ÖZET

Amaç:

Tip 2 diyabeti olan hastalarda gelişen retinal vasküler komplikasyonlar ile serum akut faz reaktanlarmdan olan fibrinojen ve C-reaktif protein (CRP) ile lipid profili arasındaki ilişkinin incelenmesi.

Yöntem:

Tip 2 diyabetli olan ancak retinopatisi olmayan (NoRP) (n=35), nonproliferatif retinopatisi (NPDR) olan (n=35) ve proliferatif diyabetik retinopatisi (PDR) olan (n=35) hastalar çalışma kapsamına alındı. Benzer yaş ve cinsiyetteki sağlıklı bireyler kontrol grubu (n=35) olarak alındı. Hastaların serum fibrinojen, C-reaktif protein, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL), düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL), total kolesterol ve trigliserit düzeyleri tespit edildi. Elde edilen veriler gruplar arasında karşılaştırıldı.

Sonuç:

Tip 2 diyabetli hastalarda serum fibrinojen düzeyinde artış ve lipid profilinde degi-şimler saptandı.

Bulgular:

Gruplar arasında yaş ve cinsiyet olarak anlamlı bir fark saptanmadı (p>0,05). Çalışma gruplarında plazma fibrinojen düzeyi kontrol grubuna göre anlamlı ölçüde yüksek bulundu (p=0,001). Plazma CRP düzeyi PDR grubunda diger gruplara göre anlamlı oranda düşük bulundu (p=0,04). NPDR, NoRP ve kontrol gruplarında CRP düzeyleri arasında anlamlı bir fark saptanmadı (p=0,84). HDL ve LDL konsantrasyonu açısından gruplar arasında anlamlı fark saptanmadı (p=0,16; p=0,09). Plazma total kolesterol ve trigliserit düzeyi çalışma gruplarında kontrol grubundan anlamlı olarak yüksek bulundu (p=0,02; p<0,001). Çalışma grupları arasında total kolesterol ve trigliserit düzeyi açısından anlamlı bir fark saptanmadı (p=0,58; p=0,70).

GİRİŞ

Tip 2 diyabetin vasküler komplikasyonları, tipik olarak yıllar sonra ortaya çıkmakla birlikte, komplekstir ve çok sayıda risk faktörünü içerir (1). Diyabetli hastalarda prokoagülan bir durum gözlenmektedir ve bu ka-tostrofik kardiyovasküler olaylara katkıda bulunmaktadır. Fibrinojen, faktör VII, IX ve XII, kallikrein ve von Willebrand faktörün diyabetli hastaların plazmalarında yüksek oldugu gösterilmiştir (2-4). Bu hiperkoagülasyon durumu plazmadaki hemostatik faktörlerle endotel hücre yüzeyi arasındaki dengesizlikten kaynaklanabilir. Şimdiye kadar fibrinojen gibi plazma proteinlerinin trombin oluşumu lehine indirekt kanıt oldugu anlaşılmıştır (5,6). C-reaktif protein'de (CRP) tıpkı fibrinojen gibi klasik akut-faz reaktanı olan bir proteindir ve enflamasyonun göstergesidir. Düşük düzeyde sistemik enflamasyon var-lıgmın diyabet için risk faktörü oldugu düşünülmektedir (7,8).

Diyabetin sadece karbonhidrat metabolizmasının bozuldugu bir hastalık olmadıgı bilinmelidir. Diyabette aynı zamanda daha yaygın metabolik bozukluklar vardır ve özellikle lipid metabolizması ile yakından ilgilidir. Bu nedenle diyabet ve obezi tenin, hem kişisel hem de ulusal ekonomik düzey üzerine ciddi sonuçları olmaktadır (9). Düşük yogunluklu lipoproteinin (LDL) diyabetik retinopati gelişimine katkıda bulundugu düşünülmektedir (10). Oksitlenmiş LDL, arter duvarlarındaki düz kas hücrelerinin davranışım degiştirerek aterosklerozu arttırmaktadır. Dolayısıyla bu durum retinal kapillerdeki peri-sit ve endotel hücrelerini de etkileyecektir. Bu işlemlerin bir benzeri de böbrekte gerçekleşerek, diyabetik nefro-pati gelişimine katkıda bulunabilmektedir. Daha da ötesi, diyabetik koşullarda modifiye olmuş okside LDL'nin retinal perisitlerde apopitozisi arttırdıgı gösterilmiştir (11,12). Bu bilgiler ışıgmda, diyabetik hastalarda plazma lipoprotein sistemini bilmek önem kazanmaktadır.

Bu çalışmanın amacı, endojen koagülasyon ve fib-rinolizisin en önemli parametrelerinden olan serum fibrinojen düzeyi, klasik akut faz reaktanı olan CRP düzeyi ve serum lipid profilinin, tip 2 diyabetin retinal vasküler komplikasyonları ile olan ilişkini incelemektir.

GEREÇ ve YÖNTEM

Çalışma Eylül 2005 ve Eylül 2006 tarihleri arasında Ankara Egitim ve Araştırma Hastanesi ile Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi'nde gerçekleştirildi. Proliferatif diyabetik retinopatisi (PDR) olan (n=35), nonproliferatif diyabetik retinopatisi (NPDR) olan (n= 35) ve retinopatisi olmayan (NoRP) (n=35) olmak üzere toplam 105 tip 2 diyabet hastası çalışma kapsamma almdı. Kontrol grubu ise (n=35) yaş ve cinsiyet uyumlu saglıklı bireylerden oluşmaktaydı. Tüm olgulara görme keskinligi ve refraksiyon muayenesi, biyomikroskopik muayene ve göz içi basıncı ölçümü yapıldı. Hastalarda mevcut olan retinopati derecesine deneyimli bir göz hekimi tarafından Volk 90 diyoptri lensi ve indirekt oftal-moskopi muayenesine göre karar verildi. Klinik muayenede şüpheli olgulara anjiografi tetkiki yapıldı. Diyabet dışında başka sistemik ve oküler rahatsızlıgı olanlar ve koagülasyon ve fibrinolitik sistemi etkileyen ilaç kullanımı (oral kontraseptif, antikoagülan ve hormon replasman tedavisi gibi) hikayesi olan hastalar çalışma dışında bırakıldı. Kan örnekleri tüm hastalardan ve kontrol grubundan sabah saat 8.00 ile 9.00 arasında aç olarak alındı. Hastalardan alınan kan örneklerinden açlık kan şekeri (AKŞ), hemoglobin (Hg), hematokrit (Htc), HgAlc, trombosit sayısı, fibrinojen, CRP, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL), LDL, total kolesterol ve trigliserit düzeyi çalışıldı. Elde edilen tüm bulgular ortalama ± standart sapma şeklinde verildi. Verilerin istatistiksel olarak degerlendirilmesi için tek yönlü varyans analizi (ANOVA) kullanıldı. İkili grup karşılaştırmaları için de student t testi kullanıldı.

BULGULAR

Gruplar arasında yaş ve cinsiyet açısından anlamlı bir fark saptanmadı (p>0.05). Gruplara ait yaş, cinsiyet, tip 2 diyabetin süresi, AKŞ, HbAlc, Hb ve Htc düzeyleri ile trombosit sayısı Tablo l'de özetlenmiştir.

Hb, Htc ve trombosit sayısı açısından gruplar arasında anlamlı bir fark saptanmadı (p>0.05). AKŞ ve HbAlc düzeyleri gruplar arasında anlamlı olarak farklı bulundu (p<0.00l). PDR ve NPDR grupları arasında AKŞ (p=0,68) ve HbAlc (p=0,62) düzeyleri arasında anlamlı fark saptanmadı. Ancak bu degerler NoRP ve kontrol gruplarından anlamlı olarak yüksekti (p<0.05). NoRP ve kontrol grubu arasında da AKŞ (p<0,00l) ve HbAlc (p<0,00l) düzeyleri arasında anlamlı fark saptandı. Diyabetin süresi açısından her grup arasında anlamlı fark saptandı (p<0.00l).

Çalışma gruplarında plazma fibrinojen düzeyi kontrol grubuna göre anlamlı ölçüde yüksek bulundu (p= 0.00l). Çalışma grupları arasında ise fibrinojen düzeyi arasında fark saptanmadı (p=0.43). Plazma CRP düzeyi PDR grubunda diger gruplara göre anlamlı oranda düşük bulundu (p=0.04). PDR grubu erken ve geç dönemdeki olgular olarak ikiye ayrıldıgında, erken dönemdeki PDR grubundaki ortalama plazma CRP düzeyi (0,41+0,44 mg/dl) ile geç dönemdeki PDR'li olgulardaki ortalama plazma CRP düzeyi (0,72+0,46 mg/dl) arasındaki fark istatiksel olarak anlamsızdı (p=0,52). Hem erken hem de geç PDR grubundaki CRP düzeyleri diger gruplara göre anlamlı olarak düşüktü (p<0,001). NPDR, NoRP ve kontrol gruplarında CRP düzeyleri arasında anlamlı bir fark saptanmadı (p=0,84). Grafik l'de tüm gruplara ait fibrinojen ve CRP düzeyleri gösterilmiştir.

HDL konsantrasyonu çalışma gruplarında kontrol grubuna göre düşük olarak saptansa da bu istatistiksel olarak anlamlı degildi (p=0,16). LDL konsantrasyonu çalışma gruplarında kontrol grubuna göre yüksek olarak tespit edildi, ancak bu bulgu da istatistiksel olarak anlamlı degildi (p=0,09). Plazma trigliserit düzeyi gruplar arasında anlamlı olarak farklı bulundu (p<0,001). Çalışma grupları arasında trigliserit düzeyi açısından anlamlı bir fark saptanmadı (p=0.70). Plazma total kolesterol düzeyi gruplar arasında anlamlı olarak farklı bulundu (p=0,02). Çalışma grupları arasında total kolesterol düzeyi açısından anlamlı bir fark saptanmadı (p=0.58). Ayrıca, çalışma grupları kendi içersinde kolesterol, trigliserit, HDL ve LDL düzeyleri açısından kabul edilmiş normal düzeye sahip olanlar ve olmayanlar olarak ayrıldı (Kolesterol için 200 mg/dl, trigliserit için 200 mg/dl, LDL için 160 mg/dl altı, HDL için de 35 mg/dl üstü normal düzey olarak kabul edildi). NoRP grubunda kolesterol düzeyi açısından vakaların %45,7'si, trigliserit açısından %42,9'u, HDL açısından %17,1'i, LDL açısından %14,7'si normal olmayan düzeye sahipti. NPDR grubunda ise aynı oranlar sırasıyla, %54,3, %51,4, %2,9 ve %17,1 iken, PDR grubunda ise %57,1, % 40, %2,9 ve %20 idi. Üç gruptaki normal düzeye sahip olmayan (Dislipidemik) bireyler lipid parametreleri açısından karşılaştırıldıgında gruplar arasında istatiksel olarak anlamlı fark bulunamadı (p>0,05).

Çalışma ve kontrol gruplarına ait plazma fibrinojen, CRP, HDL, LDL, trigliserit ve total kolesterol konsantrasyonları Tablo 2'de özetlenmiştir. Grafik 2'de tüm gruplara ait lipid profili gösterilmiştir.

TARTIŞMA

Retinanın prekapiller arteriol, kapiller ve venülleri-ni etkileyen diyabetik retinopati, mikrovasküler tıkanıklık ve mikrovasküler sızıntı ile karakterize bir mikroan-jiyopatidir (13,14). Diyabetik retinopatiye ilişkin epidemiyolojik çalışmalar hastalıgm süresi, başlama yaşı, has-talıgm kontrolü, hipertansiyon, proteinüri ve serum krea-tinin düzeyinin diyabetik retinopati prevalansı ile ilişkili oldugunu göstermiştir (15-17).

Plazma viskozitesinin ve eritrosit agregasyonunun temel belirleyicisi olan fibrinojenin yüksek olması, kar-diyovasküler hastalıklar için bir risk faktörüdür. Fibrinojen yüksekliginin diyabetik olgularda da bir risk faktörü olabilecegi düşünülmekle birlikte bu konuda literatürde tam bir fikir birligi bulunmamaktadır (18-22). Fujisawa (18) ve Vekasi (19) diyabetik retinopatili olgularda fibrinojen seviyesinin saglıklı bireylerden daha yüksek oldugunu bildirmiştir. Sobol (21) diyabetik retinopatiyi dikkate almaksızın yapılan sınıflamada iyi metabolik kontrolü olan diyabetik olgularla kontrol grubu arasında fibrinojen düzeyi açısından fark bulamamıştır. Dündar (23) ve Erkin (24) de fibrinojen düzeyi açısından diyabetik retinopatili, retinopatisiz ve kontrol grupları arasında fark saptamamışlardır. Bizim çalışmamızda diyabetik hastalardaki plazma fibrinojen düzeyi kontrol grubundan anlamlı ölçüde yüksek bulundu. Daha da ötesi artmış fibrinojen düzeyi NoRP grubunda da gözlendi. De-gişik çalışmalarda tip 2 diyabetli hastalarda serum fibrinojen düzeyi saglıklı insanlardan daha yüksek olarak saptanmıştır ve bulgular çalışmamızla benzerlik göstermektedir (l8,l9,25,26). Çalışmamızda her ne kadar istatistiksel olarak anlamlı olmasa da retinopatinin derecesi arttıkça fibrinojen düzeylerinde de rölatif bir artış saptadık. Bu durum, koagülasyon ve fibrinolizis bozukluklarının diyabetik mikroanjiyopatinin gelişiminde rol oyna-yabilecegini düşündürebilir.

CRP, pentraxin ailesine ait bir plazma proteinidir. Pek çok doku hasarı, enfeksiyon ve enflamasyon sito-kinlerle aracılı olarak CRP düzeyini 24 ile 72 saat içinde l00 katma çıkarabilir. Klinik çalışmalarda artmış CRP düzeyinin ateroskleroz ve kardiyovasküler hastalıklar (periferik vasküler hastalık, miyokard enfarktüsü ve inme gibi) için bir risk faktörü oldugu gösterilmiştir (2729). Makrovasküler komplikasyonu olan tip l ve tip 2 diyabetik hastalarda serum CRP düzeyinin arttıgı gösterilmiştir (30-33). Deneysel bir hayvan çalışması da enf-lamasyonun diyabetik retinopati etiyolojisinde önemli rolü olabilecegini ortaya koymuştur (34). Izuora (35) tip l diyabetli hastalarda serum CRP düzeyini retinopatinin evresiyle ilişkili bulmuştur. Ancak yaş, cinsiyet ve diyabet süresi dikkate alınarak veriler tekrar incelendiginde, bu ilişkinin kayboldugunu belirtmişlerdir. Çalışmamızda CRP düzeyi NoRP ve NPDR gruplarında kontrol grubuna göre daha yüksekti, ancak bu istatistiksel olarak anlamlı degildi. PDR grubunda ise diger üç gruptan farklı olarak CRP düzeyi düşük bulundu. Bu durumun muhtemel nedeni, uzamış diyabet süresine baglı olarak artan diyabetik nefropati nedeniyle oluşan proteinüri olabilir. Ancak kesin bir sonuca varabilmek için calış mamızda degerlendirilmeyen bir parametre olan proteinürinin de-gerlendirildigi ileri bir çalışmaya ihtiyaç vardır.

Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) grubunun bir çalışmasında artmış serum kolesterolünün diyabetik retinopatili hastalarda artmış sert eksuda ile ilişkili oldugu gösterilmiştir (36). Klein (37) diyabetik hastalarda total kolesterol düzeyini yüksek, HDL düzeyini ise daha düşük tespit etmiştir. Çalışmamızda PDR, NPDR ve NoRP gruplarında lipoprotein ve trigliserit düzeylerinde kontrol grubuna göre farklılıklar saptandı. Diabetik hastalarda kontrol grubu hastalara göre HDL'nin düştügü, LDL, total kolesterol ve trigliserit konsantrasyonunun arttıgı gösterildi. Erem ve ark. (25) da tip 2 diyabetli hastalarda lipid profilinde benzer degi-şiklikler saptamıştır. Ancak Ergin ve ark. (38) diyabetik retinopatili hastalarda serum lipid düzeylerinin saglıklı bireylerden farklı olmadıgmı bildirmişlerdir. Bizim çalışmamızda da, gruplar 4 lipid parametresi açısından normal düzeylere sahip olan ve olmayanlar (Dislipide-mik) olarak yeniden düzenlenip istatistik testleri tekrar-landıgında, diyabetik retinopatinin derecesi ile dislipide-mi arasında bir ilişki bulunamadı.

Sonuç olarak; calışmamızda tip 2 diyabetli hastalarda serum fibrinojen düzeyinde artış ve lipid profilinde degişimler saptanmıştır. Bu degişimlerin diyabetik retinopati etyopatogenezinde etkili olup olmadıgı kesin olarak bilinmemektedir ve ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.