varyantı saptandı. FLVCR1 mutasyonunda kolin taşınma defekti olduğundan asetilkolin üretilemez. Asetilkolin ise korneada cGMP’yi artırır ve bu nedenle epitel büyümesini teşvik eder. Bu nörotransmitter korneada salınmazsa, epitel yıkımı meydana gelir. Bu olguda ve kardeşinde nörotrofik keratopati gelişimi yeni tariflenen varyantın muhtemel yeni fenotipik özelliği olabilir.

Anahtar Kelimeler:

FLVCR1, nörotrofik keratopati, nöropati, optik atrofi

Giriş

Feline leukemia virus subgroup C receptor (FLVCR) geni, hem, kolin ve etanolamin taşınmasında rol oynar. Biallelik patojenik FLVCR1 varyantlarında makrositer anemi, retina, omurilik ve periferik sinir sisteminin çocukluk veya yetişkin başlangıçlı nörodejenerasyonuyla ilişkili NEDMISH (“nörogelişimsel bozukluğu, mikrosefali, konuşma bozukluğu ve hipotoni”) sendromu ve daha hafif bir fenotip olan retinopati-sensoriyal nöropati sendromu ile ilişkilendirilmiştir.¹ Her iki sendromda da optik atrofi veya retinitis pigmentosa gibi göz patolojileri bildirilmiştir.^{2, 3} Bu çalışmada homozigot olası yeni gelişmiş patojenik varyantı olan iki olgu klinik bulguları ile incelenmiş ve nörotrofik keratopati tariflenmiştir.

Olgu Sunumları

İki ve 5 yaşlarında iki kız kardeş gözlerde beyazlık şikayetiyle göz hastalıkları polikliniğine başvurdu. Hastanın öyküsünde ebeveynleri arasında 1. derece kuzen evliliği olduğu öğrenildi. Prenatal patolojik öyküsü bulunmayan hastaların global bir gelişim geriliği nedeniyle takip edildiği, oturma, yürüme ve konuşma basamaklarını hiç gerçekleştiremedikleri öğrenildi. Belirgin hipotonisi olan olguların sık enfeksiyon nedeniyle çok sayıda hastane yatışının olduğu öğrenildi. Olgularda ağrı duyusunu algılamadıklarından yaygın cilt ülserleri, dil ve parmak bölgelerinde skarlar izlendi.

Olguların fiziksel ve göz muayenesinde ise 2 yaşında olan kız olguda her iki korneada santralde lökom ve ek olarak kepçe kulak mevcuttu (Şekil 1), kornea florescein boyamada epitelyal tutulum yoktu, fundus doğaldı (Şekil 2), kornea refleksi alınamadı. Beş yaşında olan kız olguda her iki korneada belirgin korneal lökom, skar mevcuttu (Şekil 3), kornea florescein boyamada tek taraflı epitelyal tutulum mevcuttu, her iki optik disk soluk görünümdeydi (Şekil 4), her iki el parmak uçlarında kısmi otoamputasyon izlendi (Şekil 5), kornea refleksi alınamadı. Olguların demografik ve klinik özellikleri Tablo 1’de gösterildi. Beş yaşındaki olgu 8 ay sonrasında vefat etti. Ailede benzer klinik şikayetlerle 2 kız çocukta vefat mevcuttu.

Beş yaş olguda genetik yeni nesil dizileme analizinde FLVCR1 geninde veri tabanlarında bildirilmemiş homozigot olası patojenik c.160dup p.Arg54ProfsTer36 varyantı saptandı. Moleküler analiz için hastadan 2 mL periferik kan örneği EDTA tüplerine toplandı ve -20 °C’de saklandı. Üreticinin protokollerine göre QIAamp DNA Blood Mini QIAcube Kiti (Qiagen, Hilden, Almanya) kullanılarak periferik kan lökositlerinden genomik DNA izole edildi. Dört bin dört yüz doksan üç genin tüm kodlama ekzonları ve ekzon-intron sınırları Klinik Ekzom Çözümü v2 kiti (SOPHiA Genetics, Boston ABD) kullanılarak çoğaltıldı. Hazırlanan kütüphane Illumina NextSeq platformunda (Illumina Inc., San Diego, CA, ABD) dizilendi. Veriler klinik bulgularla Sophia DDM veri analiz yazılımı kullanılarak analiz edildi (SOPHiA Genetics, Boston ABD) (Şekil 6).

Tartışma

FLVCR1 genindeki varyantların etkisi ile geniş ve pleiotropik bir fenotipik spektrum ortaya koymaktadır; bunlar erişkin nörodejenerasyonundan değişken anemi ve iskelet malformasyonları olan şiddetli gelişimsel bozukluklara kadar uzanır. Nadir bildirilen bu gen defektinin farklı fenotipleri zamanla tanınmaktadır ve fenotipe göre yapılan genetik testler değişiklik göstermektedir.

FLVCR1 gen mutasyonunda taşınma defekti olan kolin, Kennedy yoluyla metil grubu metabolizmasında, fosfatidilkolin ve asetilkolin sentezinde önemli bir rol oynar. Kolin, normal nörogelişim için gereklidir.⁴ Maternal kolin eksikliğinin fare embriyolarında hipokampal gelişimi ve nöronal progenitör hücre ve retinal progenitör hücre çoğalmasını ve farklılaşmasını bozduğu bildirilmiştir.^{5, 6} Etanolamin ise insanlarda sentezlenemez ve Kennedy yolu aracılığıyla fosfatidiletanolamin sentezinin öncüsüdür.⁷ Fosfatidiletanolamin ve fosfatidilkolin, membran bütünlüğü, hücre bölünmesi ve mitokondriyal solunum fonksiyonu için gerekli membran fosfolipitleridir. Bu moleküller hayati öneme sahip olup eksikliğinde erken yaşta ölümle sonuçlanmaktadır.

Keratopati patofizyolojisinde, uzun posterior siliyer sinirlerden gelen yoğun korneal sinir uçlarının etkilenmesi temel rol oynamaktadır. Çalışmalar, bu duyusal nöronların doğrudan kornea epitelinin bütünlüğünü etkilediğini göstermiştir. Nöronal yıkımın varlığında, epitel hücreleri şişer, mikrovillusları kaybeder ve anormal bazal lamina üretir. Bu, mitozu yavaşlatabilir veya durdurabilir ve bu da epitel bozulmasına yol açar.⁸ Korneadaki nöropati değerlendirmesi için Cochet-Bonnet estesiometresi ve in vivo konfokal mikroskopi yapılarak objektif olarak gösterilebilir fakat bizim olgularımızda uyum sağlanmadığı ve kliniğimizde olmadığı için yapılamamıştır. Benzer olgularda bu testlerin yapılması önerilir.

FLVCR1 mutasyonunda kolin taşınma defekti olduğundan asetilkolin üretilemez. Asetilkolin ise korneada cGMP’yi artırır ve epitel büyümesini teşvik eder. Bu nörotransmitter korneada salınmazsa, epitel yıkımı meydana gelir. Yıkımın artmasıyla keratopati oluşur. Mikrotravma, enfeksiyon, sinir hasarı ve diğer birçok neden hücre mitozunu engelleyerek tekrarlayan epitel erozyonu ve ülserasyon olaylarına yol açar. Kornea epitel bariyeri kaybı nedeniyle, epitel erozyon bölgelerinde stromal ödem oluşur.⁸

Bu olguda GnomAD, ESP6500, ExAC ve Clinvar veritabanlarında daha önce bildirilmemiş homozigot p.Arg54ProfsTer36 varyantı tespit edilmiştir. Olgular retinopati-sensoriyal nöropatiden ise retinitis pigmentosa ve ataxi olmamasıyla ayrılmaktadır. FLVCR1 ile ilişkili fenotiplerin, fonksiyon kaybettirici varyantlar sonucunda ortaya çıkması; olgumuzda saptanan varyantın bir frame-shift niteliğinde olması ve klinik bulgularla birlikte değerlendirildiğinde, bu varyantın olası patojenik ve yeni bir varyant olarak sınıflandırılmasını desteklemektedir. Bu olguda ve kardeşinde nörotrofik keratopati gelişimi muhtemel yeni varyantın yeni fenotipik özelliği olarak düşünülebilir.

Belirli nedensel patojenik varyantları belirlemek için genetik test, tanıyı doğrulamak ve etkilenen ailelere doğru genetik danışmanlık sağlamak için önemlidir. Belirli genetik kusuru belirlemek, risk altındaki akrabaların öngörücü testine olanak sağlayarak gözetim ve önleyici tedbirlerle ilgili bilinçli kararlar alınmasını sağlar.

Etik

Hasta Onayı: Olguların ebeveyninden yazılı onam formu alınmıştır.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: B.D.K., M.F.A., H.P., Konsept: B.D.K., M.F.A., H.P., Dizayn: B.D.K., M.F.A., H.P., Veri Toplama veya İşleme: B.D.K., M.F.A., H.P., Analiz veya Yorumlama: B.D.K., M.F.A., H.P., Literatür Arama: B.D.K., M.F.A., H.P., Yazan: B.D.K.

Çıkar Çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.

Finansal Destek: Çalışmamız için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.

Kaynaklar

Calame DG, Wong JH, Panda P, Nguyen DT, Leong NCP, Sangermano R, Patankar SG, Abdel-Hamid MS, AlAbdi L, Safwat S, Flannery KP, Dardas Z, Fatih JM, Murali C, Kannan V, Lotze TE, Herman I, Ammouri F, Rezich B, Efthymiou S, Alavi S, Murphy D, Firoozfar Z, Nasab ME, Bahreini A, Ghasemi M, Haridy NA, Goldouzi HR, Eghbal F, Karimiani EG, Begtrup A, Elloumi H, Srinivasan VM, Gowda VK, Du H, Jhangiani SN, Coban-Akdemir Z, Marafi D, Rodan L, Isikay S, Rosenfeld JA, Ramanathan S, Staton M, Oberg KC, Clark RD, Wenman C, Loughlin S, Saad R, Ashraf T, Male A, Tadros S, Boostani R, Abdel-Salam GMH, Zaki M, Mardi A, Hashemi-Gorji F, Abdalla E, Manzini MC, Pehlivan D, Posey JE, Gibbs RA, Houlden H, Alkuraya FS, Bujakowska K, Maroofian R, Lupski JR, Nguyen LN. Biallelic variation in the choline and ethanolamine transporter FLVCR1 underlies a severe developmental disorder spectrum. Genet Med. 2025;27:101273.

Rajadhyaksha AM, Elemento O, Puffenberger EG, Schierberl KC, Xiang JZ, Putorti ML, Berciano J, Poulin C, Brais B, Michaelides M, Weleber RG, Higgins JJ. Mutations in FLVCR1 cause posterior column ataxia and retinitis pigmentosa. Am J Hum Genet. 2010;87:643-654.

Kuehlewein L, Schöls L, Llavona P, Grimm A, Biskup S, Zrenner E, Kohl S. Phenotypic spectrum of autosomal recessive retinitis pigmentosa without posterior column ataxia caused by mutations in the FLVCR1 gene. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2019;257:629-638.

Ioannidis NM, Rothstein JH, Pejaver V, Middha S, McDonnell SK, Baheti S, Musolf A, Li Q, Holzinger E, Karyadi D, Cannon-Albright LA, Teerlink CC, Stanford JL, Isaacs WB, Xu J, Cooney KA, Lange EM, Schleutker J, Carpten JD, Powell IJ, Cussenot O, Cancel-Tassin G, Giles GG, MacInnis RJ, Maier C, Hsieh CL, Wiklund F, Catalona WJ, Foulkes WD, Mandal D, Eeles RA, Kote-Jarai Z, Bustamante CD, Schaid DJ, Hastie T, Ostrander EA, Bailey-Wilson JE, Radivojac P, Thibodeau SN, Whittemore AS, Sieh W. REVEL: an ensemble method for predicting the pathogenicity of rare missense variants. Am J Hum Genet. 2016;99:877-885.

Siepel A, Bejerano G, Pedersen JS, Hinrichs AS, Hou M, Rosenbloom K, Clawson H, Spieth J, Hillier LW, Richards S, Weinstock GM, Wilson RK, Gibbs RA, Kent WJ, Miller W, Haussler D. Evolutionarily conserved elements in vertebrate, insect, worm, and yeast genomes. Genome Res. 2005;15:1034-1050.

Cooper GM, Stone EA, Asimenos G; NISC Comparative Sequencing Program; Green ED, Batzoglou S, Sidow A. Distribution and intensity of constraint in mammalian genomic sequence. Genome Res. 2005;15:901-913.

Schubach M, Maass T, Nazaretyan L, Röner S, Kircher M. CADD v1.7: using protein language models, regulatory CNNs and other nucleotide-level scores to improve genome-wide variant predictions. Nucleic Acids Res. 2024;52:D1143-D1154.

Ruiz-Lozano RE, Hernandez-Camarena JC, Loya-Garcia D, Merayo-Lloves J, Rodriguez-Garcia A. The molecular basis of neurotrophic keratopathy: diagnostic and therapeutic implications. A review. Ocul Surf. 2021;19:224-240.