ÖZET
Tartışma:
Rino-orbito-serebral mukormikozis yaygın olmayan, akut ve agresif seyreden özellikle diyabete, malignensilere ve immünosupressif ajan kullanımına bağlı bagisikligin zayıfladığı durumlarda görülür. Mantarın anjioinvaziv etkisi nedeniyle mortalite ve morbidite yüksektir. Bizim hastamız ise internal karotis arter trombozuna rağmen hayatta kalabilen literatürdeki ender olgulardan biridir. Enfekte dokuların geniş cerrahi debridmani, altta yatan hastalığın tedavisi ve amfoterisin uygulaması tedavide en önemli üç basamaktır.
Sonuç:
Hastaya parenteral amfoterisin B tedavisi başlandı. Diyabeti kontrol altına alındı. Tedavi sonunda hastanın genel durumu düzeldi.
Yöntem:
Pansinüzit ve komplikasyonu parsiyel kavernöz sinüs trombozu bulguları ile başvuran hastaya üçlü antibiyotik tedavisi antikoagülan tedavi ve fonksiyonel endoskopik sinüs cerrahisi uygulandı. Bir ay sonra sol periferik fasiyal paralizi, afazi, hemipleji, ptozis, total oftalmopleji, görme kaybı gelişen hastada manyetik rezonans görüntüleme ve histopatolojik inceleme ile mukormikozis tanısı kondu.
Amaç:
Kontrolsüz diyabetes mellituslu (DM) rino-orbito-serebral mukormikozis olgusu literatür ışığında sunuldu.
GİRİŞ
Mukormikozis insanlarda akut fulminan ve ölümcül seyreden burun, orbita, paranazal sinüs ve merkezi sınır sistemini tutan fungal bir enfeksiyondur (1). Rino-orbital mukormikozis daha çok diyabetik ketoasidoz (%60-81), yaygın hematolojik malignite, siroz, yaygın yanıklar, immünosupresif tedavi sonrası gibi immün sistemin baskilandigi durumlarda görülür. Immün sistemi sağlıklı olan kişilerde de bildirilmiştir (2).
Hastalığın tedavisinde temel unsurlar altta yatan hastalığın kontrol altına alınması, agresif cerrahi debridman ve parenteral amfoterisin B uygulamasıdır (3).
Burada kontrolsüz diyabetes mellitusu (DM ) olan hastada rino-orbital-serebral mukormikozis’in kliniği ve tedavisi takdim edilmiştir.
OLGU
66 yaşında kontrolsüz DM’u olan erkek hasta, 10 gündür devam eden sol gözünde ve yanağında şişlik, görmede azalma şikayeti ile Kulak Burun Boğaz poliklinigine (KBB) başvurmuştur. Burada yapılan orbital ve paranazal manyetik rezonans görüntülemesinde (MRG) orbital sellülitle uyumlu intensite değişikliği ve kontrast madde tutulumu, solda optik kanalda daralma, her iki tarafta frontal sinüsleri, etmoid hücreleri, sfenoid sinüsleri belirgin biçimde dolduran solda belirgin olmak üzere her iki tarafta maksiller sinüslerde mukozal kalınlaşma, nazal polipozis ve pansinüzit, frontal kemik komsulugunda 1.2 X 0.4mm boyutlarında apse formasyonu, superior oftalmik vende asimetrik genişleme, sol kavernöz sinüs çapında sağa göre darlık, internal karotis arter duvarında kalınlaşma endarterit görüntüsü tespit edilmiştir (Resim 1).
KBB kliniği tarafından sinüzit komplikasyonu olarak değerlendirilerek 3’lü antibiyotik (ampisilin-sulbaktam 4x1,5gr/gün iv; seftriakson 2x500mg/gün iv; metronidazol 3x500mg /gün iv) ve antikoagülan tedavi (kumadin 2mg/gün) başlanan hastanın, kan glukoz düzeyi kontrol altına alındı. Fonksiyonel endoskopik sinüs cerrahisi uygulandı. Cerrahi sırasında elde edilen materyalde metisiline dirençli Staphylococcus aureus ve Klebsiella pneumoniae üremesi üzerine ampisilin-sulbaktam, 7.günde siprofloksasin 2x400mg/gün ile değiştirildi. Bir ay sonra hasta sol periferik fasiyal paralizi, afazi, sağ hemipleji ile başvurdu. Klinigimizde hastanın yapılan muayenesinde sol ptozis, periorbital ödem, minimal proptozis, kemozis, amorotik pupilla mevcuttu. Sağda görme Snellen eseli ile 8/10, solda ışık hissi düzeyinde idi. Sol gözde direkt ve indirekt ışık reaksiyonu yoktu. Göz hareketleri sağda normal, solda her yöne kısıtlı idi (Resim 2). Fundus muayenesi sağda normal (Resim 3A) iken solda optik disk soluk, sınırları silikti ve retina damarlarında daralma ve yer yer boş damarlar göze çarpmakta idi (Resim 3B). Yapılan orbital ve kranial MRG’de sol internal karotis arterde tıkanıklık ve kavernöz sinüste trombus saptandı (5). Boyun ve beyin MR anjiografisi ile sol internal karotis arterdeki tıkanıklık doğrulandı. Beyin MRG venografisinde bulgulara ek olarak sol frontoparietal bölgede yüzeyel serebral ven trombüsüne sekonder venöz infarkt tespit edildi. Bu dönemdeki kan tablosunda açlık kan şekeri 190 mg/dl seyrederken zaman zaman hipoglisemik ataklar geliştiği izlendi. Idrarda keton negatif olup, lökositoz (12.1x103 μl) mevcuttu. KBB muayenesinde nazal kavitede yaygın kurutlara, etmoidektomi kavitesinde mantar hiflerine rastlandı. Bu kurutlardan ameliyathane şartlarında endoskopik olarak alınan biyopside mukormikozis saptandı. Mukormikozis için parenteral amfoterisin B deoksilat 0.25 mg/kg/gün başlandı. Ancak 3. günde böbrek fonksiyonlarının bozulması üzerine tedavi parenteral lipozomal amfoterisin B 5 mg/kg/gün ile değiştirildi. Antikoagülan tedaviye PT/INR takibi ile 2.5 mg/gün olarak devam edildi.
Tedavi sürerken hastanın psikotik davranış değişiklikleri ve tedaviyi reddetmesi üzerine psikiyatri konsültasyonu uyarınca hastaya antipsikotik ilaç başlandı. Ancak amfoterisin tedavisinin 16. gününde hasta tüm uyarılara rağmen ölüm tehlikesini kabul ederek hastaneden ayrıldı. Hastanın durumu merak edilerek telefonla arandığında, amfoterisin tedavisini başka bir merkezde 6 haftaya tamamladığı ve genel durumunun iyi olduğu öğrenildi.
TARTIŞMA
Mukormikozis, “Zygomycetes” sınıfına ait “Mucoraceae” ailesindendir. Mucoraceae ailesinden sık izole edilen ajanlar “Rhizopus, Absidia, Mucor”dur (4). 6-50 μm genişliğinde septasiz hiflerin görülmesi ile histopatolojik tanı konur. Organizma toprakta, havada ve çürümüş organik bilesiklerde bulunur. Insan üst solunum yollarında noninvaziv ve nonpatojen olarak bulunur (5).
Mukormikozis en sık rino-orbito-serebral (%44) olmak üzere, kütanöz(%14), pulmoner(%10), dissemine (%6-11) ve gastrointestinal(%2-11) formlarda görülebilir. Diyabetik hastalarda en sık pulmoner ve rino-orbitoserebral formu izlenir(6).
Asidik, yüksek demir ve glukoz bulunduran ortamlar mantar çoğalmasını hızlandırır (7). Diyabetik hastalarda transferinin demir bağlama kapasitesi azalmakta ve mantarlar serumdaki demiri daha kolay kullanarak daha çabuk üreyebilmektedir. Mantar çoğaldıkça daha fazla vasküler invazyon yaparak iskemiyi ve dolayısıyla asidozu artırmakta, bu da kendi çoğalmasını hızlandırarak kısır döngü oluşmasına neden olmaktadır(8,9). Normal insan serumu mukor üremesini inhibe edici etkiye sahiptir, diyabetik ketoasidozda serumun mukor üremesini hızlandırdığı saptanmıştır(9).
Bizim olgumuz kontrolsüz diyabet hastası olup ketoasidozis bulgusu ve idrarda keton yok idi. Bunun dışında mukormikozis enfeksiyonunu kolaylaştıracak bir faktöre rastlanmadı.
Patogenezde, klasik olarak kan damarlarının elastik laminasi mukormikozis hifleri tarafından invaze edilir. Bu durum kanama, tromboz ve doku nekrozuyla sonuçlanır(10,11). Rino-orbito-serebral mukormikozis genellikle mantar sporlarının burun solunumu ile alınmasıyla başlar, paranazal sinüslerden özellikle etmoid ve sfenoid sinüs yolu ile orbita ve santral sınır sistemine yayılır. Paranazal sinüslerdeki venöz damarlarda kapak sisteminin olmaması nedeniyle superior ve inferior oftalmik ven yoluyla retrograd olarak kavernöz sinüse yayılım kolaylaşır (12).
Mukormikozisi histolojik olarak kanıtlamak oldukça zordur. Sürüntü ile örnek almak genellikle yetersiz kalmaktadır. Nazal ve oral kavitede siyah nekrotik skarlar mukormikozis için tipiktir (13-15). Nekrotik skar dokusu %19 hastada erken dönemde görülürken, %38 hastada ileri evrelerde görülebilir (16). Siyah skar dokusunun olmadığı durumlarda, nazal muayenede piyojenik sinüzit ve mukormikozisin ayırıcı tanisini yapmak zordur. Bu yüzden klinik şüphe varlığında biyopsi gereklidir (11,12,13,12,13,14,15,16). Bizim olgumuzun ilk kültürlerinde bakteriyel ajanlar üredi ve ameliyathane şartlarında nazal kurutlardan ve etmoidektomi kavitesinden tekrarlayan biyopsiler sonucunda ancak mukormikozis hifleri histopatolojik olarak gösterilebildi.
Mukormikozisli hasta letarji, başağrısı, periorbital şişlik, total oftalmopleji tablosuyla başvurur. Göz bulguları kavernöz sinüs trombozuna bağlı venöz akımın bozulmasına ve konjesyona, ekstraoküler inflamasyona, orbita ve kavernöz sinüs içerisindeki önemli nörovasküler yapıların tutulumuna bağlıdır. Görme kaybı proptozis neticesinde kornea ülserasyonuna, santral retina, oftalmik ve karotis arter tıkanıklığına, iskemik optik nöropati ve orbita konjesyonuna bağlıdır. En korkulan ve ölümle sonuçlanabilen komplikasyon ise organizmanın direk vasküler harabiyeti ve infarkti sonucu beyin tutulu mudur(4).
Bizim olgumuz ise ilk olarak sol gözünde ve yanağında şişlik, görmede azalma ile başvurdu ve sonrasında sol periferik fasiyal paralizi, afazi, sağ hemipleji, sol periorbital ödem, proptozis, kemozis, total oftalmopleji, görme kaybı, sol santral retina arter tıkanıklığına ait retina bulguları gelişti.
Talmi ve arkadaşları 294 rino-orbital mukormikozisli olguda ölüm oranını %48 olarak bildirmişler ve çeşitli araştırmacıların kötü prognoz kriterlerini kendi kriterleriyle birleştirerek mukormikozis için yaşam yüzdeleriyle bağlantılı bir evreleme sistemi önermişlerdir. Bu evreleme sistemine göre, hastalık sadece burunda lokalize, minimal doku invazyonu mevcutsa yaşam beklentisi %100, hastalık burun, ipsilateral sinüsler ve orbita ile sınırlı ise yaşam beklentisi %80, hastalık kafa içi yapıları tutmuş, ancak bilinç etkilenmemiş ise yaşam beklentisi %67, hastalığın kafa içi yapılarını tutması nedeniyle bilinç kaybı mevcut olup hemipleji, cilt nekrozu, bilateral tutulum, palatal tutulum söz konusu ise yaşam beklentisi %0 olarak tanımlanmıştır (14). Bu evrelemeye göre bizim olgumuzun yaşam şansı %0 idi. Olgumuz, geniş debritman yapilamamasina ve internal karotis arter tıkanıklığına rağmen hayatta kalabilen literatürdeki (18-20) ender olgulardan biridir.
Son zamanlarda nöroradyolojik incelemeler ile orbita apeksi ve kavernöz sinüs hastalıklarının tanisini koymak oldukça kolaylaşmıştır. Kraniyal tomografi ile paranazal sinüslerin durumu, intrakraniyal yayılım, kavernöz sinüste genişleme, anormal dolum, iki taraf arasında asimetri, superior orbital vende dilatasyon, optik sinirde kalınlaşma görülebilir (21).
Hastalığın tedavisinde temel unsurlar altta yatan hastalığın kontrol altına alınması, agresif cerrahi debridman ve parenteral amfoterisin B uygulamasıdır (3). Amfoterisin B tedavisinin yaşam süresine etkisi diyabetik hastalarda %37-79, diyabetik olmayanlarda %0-47 olarak bildirilmiştir (22). Amfoterisin B bugün için sistemik fungal infeksiyonlarin tedavisinde kullanılan antifungal ajanlar içinde en etkilisi olma özelliğini korumaktadır. Ancak Amfoterisin B'nin ciddi yan etkilerinin olması, klinik kullanımını sınırlayan faktörlerin başında gelmektedir. Değişik biçimde lipit taşıyıcılarla Amfoterisin B'nin kombine edilmesi yan etkilerin sıklığında ve ciddiyetinde önemli ölçüde azalma sağlamıştır. Lipozomal formda antifungal etki sadece preparat içindeki Amfoterisin B'ye aittir. Lipit yapı ise ilâcın enfekte dokuya hedeflenmesi, yüksek hücre içi konsantrasyonlarin sağlanması ve yan etkilerin azalmasından sorumludur (23). Tkatch ve ark. (22) diyabetik mukormikozis olgularinda lipozomal Amfoterisin B ile sonuçların daha iyi olduğunu bildirirken, diğer bazı çalışmalarda klasik ve lipozomal amfoterisin tedavisinde sonuçların benzer olduğu yayınlanmıştır (23). Literatürde tedavide steroid uygulaması nin immünosupresif etkiyle sepsisi agirlastirabilecegi gibi, kraniyal sınırın fonksiyon bozukluğunu, orbita inflamasyonunu, serebral ödemi azaltarak semptomları hafifletebileceği de bildirilmiştir (24). Antikoagülan tedavi hakkında da bir görüş birliği yoktur. Hastanın klinik durumunun bozulmasına neden olabilecek kanamalı intrakraniyal komplikasyon yokluğunda Amfoterisin B tedavisine ek olarak faydalı olabileceği bildirilmiştir (25). Hiperbarik oksijen tedavisi, granülosit koloni stimülan faktör kullanımı gibi diğer tedavi yöntemleri ile ilgili yayinlardaki olgu sayılarının azlığı nedeniyle bu tedavilerin etkinliği konusunda ek araştırmalar gerekmektedir (26).
Sonuç olarak, patojenin saptanamadığı immünosupresif ve diyabetik hastalarda rinolojik baslangiçli orbita ve hatta beyinde invazyon görülen enfeksiyon durumunda mukormikozis akılda tutulmalıdır. Erken tanı ve hizlitedavi ile sonu ölümcül olan bu hastalık kontrol altına alınabilir ve hastanın yaşam süresi uzatılabilir.