ÖZET

Kuru göz sendromu, “oküler yüzeye potansiyel hasarı olabilecek, rahatsızlık hissi, görsel bozukluk ve gözyaşı filminin dayanıksızlığına neden olan, gözyaşı ve oküler yüzeyin çok-faktörlü bir hastalığı” olarak tanımlanmıştır. Genel oftalmoloji kliniklerine başvuran hastaların, tahminen %25’i kuru göz sendromu belirtileri bildirmektedir. Kuru göz sendromu hastalarının yaklaşık dörtte birinde altta yatan bir romatolojik durum, en sık olarak da Sjogren Sendromu bulunmaktadır. Sjögren sendromu, viseral (akciğer, kalp, böbrek, gastrointestinal, endokrin, merkezi ve periferik sinir sistemi) ve viseral-olmayan (deri, artralji, miyalji) sistemik klinik tabloları olan çok-sistemli bir hastalıktır. Sjögren sendromu patogenezindeki iki ana oto-immun mekanizma B lenfosit hiperaktivitesi ve ekzokrin bezlerin fokal T lenfositik infiltrasyonudur. Genetik olarak yatkın kişilerin glanduler epitel hücrelerinin aktivasyonu veya apoptozisini, oto-antijenlerin ekspresyonu ile immun sistem aktivasyonu takip eder, ve kendi kendini idame ettiren (ölümsüzleştiren) T hücre bağımlı oto-immun cevap ortaya çıkar. Bu sürece, Tümör nekroz faktör a, İnterlökin-1b ve İnterlökin-6 başta olmak üzere pek çok inflamatuvar sitokin, kemokin, oto-antikor ve diğer faktörler dahil olur. Sjögren sendromu, oftalmoloji klinik pratiğinde önemli ölçüde bilinmemektedir. Bunun ana sebebi, ilk tanıyı zorlaştıran, hastalığın semptomatik dışavurumunun çeşitliliğidir. Hastalığın tanısının erken evrelerde konulması, oldukça sık olan bu oto-immun hastalığın prognozunu önemli derecede iyileştirecektir. Tanının gecikmesi, kornea komplikasyonları ile görmenin kalıcı kaybına ve diğer sistemik komplikasyonlara neden olabilir. Oftalmologların, klinik öngördürücü faktörlere dayanarak, kuru göz sendromu hastaları arasından Sjögren sendromu riski taşıyan hastaları belirlemeleri; böylece Sjögren sendromu taraması yapılması gereken hastaları dikkatli seçmeleri çok önemlidir. Bu yazıda, Sjögren sendromu ve ilişkili kuru göz sendromunun altta yatan immunopatolojisini özetlemeyi amaçladık.

Kuru Göz ve Sjögren Sendromu Epidemiyolojisi

Kuru göz sendromu (KGS), “oküler yüzeye potansiyel hasarı olabilecek, rahatsızlık hissi, görsel bozukluk ve gözyaşı filminin dayanıksızlığına neden olan, gözyaşı ve oküler yüzeyin çok-faktörlü bir hastalığı” olarak tanımlanmıştır. Gözyaşı filminin artmış ozmolaritesi ve oküler yüzeyin inflamasyonu ile birliktedir (1).

KGS sık görülen bir rahatsızlıktır. Genel oftalmoloji kliniklerine başvuran hastaların, tahminen %25’i KGS belirtileri bildirmektedir (2). KGS insidansı, çalışılan toplumun yaşı ile ve tanı koymak için değerlendirilen bulgu ve/veya belirtiler ile anlamlı derecede değişir. Örneğin, Beaver Dam Çalışmasında KGS insidansı %13 bulunmuştur (3). Daha yakın zamanda yapılan çalışmalar, sadece Amerika Birleşik Devletleri’nde 9 milyonun üzerinde insanın klinik olarak anlamlı KGS’den yakındığını, ve çok daha fazla milyonların ya hastalığın hafif bir formunu taşıdığı ya da aralıklı belirtiler gösterdiklerini ortaya koymuştur (4). Ülkemizde ise, bu konuda yapılmış geniş epidemiyolojik çalışmalar mevcut değildir. İlerlemiş yaş ve kadın cinsiyeti, KGS için iki en önemli risk faktörüdür; bunları, sistemik durumlar, belli ilaçların kullanımı, ve hormonal dengesizlik takip eder. Tedavi gerektiren orta veya ileri evre KGS, Amerika Birleşik Devletleri’nde tahmini olarak 3,2 milyon kadını etkilemektedir; ve bu 50 veya daha küçük yaştaki kadınların %5,7’sini, 75 yaşın üzerindeki kadınların %9,8’ini içermektedir. KGS prevalansının, toplumun yaşlanması, değişen yaşam stilleri (özellikle suni aydınlatma ve klimalar), bilgisayarların ve kontakt lenslerin geniş kullanımını içeren pek çok faktöre bağlı olarak arttığı düşünülmektedir. Beaver Dam Çalışmasında, KGS gelişimi açısından önemi istatistiksel olarak gösterilen bağımsız faktörler olarak artrit hikayesi, geçmişte ve şimdi sigara içilmesi, kafein kullanımı, tiroid hastalığı, gut hastalığı hikayesi, diyabetes mellitus, ve geçmişte ve şimdi multi-vitamin kullanımı saptanmıştır (5).

KGS, sadece verdiği rahatsızlığa bağlı olarak hayat kalitesini azaltmaz; ayrıca, özellikle Sjögren Sendromu (SS) hastalarında korneada ülser oluşumu ve erime gibi komplikasyonları ile görmeyi tehdit eder.

Kuru gözün patogenezi hakkındaki anlayış, gözyaşının sadece eksikliği veya kalitesindeki değişiklik şeklindeki tanımlamadan, patogenezdeki anahtar mekanizmanın, sistemik bir oto-immun hastalık veya lokal oto-immun olay nedeniyle varolan inflamasyon olduğunu anlamaya kadar ilerlemiştir. KGS şu anda, tüm oküler yüzey ve göz kapaklarını da içine alan lakrimal fonksiyonel biriminin bir inflamatuvar hastalığı olarak kabul edilmektedir. KGS’nin altta yatan bir sistemik inflamatuvar durumla ilişkili olabileceği iyi bilinmekle birlikte, şu anda bu ilişkinin oranını bildiren bir prospektif çalışma yayınlanmamıştır. Akpek ve arkadaşları bir retrospektif çalışmada, kuru gözü olan 220 hastanın yaklaşık dörtte birinde (%25,9) altta yatan bir romatolojik durum olduğunu, (en sık SS) bildirmişlerdir (6). İlginç olarak, bu çalışmadaki SS hastalarının sadece 1/3’ünde, kuru göz belirtileri ile oftalmoloji kliniğine başvurmadan önce tanı konulmuştu.

Sjögren Sendromu Klinik Özellikleri

SS, diğer isimleriyle Mikulicz hastalığı, Guogerot sendromu, oto-immun ekzokrinopati, veya Sikka kompleksi, ilk defa 1933’te İsveçli göz hekimi Henrik Sjögren tarafından kserostomi (kuru ağız), keratokonjunktivitis sikka ve kronik artrit birlikteliğinin klinik ve histolojik özelliklerinin rapor edilmesi ile tıp literatüründe bilinmeye başlanmıştır (7,8). SS, tükrük ve gözyaşı bezlerinin lenfositik infiltrasyon sonucu hasarı, takip eden kserostomi (kuru ağız) ve keratokonjunktivit sikka gelişimi ile karakterize bir kronik, sistemik oto-immun hastalıktır. SS, kutanöz, respiratuar, renal, hepatik, nörolojik, ve vasküler tutulumu bulunan çok-sistemli bir hastalıktır (9). SS, birincil bir rahatsızlık olarak kendini gösterebilir. Birincil SS bir bağ dokusu hastalığıdır ve altta yatan başka rahatsızlık yoktur. İkincil SS ise romatoid artrit (RA), sistemik lupus eritematozus (SLE), poliarteritis nodoza, Wegener granulomatozu, sistemik skleroz, primer biliyer skleroz, karışık bağ dokusu hastalığı, veya gizli tiroid göz hastalığı gibi diğer iyi tanımlanmış oto-immun hastalıklara bağlı olabilir (1,10). SS, RA’dan daha nadir, SLE’den ise daha sık görülen bir oto-immun hastalıktır (11). Birincil ve ikincil SS arasındaki önemli farklardan biri, birincil SS’nin daha belirgin ekstraglandüler belirtiler göstermesi, ve lenfositlerle ilgili bozuklukların daha ağır izlenmesidir (8). Ayrıca birincil SS, RA’dan çok SLE’yi karakterize eden histokompatibilite antijenleri (HLA antijenleri) ile ilişkilidir; ve bu fark, dolaşımdaki antikorların tipinde de kendini gösterir.

SS tüm dünyada görülmektedir. Oldukça sık bir hastalıktır ve toplumun %0,5-2,7’sini etkilediği bildirilmiştir (12). Görülme sıklığı Amerika Birleşik Devletlerinde %0,1-3 (7), İsveç’te %2,7, Yunanistan’da %0,6, Slovenya’da %1 (13), Türkiye’de ise %0,16 (14) olarak bildirilmiştir. Dolayısıyla, sadece Amerika Birleşik Devletlerinde 1 ile 4 milyon arası SS hastası bulunmaktadır. Japonya’da her yıl 17,000 yeni SS tanısı konduğu bildirilmektedir (15). SS, kadınlarda 9 kat daha fazla sıktır, ve hastaların %90-95’i kadındır (7). Belirti ve bulgular, cinsiyetler arasında fark göstermemektedir (12). SS, her yaşta görülebilmekle beraber, özellikle 4. ve 5. on-yıllarda en sık olarak görülmektedir (7).

SS ile ilişkili KGS’nin ilk belirtileri irritasyon, gözlerde pütürlü/kumlu bir his, yanma veya rahatsızlık hissidir. Hastalığın ilk evresinden sonra, konjunktiva hiperemisi ve kornea epitelinin bozulması ile birlikte oküler yüzey inflamasyonu ve görme bozulması takip eder. KGS hastalarının kornea duyarlılığı, normal kontrollere göre anlamlı derecede düşüktür (16). Nadir olmayarak, SS’na bağlı oküler komplikasyonlar rahatsızlık verici düzeydedir. Daha önce tanı konmamış SS hastalarında, kendiliğinden perforasyona yol açan steril kornea erimesi ve görme kaybı olabildiği bilinmektedir (17). Bu durum, katarakt cerrahisi, konduktif keratoplasti ve Descemet soyulması endotel keratoplasti (DSEK) ameliyatı sonrası (18) tanımlanmıştır. SS’nin oküler komplikasyonları, görmenin yerine konulabilmesi için penetran keratoplasti ve hatta keratoprotez implantasyonu dahil kapsamlı cerrahiler gerektirebilmektedir. Ancak, altta yatan KGS zamanında ve yeterince tedavi edilmediyse, bütün bu girişimlerin sadece sınırlı bir başarısı olacaktır.

SS, çeşitli değişik görünümleri olabilen çok-sistemli bir hastalıktır (19). SS’nin sistemik klinik tabloları, viseral (akciğer, kalp, böbrek, gastrointestinal, endokrin, merkezi ve periferik sinir sistemi) ve viseral-olmayan (deri, artralji, miyalji) olarak sınıflandırılabilir. Hastalarda ağız kuruluğu, katı yemekleri yutmada zorluk, ve parotis bezlerinin şişmesi sıktır. Bazı hastalar diğer müköz membranların (nazal yollar, geniz, vajina) ve derinin kurumasını da farkederler. Küçük damarlara ait deri bulguları, kriyoglobulinemi ve hiperglobulinemi ile ilişkili olan, palpe-edilebilen ve palpe-edilemeyen purpuraları içerir. Orta-boy damarları tutan nekroze edici vaskülit kadar, venöz ve arteriyel trombotik lezyonlar da olabilir. Eklem ve kas tutulumu, simetrik artralji ve artirite neden olduğu gibi, miyalji ve yorgunluk semptomlarına da yol açabilir. SS’nin pulmoner tutulumunun en sık klinik tabloları, interstisyel pnömoni ve trakeobronşiyal sikkadır. Perikardit ve pulmoner hipertansiyon da görülebilir. Annelerinde anti-SS-A antikorları saptanan bebeklerde doğumsal kalp bloğu insidansı da artmıştır. SS’nin renal klinik tabloları arasinda interstisyel nefrit, hipokalemik paralizi, renal kalkuli, ve osteomalazi sayılabilir.

Gastrointestinal klinik tablolar arasında da, kısmen kserostomiye bağlı fakat ayrıca özofagus disfonksiyonu ile de ilişkili olan disfaji vardır. SS ile ilişkili çölyak hastalığı bildirilmiştir. SS’da hipotiroidizm sıktır ve oto-immun tiroid hastalığı olan hastaların yaklaşık %10’unda SS mevcuttur. SS’da lenfoproliferatif hastalık da özel bir kaygıdır, çünkü lenfoma riski SS hastalarında genel popülasyondakine göre 44 defa daha fazladır (20). Lenfoma, birincil SS hastalarının yaklaşık %5’inde görülür; ve risk, hastalığın süresi ile artar (21). SS hastalarındaki lenfomalar çoğu çeşitli nodal ve ekstra-nodal yerleşimlerden köken alan marjinal-zon B-hücreli lenfomalardır, ve genellikle virüslerle iliskili değillerdir. Birincil SS hastalarının yaklaşık %20’sinin ölüm sebebinin lenfomaya bağlı olduğu bildirilmektedir. SS hastalarinin yaklaşık %20’sinde nörolojik klinik tablolar bildirilmiştir, ve bunlar arasında merkezi sinir sistemi tutulumu, kranyal nöropatiler, miyelopati, ve periferik nöropatiler olabilir (19). Depresyon ve anksiyete dahil psikiyatrik hastalıklar da, pek çok SS hastasında bildirilmiştir. Dolayısıyla SS, etkilenen hastalarının sağlığını, hayat kalitesini anlamlı derecede etkileyebilir ve komplikasyonların yönetimi için yoğun çaba gerekmektedir. Hastalığın en erken evrelerindeki hastaların doğru bir şekilde tanımlanması, oldukça sık olan bu oto-immun hastalığın prognozunu önemli derecede iyileştirecektir.

SS, oftalmoloji klinik pratiğinde önemli ölçüde bilinmemektedir ve bunun ana sebebi, ilk tanıyı zorlaştıran, hastalığın semptomatik dışavurumunun çeşitliliğidir. Göz kliniklerinde görülen hastaların doğru tanısı sıklıkla yıllarca gecikir; bu da, hem hayat kalitesine derinden etki eder, hem de kornea komplikasyonları ile görmenin kalıcı kaybına ve daha önce sözü edilen diğer sistemik komplikasyonların ortaya çıkmasına neden olabilir. Dolayısıyla, KGS hastalarında SS taraması yapılması çok önemlidir.

Sjogren Sendromu Etyolojisi

SS etyolojisi net olarak bilinmemekle birlikte, kalıtsal ve çevresel faktörler dahil pek çok etken suçlanmaktadır. Hastalığa yatkın genetik yapının üzerine etkili çevresel faktörler ile oto-immunitenin tetiklendiği düşünülmektedir (12). Bu çevresel faktörler arasında ilaçlar, ultraviyole ışınlar, enfeksiyonlar ve hormonlar sayılmaktadır (22). Genetik ilişkinin ise, farklı etnik gruplar arasında farklılık gösterdiği saptanmıştır (7). SS’nin immunopatolojisinin tetiklenmesine neden olan faktörler ve genetik yatkınlığın kaynağı olan HLA haplotipleri, aşağıda detaylı olarak anlatılmıştır.

Sjogren Sendromunun İmmunolojik Temeli

Mart 2009’da PubMed veritabaninda, SS ve KGS’nin immunolojik yönleriyle ilişkili olabilecek bütün çalışmaları ortaya koymak için elektronik tarama yapildi. Tarama terimleri arasında “Sjogren Syndrome”, “Dry eye syndrome” ve “Sjogren Syndrome and Dry eye syndrome” yer almaktaydi. İngilizce özeti olmayan yayınlar ve bu hastalıkların immunolojisi ile ilgili olmayan yayınlar dışlandı. Elektronik taramaya ilave olarak, seçilen tüm makalelerin, ve SS veya kuru göz immunolojisi ile ilgili bütün derleme makalelerinin kaynak listeleri de tek tek tarandı. 

SS anahtar kelimesi taraması sonucunda ilk olarak 1945 yılından 2009 yılına kadar 10879 özete ulaşıldı ve gözden geçirildi. İlave olarak kuru göz anahtar kelimesi taraması sonucunda 1948 yılından 2009 yılına kadar 4112 özete ulaşıldı. Bu özetler arasında, KGS ve/veya SS’nin immunolojik yönleri ile ilgili olanlar tarandı ve incelendi. Bu taramanın sonucunda, bu konudaki güncel bilimsel bilgilere ulaşılmış oldu. Bu bilgiler, aşağıda özetlenmiştir.

SS patogenezinde iki ana oto-immun mekanizma öne çıkmaktadır. Bunlar; B lenfosit hiperaktivitesi ve ekzokrin bezlerin fokal T lenfositik infiltrasyonudur (23). SS’da, B hücreleri inflamatuvar yanıtın oluşumunda, T hücreleri ise salgı bezlerinin infiltrasyonunda rol oynamaktadır (23). İnflamatuvar lezyonlarda, CD4+ (yardımcı) T hücreleri 4/5 oranında, B hücreleri ise 1/5 oranında görülmektedir (23).

SS’nun immunolojik temeli, genetik olarak yatkın kişilerin glanduler epitel hücrelerinin aktivasyonu veya apoptozisini, bunu takip eden oto-antijenlerin ekspresyonu ile immun sistem aktivasyonunu, ve kendi kendini idame ettiren (ölümsüzleştiren) T hücre bağımlı oto-immun cevabı içerir. Çevresel faktörlerle glanduler hücrelerin aktivasyonundan sonra, HLA-DR-bağımsız (doğuştan olan) immun sistem, salgı bezi içine lenfoid migrasyonunu yönlendiren kemokinlerin salınımı ve adhezyon moleküllerinin artırılması ile, glandular vasküler endotelde değişikliklere neden olur. Bunun takibinde salgı bezinin HLA-bağımlı (edinilmiş) immun sisteme ait lenfositler ile infiltrasyonu ve salgı bezi içindeki lenfositlerin aktivasyonu, ardakalan glandüler dokunun sitokinler, oto-antikorlar ve metalloproteinazlar ile hücresel tahribatı ve fonksiyon bozukluğuna neden olur (19).

Başlangıçta hasar gören salgı bezlerinin epitel hücreleri, T hücrelerine antijen sunma görevini üstlenmiştir. Bunun sonucunda T hücrelerinden salgılanan sitokinler, B hücelerinin aktivasyonunu ve böylece inflamatuvar yanıtı başlatır. Gözyaşı ve tükrük bezlerinin lenfosit ve plazma hücrelerince infiltrasyonu ile ortaya çıkan görüntü, “selim lenfoepitelyal lezyon” olarak tanımlanmaktadır. İmmün cevabın baskılanamaması, kalıcı doku hasarına ve ekzokrin bezlerin fonksiyon kaybına neden olur (24). Aynı bulgu, solunum, sindirim sistemi, vajina, akciğer, böbrek ve iskelet kasında da görülebilir (22).

Salgı bezlerinin epitel hücrelerindeki hasarı başlatan ilk tetikleyici faktör, Epstein-Barr virusu, Coxsackie virusleri, Hepatit C virüsü (HCV), retro- veya enterovirusler gibi bir viral hastalik, diğer enfeksiyöz ajanlar, veya henüz tanımlanmamış tetikleyici ajanlar ve/veya genetik yatkınlık temelinde tükrük bezi epitel hücrelerine hasar olabilir (25). Özellikle SS ve HCV arasındaki ilişki pek çok çalışmada ortaya konmuştur; ve HCV’nin tükrük bezinde yerleşerek sialadenit ve SS belirtilerine yol açtığı gösterilmiştir (26). Viral antijenler ve otoantijenlerden türeyen peptitler, epitelyal hücrelerin sitoplazmasında sınıf-2 doku antijenleri ile birleşir ve ardından HLA-antijen bileşkeleri olarak epitel hücre yüzeyinde sunulurlar.

HLA-antijen bileşkelerini tanıyan CD4+ T hücreleri,İnterferon (IFN)g, İnterlökin (IL)-2 gibi sitokinler salgılar. Ayrıca bu durum, plazmositik dendritik hücreler tarafindan tip I IFN üretimini tetikleyebilir ve glanduler epitel hücrelerinin apoptozu veya nekrozunu uyarir. Bu da, ribonükleoprotein SSA/Ro (Ro52) ve fosfoprotein SSB/La dahil oto-antijenleri ortaya çıkarır. Böylece ilk hasarın, kemotaktik sinyaller ve IFNa’nın erken dönemde rol aldığı bir immün cevabı başlattığı düşünülmektedir. Toplanan dendritik hücreler, makrofajlar, ve/veya epitel hücreleri, antijene-özgü T hücre populasyonunu çoğalması ve sitokin üretmesi için aktive eden, antijen sunan hücreler [antigen presenting cells (APC)] olarak görev yaparlar. Dendritik hücrelerden IL-12 ve Tümör büyüme faktörü (TGF)-b’nin üretimi, inflamatuvar (Th1 ve Th17) yolları yürütür, ve inhibitor/düzenleyici (Treg) yolları dizginler. TNFa, ROI, NOI ve IL-6’nın, sonuç doku hasarında rolü olduğu vurgulanmıştır. Mikro-çevreye bağlı olarak, Th1, Th2, Th17, doğal öldürücü [natural killer T cell (NKT)] ve/veya Treg yönünde nesil tanımlanması olması, immunopatolojik lezyonun ilerleyişini, ve cevabını idame eden ve dokulara hücresel saldırıyı teşvik eden oto-antikorları üretecek B lenfositlerinin aktivasyonunu etkiler. Hayvan SS modellerinde, Th2 ilişkili kemokinlerin baskın olarak ekspresyonu, sürecin çoğunlukla Th2 yolu tarafından yürütülüyor olabileceğini düşündürmektedir (27,28). Düzenleyici T (Treg) hücrelerinin cevabı baskılayamaması, inflamasyonun sürüp gitmesine, kronikleşmesine, ve glandüler fonksiyonun bozulmasına neden olur.

SS immunopatogenezinde rol oynayan ve hastalık sürecine dahil olan inflamatuvar sitokinler, kemokinler, oto-antikorlar ve diğer faktörler, aşağıda tek tek özetlenmiştir.

A) İnflamatuvar sitokinler: SS patogenezinde Th1/Th2 sitokin dengesizliğinin rol oynadığına dair kanıtlar mevcuttur. SS’da inflamatuvar sitokinlerin artmış ekspresyonu, sadece lakrimal beze karşı immun atağı sürekli kılarak değil, ayrıca fonksiyonlarını da bozarak önemli bir rol oynar. Bu sitokinler arasında, TNFa, IL-1b, ve IL-6’nın, tükrük ve gözyaşı bezi hasarında asıl rolü oynadığı bilinmektedir. SS hastalarında, kendiliğinden TNF-b, IL-1b, ve IL-6 salgılayan periferik kan mononükleer hücre sayısı, kontrol grubuna göre belirgin derecede yüksek bulunmuştur (29). Bu ve diğer inflamatuvar sitokinlerin, hastalık sürecindeki görevleri aşağıda özetlenmiştir.

1. İnterferon a (IFNa): Enfeksiyon veya yaralanmaya karşı doğuştan olan cevabın, T hücre aktivasyonu ve B hücreleri tarafından artmış antikor üretimi ile bir adaptif immun cevaba dönüştürülmesinde merkezi bir rolü olduğu düşünülmektedir (25). İmmun cevabın erken safhasında IFNa, MHC sınıf I ve II (HLA-DR) moleküllerini ve antijen sunan hücreler üzerinde eksprese edilen CD80 ve CD86 eş zamanlı-uyarıcı molekülleri artırır ve aynı zamanda, IFNg, IL-6, IL-10 ve IL-15 gibi, immun sistemin sürekli aktivasyonu için önemli olan kemokinlerin ve sitokinlerin üretimini teşvik eder.

2. Interferon g (IFNg): Yerel Th1 cevabı ile ilişkilidir; ve oto-immun ekzokrinopatinin sadece geç immun evresinde değil, ayrıca erken immun sistem öncesi evresinde de, immun hücrelerin efektör fonksiyonlarından bağımsız olarak kritik bir rol oynadığı görülmektedir (25). IFNg mRNA’sının, birincil SS hastalarının tükrük bezi biyopsilerinin ve gözyaşı örneklerinin büyük çoğunluğunda fazla eksprese olduğu görülmektedir. Bu proteinin artmış konsantrasyonlarının, HLA sınıf II’nin ve birincil SS hastalarının epitel hücrelerinde gözlenen eş zamanlı-uyarıcı moleküllerin artırılmasına katkıda bulunduğuna inanılmaktadır (21).

3. Tümor Nekroz Faktörü a (TNFa): Birincil SS’deki ekzokrin dokulardaki inflamasyon, epitel saldırısı, ve doku hasarının temeli olduğu kabul edilmektedir. TNFa’nın, apoptozisi uyarma yeteneği vardır; ve (nükleer proteinler Ro ve La ve sitoplazmik protein a-fodrin gibi) oto-antijenlerin yeniden dağılımına neden olduğu bildirilmektedir (25). TNFa, SS modellerinde lakrimal bez hasarının potansiyel bir mediyatörüdür (27). TNFa’nin inhibisyonu, lakrimal bezlerdeki doku hasarının baskılanması ile ilişkilendirilmiştir (25).

4. Doku Büyüme Faktörü b [Tissue Growth Factor b (TGFb)]: Direkt olarak TGFb reseptörü sinyallenmesi veya dolaylı olarak Treg ile ilişkisi vesilesiyle, T hücre toleransında zorunlu bir rol oynayan güçlü bir immuno-düzenleyici moleküldür. İnsanlarda immunohistokimyasal boyama ve molekül analizi ile, TGFb birincil SS ile ilişkilendirilmiştir. TGFb geninin polimorfizmi, SS hastalarında anti-SSB/La otoantikorunun salgılanması ile ilişkilidir (25).

5. IL-1b: Güçlü bir B lenfosit aktivatörüdür; ve SS immunopatolojisinde önemli bir rol oynar. IL-1b, TNFa ile birlikte direkt olarak nöral aktiviteyi inhibe edebilir. Bunu, lakrimal bezin bozulmuş salgısına neden olan, nörotransmitter salınımını inhibe ederek yapar. Ayrıca TNFa ve IL-1b’nın, immun aktivasyonu ve venüllerin yüksek endotelyal venüller şekline dönüşümü uyarması ile, daha fazla lenfositin salgı bezi içine çekilmesi sağlanır. Böylece T hücreleri klonal ekspansiyona uğrarken, B hücreleri de bez içinde anti-Ro, anti-La ve RF içeren otoantikorlar üretirler (12). IL-1b’nin, adrenerjist agonist ile indüklenen protein sekresyonunu %66 inhibe ettiği bulunmuştur. SS hastalığının süresi ile IL-1‚ salgılayan hücre sayısı arasında anlamlı korelasyon saptanmıştır (29). Ayrıca, infiltre eden makrofajlar tarafından üretilen IL-1b, indüklenebilen nitrik oksit sentetaz (iNOS), ve takibinde fazla nitrik oksit (NO) üretimini uyarir. NO’nun fazla sentezi ile ilişkili peroksinitrat ve diğer radikal son-ürünleri, lakrimal bezin normal fonksiyonuna zarar verici olabilir.

6. IL-2: T hücre yönlendirilmiş inflamasyonun iyi bilinen bir oyuncusudur. IL-2’nin, orta ve şiddetli SS tükrük bezi lezyonlarında eksprese olduğu ve T hücre ekspresyonunu başlattığı gösterilmiştir.

7. IL-4: Hücre çoğalması, aktivasyonu, ve ayrımlaşmasında rol alan bir pleitrofik Th2 sitokinidir. İki farklı sinyal iletimi yolu ile görev yapar. IL-4-insulin reseptör substrat (IRS) yolu, oto-reaktif T ve/veya B hücrelerinin sağkalımı ve genişlemesine yol açan çoğalma ve aktivasyondan sorumludur. IL-4 STAT-6 yolu ise, dolaylı olarak IgM’den IgE ve IgG1’e izotip değişimini kontrol eder. M3 reseptörlerine karşı IgG1 izotipindeki oto-antikorlar, salgılama fonksiyon bozukluğu için gereklidir. IL-4, hayvan modellerinde ekzokrin bezlerin lökosit infiltrasyonu, anti-nükleer oto-antikorlar, ve tükrük-ilişkili proteolitik enzimlerin kaybı ve kazanılması ile ilişkili bulunmuştur. Hayvan modellerinde IL-4’ün IFNg’dan belirgin şekilde daha çok ekspresyonu, bu sürecin çoğunlukla Th2 tarafından yürütülüyor olduğunu kanıtlar (27). IL-4’un eksikliğinde, bir Th2 oto-immun süreç, Th1 sürecine dönüşebilir (30). Dolayısıyla IL-4, SS’nin klinik-öncesi hastalık evresinde önemli bir rol oynar.

8. IL-6: KGS hastalarının gözyaşlarında ve tükrüklerinde artmış seviyede bulunmaktadır ve hastalığın şiddeti ile korelasyon gösterir. IL-6, TNF-a ve IL-1b‚ ile birlikte, normal kontrol olgularında çok düşük seviyelerde iken, birincil SS hastalarının minor tükrük bezi biyopsilerinde ve konjunktiva örneklerinde tutarlı bir biçimde, yüksek seviyede saptanmıştır (25). IL-6’nin TGF-b1 ile birlikte kombinasyonu, IL-17 üreten hücreleri destekler, fakat CD4+ T hücrelerinin düzenleyici T hücrelerine (Treg) ayrımlaşması için elzem olan gen transkripsiyon faktörü Foxp3’ün ekspresyonunu inhibe eder.

9. IL-8: Bu inflamatuvar sitokinin, küçük bir grup SS hastasının gözyaşında ve birincil SS hastalarının konjunktiva epitelinde yüksek seviyelerde eksprese olduğu gösterilmiştir (21,25).

10. IL-10: Tükrükteki artmış IL-10 seviyelerinin, birincil SS’nin şiddeti ile uyumlu olduğu gösterilmiştir (31). Tersine, birincil SS’nin hayvan modellerinde, gen transferini takiben IL-10’un yerel salınımı, glandüler inflamasyonda anlamlı azalma ile birlikte dolaşımdaki plazma IL-10 seviyelerinde azalmaya neden olmuştur. Bir başka çalışmada da, indüklenmiş oto-immun dakriyoadenitte IL-10 gen transferinin, gözyaşı fonksiyonunu düzelttiği ve oto-immun ekzokrinopati özelliklerini baskıladığı gösterilmiştir (31).

11. IL-13: SS hastalarının tükrük bezi örneklerinde eksprese olduğu bilinmektedir. Ayrıca, IL-13’ün serum seviyelerinin SS hastalarında yükseldiği gösterilmiştir. İlave olarak, anti-SSA/Ro antikorları olan SS hastalarında, bu antikor olmayan SS hastalarına göre anlamlı derecede daha yüksek IL-13 seviyeleri mevcuttur.

12. IL-15: Th1 populasyonları için çok önemli bir büyüme ve sağkalım faktörüdür; ve etkilenmiş tükrük bezi dokularında tutarlı bir biçimde bulunmuştur. İmmun sistemin sürekli aktivasyonu için önemli olduğuna inanılmaktadır (25).

13. IL-17: Th17 olarak bilinen, bakterilere karşı koruma sağlayan, CD4+ hafıza T hücre nesli tarafindan üretilir. Th17 hücreleri, oto-immuniteye yakından dahil olmaktadır ve giderek artan sayıda oto-immun hastalıklarla ilişkilendirilmektedir (25). Bu güçlü inflamatuvar sitokin, diğer hücre tiplerinden IL-6, TNF, MIP 2, granülosit koloni-uyarma faktörü, CXCL1, CXCL2, CXCL5, MMP3 and MMP13 gibi çeşitli inflamatuvar sitokinlerin ve kemokinlerin ekspresyonunu indükleyerek, doku inflamasyonuna aktif olarak dahil olur (32).

14. IL-18: Birincil SS’de hem yerel hem sistemik oto-immunitede güçlü biçimde ilişkili olduğu düşünülen bir immün-düzenleyici ve inflamatuvar sitokindir (31). Tükrük bezi hücrelerinden IL-6 ve IL-8 gibi inflamatuvar sitokinlerin IL-17-aracılı salgılanmasını çoğalttığı görülmüştür.

15. IL-23: IL-23, IL-12 içinde eksprese edilen p40 alt-birimini ve ayrı bir p19 alt-birimini içeren bir heterodimerik sitokindir (32). Th17 hücre sağkalımı ve sürdürülmesi, IL-23’e bağımlı gözükmektedir.

16. İndüklenebilen nitrik oksit sentetaz (iNOS): Güçlü inflamatuvar etkileri olan ve bir süper-oksit-hidroksil radikal yolu ile doku hasarına neden olabilen NO üretimini katalizler. Ayrıca, SS modellerinde lakrimal bez hasarının potansiyel bir mediyatörüdür. NO, kısa hayat süresi olan bir moleküldür ve inflamatuvar koşullarda NO’nun rolü değerlendirileceği zaman tipik olarak iNOS seviyeleri değerlendirilir (27).

B) Kemokinler: Aynı zamanda “kemotaktik sitokinler” olarak da bilinirler. Lökositlerin dokulara çekimini kontrol eden, böylece inflamatuvar süreçleri ortaya çıkaran 8-10-kDa proteinlerdir. Aşağıdaki kemokinler, SS’nun sıçan modelinde lakrimal bezdeki inflamasyonla ilişkili bulunmuştur (28):

1. Kemokin monosit çekici protein [The chemokine monocyte attractant protein (MCP)-5], aynı zamanda kemokin ligand-12 (CCL12) olarak da bilinir; Th1 immun cevap ile ilişkilidir.

2. MCP-1 kemokini, aynı zamanda CCL2 olarak da bilinir; Th2 immun cevap ile ilişkilidir (28).

3. Timus aktivasyonu ile düzenlenen kemokin [Thymus activation regulated chemokine (TARC)], aynı zamanda CCL17 olarak bilinir (28).

4. Makrofajdan türeyen kemokin [Macrophage derived chemokine (MDC)], aynı zamanda CCL22 olarak bilinir (28).

5. Lenfoid kemokinleri CXCL13, CCL21 ve CXCL12 (33)

6. İnterferon tarafından indüklenen T hücre a kimyasal çekicisi [Interferon-inducible T cell a chemoattractant (I-TAC or CXCL11)] (19).

Oto-immun lakrimal bez hastalığının sıçan modelinde (28), MCP-5’e göre daha fazla MCP-1 ekspresyonu gösterilmişti; bu da, lakrimal bez inflamasyonunun baskın olarak Th2-aracılı olduğunu gösteriyordu. İlave olarak, lakrimal bez kanal hücrelerinde TARC varlığı gösterilmişti, ve MDC’nin, lakrimal bez boyunca infiltre eden lenfositlerde olduğu gösterilmişti (28).

SS hastalarının tükrük bezi analizleri, CXCL13 ve CCL21’in, immun hücre kümelerinin organizasyon ve idamesini işlettiğini ortaya koydu. SS’de ekprese oldukları, ve kanal çevresi inflamasyon odaklarının ve ektopik lenfoid dokunun ilerleyici organizasyonuna aktif katılım gösterdikleri saptanmıştır (33). Diğer taraftan, CXCL12’nin antikor üreten plazma hücreleri ve habis B hücreleri için, oto-immunite ve lenfoid habis kanser oluşumu arasında bir “moleküler köprü” olarak anahtar bir rol oynadıkları da öne sürülmüştür. Güçlü T hücre kimyasal çekicisi CXCL11, SS tükrük bezlerindeki lenfoid kümelere komşu kanal epitelinde gösterilmiştir ve SS’deki glandüler lezyonların gelişimine katkıda bulundukları düşünülmektedir (19).

C) Oto-antikorlar: Ribonükleoproteinler Ro/SS-A ve La/SS-B proteinlerine karşı oto-antikorlar, SS patogenezinde ve tanısında önemli rol oynamaktadır, ve SS hastalarının serum, gözyaşı ve tükrüklerinde saptanmaktadır (34). Bunlara ek olarak, birincil SS’nin immunopatogenezinde a-fodrin ve muskarinik reseptörlere karşı oto-antikorlar da vurgulanmıştır.

1. Anti-a-fodrin antikoru: a-fodrin, sitoskeleton ile ilişkili olan bir hücre-içi proteindir. a-fodrin 120-kD fragmanı, fodrin a alt-biriminin, apoptotik yarıklanma nedeniyle olan yıkılım ürüdünür (21). a-fodrin’e karşı olan oto-antikorların, lakrimal beze karşı immun saldırının başlatılmasında/sürdürülmesinde rol oynadığı öne sürülmüştür. IgG anti-a-fodrin antikoru, SS hastalarının serum, gözyaşı ve tükrüklerinde tesbit edilmiş, serum IgG anti-a-fodrin antikoru ile SS’na bağlı KGS belirti skoru ve Rose Bengal boyama skoru arasında anlamlı ilişki olduğu gösterilmiştir (35).

2. Anti-muskarinik antikorlar: M3 muskarinik reseptörlere karşı oto-antikorların varlığı, çeşitli araştırmacılar tarafından bildirilmiştir. İlk çalışmalar, anti-M3 reseptör oto-antikorlarının, SS hastalarının serumlarının %40-60’ında olabileceğini ve normal sinyal iletim yollarını bloke ederek, muhtemelen antikor-reseptör bileşiklerinin içeri alınmasına neden olarak veya asinar hücreleri, normal nöral uyarılara karşı duyarsızlaştırarak, glandüler fonksiyon bozukluğunun önemli bir unsuru olabileceğini öne sürmektedir. Ancak, potansiyel agonistik veya antagonistik aktiviteleri ve lakrimal ve tükrük bezleri salgılarını bozmadaki rolleri halen tartışmalıdır. İlave olarak SS’de, M1, M4 ve M5 reseptörlerine karşı oto-antikorlar da gösterilmiştir.

D) Diğerleri: SS ile korelasyonu olduğu saptanan ve SS göstergesi olarak belirlenen diğer faktörler şunlardır:

1. HLA haplotipleri: Oto-antikorların belirli profillerinin, belirli HLA DR haplotipleri ile klinik tablolara göre daha yakından ilişkili olduğu gösterilmiştir (19). SS ile, beyaz ırkta HLA B8, HLA DW 3 ve HLA DR 3 ile ilişki saptanırken, Japonlar’da HLA DR w 53, Yunanlılarda ise HLA DR 5 ile ilişki saptanmıştır (7).

Birincil SS’li kadınların HLA B insidansı %59, HLA DR 3 insidansı ise %69 olarak saptanmıştır; erkeklerde ise bu ilişki gösterilememiştir (36). Yine birincil SS’daki anti-La ve anti-Ro antikorlarının HLA DQA1 ve HLA DQB1 alelleri ile birliktelik gösterdiği (12); HLA DQ dokusundaki gen etkileşimlerinin, yüksek titrede oto-antikor oluşumu ile direkt bağlantılı olduğu saptanmıştır (7).

Romatoid artritle ilişkili ikincil SS’nun gelişimi ise, oral belirtilerden çok oküler belirtilerin daha fazla belirgin olduğu, farklı bir genetik zemin (HLA DR4) ile ilişkilidir.

SS hastalığının gelişimi açısından, DRB1*15 ve DRB1*0301 genotiplerinin göreceli olarak en yüksek riski taşıdığı belirtilmiştir (37). HLA-DR tiplemesinin, SS KGS’de, inflamatuvar konjunktiva değişikliklerini izlemede faydalı bir yöntem olduğu öne sürülmüştür.

2. Akuaporin zar taşıyıcısı [Aquaporin (AQP) membrane transporter]: ELISA ile ölçülen gözyaşı AQP5 konsantrasyonunun, SS hastalarında arttığı fakat SS olmayan KGS hastalarında artmadığı saptanmıştır (38). Lakrimal bezin asinar hücreleri lenfositik infiltrasyon ile hasar gördüğünde AQP5 proteininin gözyaşına sızıyor olabileceği sonucuna varılmıştır. İlave olarak, SS hastalarında saptanan, hem lakrimal bezde hem tükrük bezinde AQP5’in anormal dağılımı ve AQP5 alışverişinde bir kusur bulunması da, bu hastalarda azalmış lakrimasyon ve salivasyona katkıda bulunuyor olabilir. Ayrıca, birincil SS hastalarinda miyoepitel hücrelerinde AQP-1 ekspresyonu seçici olarak azaltılmıştır ve miyoepitel hücre fonksiyon bozukluğu, bu hastalığın patogenezinde kritik bir rol oynuyor olabilir.

3. Serum çözünebilir IL-2 reseptoru [Serum soluble IL-2 receptor (sIL-2R)]: SS’ye ikincil tükrük bezi anormallikleri, serumda yüksek sIL2-R varlığı ile birlikte olduğu için, sIL-2R konsantrasyonunun, SS için bir tanısal işaret olduğu vurgulanmıştır. Serum sIL2-R seviyelerinin lakrimal fonksiyonla korelasyonu da gösterilmiştir.

4. B hücre aktive edici faktor [B cell activating factor (BAFF)]: Aynı zamanda B lenfosit stimülatörü (BLyS) olarak da bilinen BAFF, B lenfosit çoğalmasını, matürasyonunu, ve sağkalımını düzenleyen TNF süper-familyasinin bir üyesidir. Aynı zamanda, hem yerel hem sistemik oto-immunitede önemli bir faktör olduğu öne sürülmüştür (25). İnfiltre eden T hücreleri ve makrofajlar tarafından yerel BAFF/BLyS ekspresyonu, B hücre hiperaktivasyonunu, oto-antikor çoğalmasını ve germinal merkez oluşumunu tetikleyerek, tüm oto-immun sürecin ilerlemesinde merkezi bir rol oynuyor olabilir. Pek çok oto-immun hastalıkta artmış olduğu bulunsa da, en yüksek BAFF seviyelerinin birincil SS hastalarında bulunduğu görülmektedir. Hem IFNa hem IFNg #, tükrük bezinden BAFF’ın fazla ekspresyonuna neden olur, ve takibinde oto-reaktif B ve T hücrelerinin aktivasyonu ve sağkalımı devam eder (25).

5. Matriks metalloproteinazlar (MMP): MMPler, özellikle de jelatinazlar (MMP-2 ve MMP-9), pek çok hastalık sürecinde vurgulanmıştır. Anjiogenezis gibi pek çok fizyolojik süreçte, tümör büyümesi ve metastazında, ve romatoid artrit gibi hasar verici bileşeni olan hastalıklarda, MMP’ler önemli bir rol oynar (39). SS hastalarının labiyal tükrük bezi bulguları, MMP-9 ve MMP-3’ün artmış aktivitesi ve ekspresyonunun, bu bezlerdeki asinar yapıların hasarını tetiklediğini düşündürmektedir. Matriks metalloproteinazlarin doku inhibitörleri (Tissue inhibitors of matrix metalloproteinases, TIMP), MMP aktivitesini sıkı bir biçimde kontrol ederler, ve TIMP ekspresyonu, MMP’lere atfedilen etkilerin önemli bir düzenleyicisidir (19).

6. P-Selektin: İnflamatuvar hücrelerin inflamasyon alanına yerleşmesinde kritik önem taşıyan bir hücre adezyon molekülüdür. P-Selektin, kanda çözünür bir formda da bulunabilir. Çözünür P-Selektin aktif bir moleküldür ve lökosit-endotel etkileşimini önleyerek antiinflamatuvar roller oynayabilir.

Çözünür P-selektinin SS hastaların plazmalarında, sağlıklı kontrollere göre anlamlı olarak daha fazla bulunduğu saptanmıştır (40). Bu artış, SS’da endotel veya platelet aktivasyonunu gösteriyor olabilir; ve çözünür P-Selektinin SS pato-biyolojisinde rol oynayabileceğini düşündürmektedir (40).

Kuru Göz Hastaları Arasında Sjogren Sendromu Taraması ve Tanısı

Sıklıkla, SS’nun ilk belirtisi KGS’dir, ve hastalar sonunda SS tanısı alana kadar yıllarca oftalmoloji kliniklerinde yardım aramaktadırlar. İlave olarak, KGS genellikle, SS’nin erken dönemlerinde en büyük morbiditeye ve hayat kalitesinde bozulmaya neden olan belirtidir. Dolayısıyla, SS taramasi önemlidir. Ayrıca, KGS hastaları arasında kimleri tarayacağımızı bilmemiz de çok önemlidir.

SS tanısı zordur. Bu konuda farklı çalışma gruplarının farklı tanı kriterleri vardır; ancak, yakın zamana kadar sık kullanılan 1999 gözden geçirilmiş Japon tanı kriterlerinden sonra, günümüzde 2002 Amerika-Avrupa gözden geçirilmiş tanı kriterleri en sık olarak kullanılmaktadır (Tablo 1). Bu sisteme gore, SS tanısı icin 6 kriter gözönüne alınmaktadır. Bunlar arasında kuru göz belirtileri, ağız kuruluğu belirtileri, kuru göz bulgulari (Schirmer testi ile ölçülen aköz gözyaşı sekresyonu ve oküler yüzey boyanmasının Rose Bengal boyama skoru), objektif tükrük bezi tutulumu (tükrük akımı, sialografi veya tükrük bezi sintigrafisi ile belirlenen), minör tükrük bezi biyopsi örneğinde tipik histopatolojik bulgular, ve serumda oto-antikorlarin varlığı (Ro (SSA) ve/veya La (SSB) antijenlerine karşı oto-antikorlar) sayılabilir. Bu 6 maddeden herhangi 4’ünün varlığı veya 4 objektif kriterden herhangi 3’ünün varlığı, birincil SS için tanı koydurucudur. Gözyaşı Tabakası Durağanlığı Değerlendirme Sistemi ve Fonksiyonel Görme Keskinliği Ölçeri gibi bilgisayarlı gözyaşı kalitesi ve görme potansiyeli ölçümü yapan cihazların, SS’na bağlı KGS’nun erken tanısında önemli rol oynayabileceği tartışılmaktadır (41). İnvazif olmayan gözyaşı menisküs yüksekliği ve kurvatürü ölçümleri de, SS’na bağlı KGS’nun şiddetinin ve tedaviye yanıtının değerlendirilmesinde önem taşımaktadır (42-44).

Ro/SSA ve La/SSB karşı oto-antikorlar, SS hastalarının sadece %60’ında saptanır ve erken hastalık başlangıcı, daha uzun süre hastalık süresi, parotis bezi genişlemesi, ilave glandüler klinik tabloların daha yüksek frekansta görülmesi, ve minör tükrük bezlerinin daha yoğun lenfositik infiltrasyonu ile ilişkilidir. Anti-SSA ve anti-SSB antikorları için serolojik testlerin yüksek özgüllüğü, ama düşük duyarlılığı vardır. Bu durum, klinisyenin SS hakkında şüpheci davranmasını ve kapsamlı bir tanısal çalışma yapılmasını gerektirmektedir. Minor tükrük bezlerinin histopatolojik muayenesi, tanısal açıdan daha iyi sonuçlar ortaya koyar. Ancak, oftalmologların çoğu, SS “taraması” için olası komplikasyonları ile birlikte bu invazif testi önermeye çekinmektedirler. Dolayısıyla, daha iyi tanısal yöntemler gerekmektedir. Ayrıca oftalmologların, klinik öngördürücü faktörlere dayanarak, SS riski taşıyan hastaları belirlemeleri, böylece taranması gereken hastaları dikkatli seçmeleri çok önemlidir.

Sjögren Sendromu ile İlişkili Kuru Göz Sendromu Tedavisi

SS ile ilişkili KGS’nin tedavisi, gözyaşı desteklemesi ile başlar. SS hastalarında KGS’na bağlı kornea topografisindeki yüzey düzensizliği indisleri (yüzey asimetri indisi, SAI; yüzey düzenlilik indisi, SRI), suni gözyaşı kullanımı ile düzelmekte ve buna bağlı olarak hastaların görme potansiyelinde düzelme de sağlanmaktadır (45). Ancak, suni gözyaşı damlalarının göz yüzeyindeki etki sürelerinin kısa olması ve temel olarak palyatif bir tedavi yöntemi olması nedeniyle, KGS için farklı tedavi arayışlarına gidilmiştir.

SS’na bağlı KGS tedavisinde topikal siklosporin tedavisini dünyada ilk olarak uygulayanlardan biri ülkemizden Prof. Dr. Kaan Gündüz’dür. Gündüz ve arkadaşları, 1994 yılında yaptıkları randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada, zeytinyağı içinde %2 siklosporin A’nın, gözyaşı kırılma zamanı ve rose bengal boyama skorlarında anlamlı düzelmeye neden olduğunu, Schirmer skorlarında ise anlamlı düzelme olmadığını saptamışlardır (46). Siklosporin A, T lenfosit çoğalmasını ve aktive olmuş yardımcı T hücrelerinden IL-2 üretimini özel olarak inhibe eden bir immün-düzenleyicidir. Topikal 0,05% siklosporin, Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından, 2003 yılında KGS tedavisi için onaylanmıştır (47). Türkiye’de ise Kasım 2004’ten itibaren Abdi İbrahim A.Ş.’ne ait Sağlık Bakanlığı ruhsatı ile kullanılmaktadır; ve prospektüs bilgisine göre, keratokonjunktivitis sicca ile ilişkili oküler enflamasyona bağlı olarak gözyaşı yapımının baskılandığı öngörülen hastalarda gözyaşı yapımının artırılmasında endikedir. Yüksek konsantrasyonlarda siklosporinin, SS-ilişkili steril kornea ülserleri olan hastalarda da faydalı etkileri olduğu bulunmuştur (17). Günümüzde, orta-ileri KGS’da siklosporin (48) ve kısa dönemli topikal steroidler gibi topikal antiinflamatuvar ilaçlar da (49) sıkça kullanılmaktadır.

Oral salgılama uyarıcılarının (sekretagog) da SS’da, özellikle ağız kuruluğu belirtileri için kullanımları FDA tarafından onaylanmıştır. Ancak, yakın zamanda yaptığımız literatür taramasında, hastalığın oküler sikka bileşenine anlamlı faydalı etkileri olduğunu kanıtlayan bir yayın bulamadık. Otolog serum göz damlaları ve punktal tıkaçlar da, oküler yüzey kuruluğunun şiddetine ve ilişkili komplikasyonlara göre kullanılmaktadır (50-53).

Lakrimal salgılama fonksiyonunun bir göstergesi olarak kabul edilen ve antiinflamatuvar özellikleri olan laktoferrinin oral uygulaması ile SS’na bağlı KGS’nda iyileşme olabileceğine dair yayınlar da mevcuttur (54).

Kortikosteroidler, siklofosfamid, metotreksat, azatiopurin ve nukleosid analogları ile sistemik immun-düzenleyici tedavi, SS’nun şiddetli glanduler-olmayan klinik tablolarına sahip olan hastalarda kullanılmaktadır.

Yakın zamanda yapılan, SS ile ilişkili KGS tedavisi hakkındaki yayın taramasında (55), SS ile ilişkili inflamasyon olan olguların çoğunda, hidroksiklorokinin ilk tedavi seçeneği olarak kullanıldığı görülmektedir. Hidroksiklorokinin, birincil SS hastalarında yorgunluk ve eklem ağrısı şikayetlerini azaltmada faydalı olduğuna dair kanıtlar vardır. Ancak, KGS dahil sikka klinik tabloları için faydası henüz gösterilmemiştir (56). Hidroksiklorokin sıklıkla romatologlar tarafından glandüler olmayan klinik tablolar icin kullanıldığı için, hastalığın sikka bileşeni üzerinde faydalı etkisi olup olmadığı, henüz gösterilmeyi beklemektedir.