ÖZET

Rino-orbital mukormikozis nedeniyle takip edilen hastaların bulgu ve tedavi sonuçlarını sunmak. İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Göz Kliniği’nde Ocak 2010-Aralık 2011 tarihleri arasında izlenen ardışık 4 hasta çalışmaya dahil edildi. Hastaların demografik verileri, klinik bulguları, tedavi yaklaşımları ve sonuçları değerlendirildi. Çalışmaya dahil edilen bir kadın, 3 erkek hastanın yaşları 57-75 yıl arasında değişmekteydi. Hastaların ikisinde kronik böbrek yetmezliği ve diabetes mellitus (DM), diğer ikisinde ise sadece DM mevcuttu. Tüm olgularda başvuru esnasında sinüzit, sert damak ve/veya nazofarinksde koyu renkli krut oluşumları ve proptozis mevcuttu. Üç olguda orbita tutulumu olan tarafta 7. sinir paralizisi izlendi. Nazofarinks, sert damak veya sinüslerden alınan biyopsilerin histopatolojik incelemesi tipik mukor hiflerini gösterdi. Tüm olgulara sistemik olarak liposomal amfoterisin B başlandı. Olguların ikisinde başvuru sırasında ışık hissi negatif olup, ağır orbita tutulumu mevcuttu. Diğer iki olguda ise görme keskinliği 0,8 düzeyinde olup, orbitaya invazyon sınırlıydı. Işık hissi negatif olan iki olguya ekzenterasyon uygulandı. Diğer iki hastaya amfoterisin B ile hem sistemik tedavi, hem de lokal irigasyon uygulandı; her iki hastada tam iyileşme sağlandı. Ekzenterasyon ve sinüs cerrahisi sonrası sistemik tedaviyi ve takibi reddeden bir hastanın kaybedildiği öğrenildi. Rino-orbital mukormikozis olgularında hızlı tanı ve tedavi hastaların yaşam şansını arttırmak açısından önemlidir. Orbita tutulumu halinde sistemik tedavi, cerrahi debridman ve antifungal ilaçlar ile lokal irigasyon uygulaması ekzenterasyon gibi mutilan bir cerrahiden kaçınılması açısından faydalı olabilir.

Giriş

Mukormikoz, mucorace familyasından filamentöz mantarların sebep olduğu hızlı ilerleyen bir mantar enfeksiyonudur. Diabetik ve immün yetmezliği olan hastalarda sık görülmektedir. Mukormikoz organ tutulumuna göre rinoserebral, pulmoner, kutanöz, gastrointestinal ve dissemine olmak üzere sınıflandırılmakla beraber en yaygın görülen şekli rino-serebral (%39) tutulumdur.¹ Bu grup hasta etkilenen dokulara göre rinonazal, rinoorbital ve rinoorbitoserebral olarak alt gruplara ayrılabilmektedir.

Rinoorbital hastalık mukor sporlarının inhalasyonla burun mukozasına invazyonu ile başlar, paranazal sinüslere yayılım göstererek sinüzit tablosu oluşturur. Orbital tutulum enfeksiyonun paranazal sinüslerden orbita duvarına invazyonu ile görülür. Ağrı, kemozis, görme kaybı, oftalmopleji ve proptozis görülebilir. Oftalmopleji, kasların ve orbita boşluğunun invazyonu ile veya 3,4 ve 6. kranial sinirin etkilenmesi ile olur. Periferik 7. sinir parezisi veya felci, yüzde hipoestezi sık görülen bulgulardır.^1,2

Bu çalışmada nazal tutulumu takiben orbital hastalık gelişen dört hastanın bulguları ve tedavi sonuçları sunulmaktadır.

Case Reports

Case 1

A 75-year-old female diabetic patient presented with complaints of swelling of the right cheek and eye. Upon examination, a 2x2 cm crusted lesion was found on the right hard palate. On ophthalmologic examination, visual acuity was 8/10 in the right eye and 10/10 in the left eye. Proptosis (20/17 mm) and lateral gaze limitation were observed in the right eye, and there was facial paralysis of the right side. Cranial and orbital magnetic resonance imaging (MRI) with contrast revealed widespread inflammatory changes primarily suggesting a fungal infection extending to the premaxillary soft tissue of the right maxillary sinus, infratemporal and pterygopalatine fossa, and the parapharyngeal area; multi-level abscess images were observed. The abscessiform lesion also penetrated into the lateral wall of the right orbit. Material biopsied from the palate was histopathologically consistent with mucormycosis (Figure 1). Treatment with 3 mg/kg/day liposomal amphotericin B was initiated. Additionally, right endoscopic medial maxillectomy and irrigation with liposomal amphotericin B were performed. MRI on postoperative day 3 showed infiltration of the orbit, inferolateral area and orbital apex via the inferior fissure; infiltration of the dura was also suspected (Figure 2). The possibility of conducting a second, aggressive surgical procedure was considered by a council of physicians from related disciplines, but the patient’s family refused a second surgical intervention. Therefore, it was decided to continue treatment with local irrigation of the orbit and sinus cavity with amphotericin B via drainage line, and the patient was monitored with MRI. Follow-up orbital and cranial MRI images showed regression of the lesion. After receiving liposomal amphotericin B for 34 days, oral posaconazole (400 mg twice daily) was started and the patient was discharged from the hospital. Follow-up 3 months later showed reduced proptosis, free movement of the eye in all directions and ophthalmologic examination was normal.

Case 2

A 63-year-old male patient presented with pain in the right eye, redness, swelling and loss of sensation in the right cheek that had developed one month earlier. Examination revealed right facial paralysis and necrotic crust and lesions on the hard palate and nasal passages, and the patient was admitted with a primary diagnosis of mucormycosis. It was learned that the patient had diabetes mellitus (DM) and had begun hemodialysis due to chronic renal failure. Surgical debridement of the area was conducted in the ENT clinic and the material was sent for pathologic analysis. The patient’s right eye displayed severe proptosis, eyelid edema and limited movement in all directions. Visual acuity was at the level of no light perception in the right eye and 5/10 in the left eye. Slit-lamp examination revealed severe chemosis and corneal opacification in the right eye. Contrast MRI showed infiltration of the optic nerve and retroorbital tissue creating exophthalmos of the right globe. The right globe had assumed a conical shape due to outward pressure (Figure 3). Histopathological diagnosis confirmed mucormycosis and treatment with 3 mg/kg/day liposomal amphotericin B was initiated. After acquiring informed consent from the patient, exenteration was performed on the right eye (Figure 4). On the ninth day of liposomal amphotericin treatment, the patient refused further treatment and was discharged at his own request. It was learned that the patient died six months later.

Case 3

A 59-year-old male patient presented with complaints of ptosis and edema of the left eyelid and facial pain beginning 9 days earlier. The patient had a 15 year history of DM and hypertension, and had undergone treatment for chronic renal failure for the past year. Examination in the ENT clinic revealed necrotic tissue in the left nasal passage and hard palate, and there was left facial paralysis. Paranasal sinus CT showed a lobulated, soft mass causing destruction in the left maxillary, ethmoid and sphenoid sinuses. Orbital MRI showed invasion of the mass into the left orbit and erosion of the lateral, medial and inferior orbital walls (Figure 5). On ophthalmologic examination, the left eye had no light perception, proptosis and limited eye movement in all directions (Figure 6). Sinus surgery and debridement were performed by the ENT clinic and a biopsy was taken. After confirming the mucormycosis diagnosis, 3 mg/kg/day liposomal amphotericin B was started and exenteration was conducted on the left side. During follow-up, debridement was repeated and amphotericin B irrigation was performed to facilitate socket healing.

Case 4

A 57-year-old male patient presented to our hospital after one month of sinusitis treatment failed to alleviate his complaints of facial pain and swelling. The patient’s medical history included DM. Examination showed periorbital edema and ptosis of the left eye and hyperemic induration of the left cheek area including the upper lip and left labial commissure. Necrotic, black ulceration was observed over most of the soft and hard palate. Visual acuity was 10/10 on the right and 8/10 on the left. The right eye appeared normal, while the left upper and lower eyelids exhibited hyperemia and edema. Eye movement was free and painless. Pupillary light reflexes were bilaterally positive, Marcus Gunn negative. Optic nerve and ocular muscles appeared normal in paranasal CT and facial MRI, but an area of suspicious involvement was seen in the inferior orbital wall (Figure 7). By recommendation of the Infectious Diseases Clinic, treatment with 4.5 g intravenous piperacillin/tazobactam three times a day, 500 mg metronidazole twice a day, and 3 mg/kg/day amphotericin B was initiated. Left Caldwell-Luc procedure, endoscopic medial maxillectomy and hard palate resection were conducted. Ophthalmologists observed no major orbital invasion during preoperative evaluation. The pathology report confirmed mucormycosis diagnosis and systemic treatment was continued. One week later, debridement was repeated and lavage with amphotericin B was performed. Two days later, induration of the left lower eyelid showed clinical regression (Figure 8a and 8b). Chemosis resolved by the end of the first postoperative week. Treatment with systemic liposomal amphotericin B and local maxillary sinus irrigation continued. The patient was discharged with oral posaconazole (400 mg twice daily) following amphotericin B treatment.

Olgu Sunumları

Olgu 1

Yetmiş beş yaşındaki diyabetik bayan hasta sağ yanak ve gözde şişlik şikayeti ile başvurdu. Hastanın muayenesinde sağ sert damakta 2x2 cm çapında krutlu lezyon saptandı. Oftalmik muayenede sağ göz görme keskinliği 8/10, sol göz görme keskinliği 10/10 idi. Sağ gözde proptozis (20/17 mm) ve dışa bakış kısıtlılığı saptandı. Sağ fasiyal paralizi mevcuttu. Kontrastlı kraniyal ve orbita manyetik rezonans (MR) incelemede sağ maksiller sinüste premaksiller yumuşak dokulara, infratemporal ve pterigopalatin fossaya, parafaringeal alana uzanan, öncelikle mantar enfeksiyonunu düşündüren yaygın enflamatuvar değişiklikler ve çok seviyeli apse görünümleri izlendi. Apseiform lezyonun sağ orbitanın lateral duvarının içerisine de uzanım gösterdiği saptandı. Damaktan alınan materyal histopatolojik olarak mukormikozis ile uyumlu bulundu (Şekil 1). Lipozomal amfoterisin B 3 mg/kg/gün olarak başlandı. Ayrıca sağ endoskopik medial maksillektomi ve bölgenin lipozomal amfoterisin B ile irrigasyonu yapıldı. Cerrahi sonrası 3. günde çekilen MR’da orbita inferolateral bölgesine ve inferior fissür aracılığıyla orbital apekse infiltrasyon izlendi; duraya olası infiltrasyon düşünüldü (Şekil 2). İlgili branşların katıldığı konseyde ikinci bir cerrahinin agresif nitelikte olabileceği düşünüldü. Hasta yakınları ikinci bir cerrahi müdahaleyi kabul etmediklerini ifade etti. Bu nedenle medikal tedavinin devamına, dren yolu ile gerek orbita gerek sinüs içinin amfoterisin B ile lokal irrigasyonuna ve hastanın kontrol MR ile izlemine karar verildi. Elde edilen kontrol orbita ve kraniyal MR görüntülemelerinde lezyonun gerilediği izlendi. Hastanın lipozomal amfoterisin B ile tedavisi 34. günü tamamlandıktan sonra oral posokonazol 2x400 mg/gün geçilerek hasta taburcu edildi. Üç ay sonra yapılan kontrolde proptozisin gerilediği, göz hareketlerinin her yöne serbest olduğu ve diğer oftalmolojik muayenelerin olağan olduğu gözlendi.

Olgu 2

Altmış üç yaşında erkek hasta 1 ay önce gelişen sağ gözde ağrı, kızarıklık, şişlik sağ yanakta his kaybı şikayeti ile başvurdu. Sağ fasiyal paralizi, sert damakta ve burun içinde nekrotik krut ve lezyonlar saptanması üzerine hasta mukormikoz ön tanısıyla yatırıldı. Hastanın diabetes mellitus (DM) tanısı mevcut olup, kronik böbrek yetmezliği nedeniyle hemodiyalize girdiği öğrenildi. Kulak Burun Boğaz kliniği tarafından cerrahi debridman yapıldı ve materyal patolojik incelemeye gönderildi. Hastanın muayenesinde sağ gözde ağır proptozis, kapak ödemi ve her yöne kısıtlı göz hareketleri izlendi. Görme keskinliği sağda ışık hissi negatif, solda 5/10 idi. Biyomikroskobik muayenede sağda yoğun kemozis ve korneada opaklaşma saptandı. Kontrastlı MR raporunda sağ orbitada ekzoftalmus oluşturacak şekilde optik sinir ve retroorbital dokuda infiltratif değişiklikler izlenmekteydi; öne itilen sağ glob kontürleri konik bir şekil almıştı (Şekil 3). Histopatolojik tanısı mukormikozis ile uyumlu gelen hastaya sistemik liposomal amfoterisin B 3 mg/kg/gün başlandı. Hastanın onamı alınarak sağ göze ekzanterasyon yapıldı (Şekil 4a, 4b). Hasta lipozomal amfoterisin tedavisinin 9. gününde tedaviyi kabul etmeyerek kendi isteği ile taburcu oldu. Altı ay sonra hastanın eks olduğu öğrenildi.

Olgu 3

Elli dokuz yaşında erkek hasta 9 gün önce başlayan sol göz kapağında düşüklük, şişlik ve yüzde ağrı şikayetleri ile başvurdu. Hastanın 15 yıldır DM ve hipertansiyon öyküsü olduğu, son bir yıldır kronik böbrek yetmezliği nedeniyle tedavi edildiği öğrenildi. Kulak Burun Boğaz kliniği tarafından yapılan muayenesinde sol nazal pasajda ve sert damakta nekrotik dokular izlendi. Sol fasiyal paralizi mevcuttu. Yapılan paranazal sinüs BT’de sol maksiler, etmoid ve sfenoid sinüslerde destrüksiyon yaratan lobüle, yumuşak doku kitlesi saptandı. Orbita MR da kitlenin solda orbitaya invaze olduğu, sol orbita lateral, mediyal ve alt duvarı erode ettiği izlendi (Şekil 5a, 5b). Oftalmik muayenede sol gözde ışık hissi negatif idi; proptozis ve göz hareketlerinde her yöne kısıtlılık mevcuttu (Şekil 6). Kulak Burun Boğaz kliniği tarafından sinüs cerrahisi ve debridman yapılıp biyopsi materyali alındı. Mukormikozis tanısı kesinleşince 3 mg/kg/gün liposomal amfoterisin B başlandı ve sol tarafa ekzanterasyon uygulandı. İzleminde soket iyileşmesi amacıyla soket debridmanı tekrarlandı ve amfoterisin B ile irrigasyon sürdürüldü.

Olgu 4

Elli yedi yaşında erkek hastanın 1 ay önce sol yüzde ağrı ve şişlik nedeniyle sinüzit tedavisi gördüğü, şikayetleri gerilemeyince hastanemize başvurduğu öğrenildi. Özgeçmişinde DM olan hastanın muayenesinde sol gözde periorbital ödem, ptozis ve sol yanak bölgesinde, üst dudağı ve sol labial komissürü tutan hiperemik endürasyon saptandı. Sert ve yumuşak damağın çoğunu içeren, nekrotik ve siyah görünümde ülserasyon izlendi. Hastanın göz muayenesinde görme keskinliği sağda 10/10, solda 8/10 bulundu. Sağ göz bulguları doğal iken, solda kapaklarda hiperemi ve ödem mevcuttu. Göz hareketleri serbest ve ağrısız idi. Işık reaksiyonları bilateral +/+, Marcus Gunn (-) saptandı. İncelenen paranazal BT ve yüz MR’de optik sinir ve oküler kaslar doğal görünümde olup, orbita alt duvarında şüpheli tutulum alanı izlendi (Şekil 7). Enfeksiyon hastalıkları kliniği önerisi doğrultusunda piperasilin-tazobaktam 3x4,5 gr iv, metronidazol 2x500 mg ve 3 mg/kg/gün Amfoterisin B başlandı. Hastaya sol Caldwell Luc ve endoskopik medial maksilektomi ile birlikte sert damak rezeksiyonu uygulandı. Peroperatif oftalmologlar tarafından değerlendirilen hastada majör orbital invazyon izlenmedi. Patoloji raporu mukormikozis ile uyumlu gelen hastanın sistemik tedavisine devam edildi. Bir hafta sonra tekrar debridman ve bölgenin amfoterisin B ile lavajı yapıldı. İki gün sonraki muayenesinde hastanın sol alt kapak endurasyonunun klinik olarak gerilediği saptandı (Şekil 8a ve 8b). Postoperatif 1. haftada ise kemozisin tamamen kaybolduğu görüldü. Sistemik liposomal amfoterisin B tedavisi ve lokal maksiller irrigasyona devam edildi. Hasta amfoterisin B tedavisini takiben oral posokonazol (2x400 mg/gün) ile taburcu edildi.

Tartışma

Mukormikozis fulminan seyirli, yüksek mortalite riski taşıyan bir tablodur. En sık predispozan etken DM (%60-80) olup, hematolojik hastalıklar, neoplaziler, kronik böbrek yetmezliği, antineoplastik ajanlar, immünsüpresif tedavi, kortikosteroid kullanımı, protein-kalori malnütrisyonu, organ ve kemik iliği transplantasyonu, AIDS gibi diğer immünsüpresyon yaratan durumlar da etyolojide yer almaktadır.³ Yohai ve ark.’nın² 145 olguluk serisinde en sık predispozan faktör olarak DM (%60) saptanmıştır. Benzer olarak Ferry ve ark.’nın⁴ serisinde DM %83 ile önde gelen predispozan faktör olarak bulunmuştur. Gumral ve ark.’nın⁵ derlemesinde 2000-2010 yılları arasında Türkçe literatürde yayınlanmış toplam 79 olgunun 32’sinde predispozan faktör olarak DM, diğer 32’sinde ise hematolojik patolojiler saptanmıştır. Mukormikozis enfeksiyonu için bir diğer risk faktörünü de böbrek yetmezliği oluşturmaktadır. Bu tür hastalarda asidoz haricinde kronik desferoksamin kullanımı zigomikozisin gelişimine yardımcı olmaktadır.^6,7 Bizim olgu serimizdeki tüm hastalarda DM mevcuttu. İki hastada ayrıca kronik böbrek yetmezliği bulunmaktaydı. Bu iki hastada mukormikozisin seyri daha ağır olmuş ve yoğun orbital invazyon nedeniyle ekzanterasyon yapılmıştı.

Orbital tutulum halinde klinik semptom ve bulgular arasında periorbital ödem, ağrı, proptozis, oftalmopleji ve görme azlığı bildirilmektedir. Yohai ve ark.’nın² çalışmasında hastaların %43‘ünde periorbital ödem, %11‘inde periorbital bölgede ağrı, %64’ünde proptozis, %67’de oftalmopleji ve %65’inde görme azlığı bildirilmiştir. Aynı seride hastaların %22’sinde fasiyal paralizi, %20’sinde ise fasiyal hipoestezi saptanmıştır. Çalışmamıza dahil olan dört hastanın ikisinde ağır görme kaybı, proptozis ve frozen orbita gelişmiş, bir diğer hastada göz hareketlerinde kısıtlılık izlenmiştir. Üç hastada fasiyal sinir tutulumu ve yüzde hipoestezi saptanmıştır.

Mukormikozisin erken tanı ve tedavisi prognoz açısından önemlidir. Altı gün içinde tedaviye başlanan hastalar arasında sağkalım oranı %76-81 iken, 12 günden fazla geciken tedavide sağkalım oranı %36-42’ye düşmektedir.^8,9 Çalışmamıza dahil olan dört hastanın semptomlarının başlangıcı ile hastaneye başvurma arasındaki geçen süre en az 9 gün, en fazla 1 ay arasında değişmekteydi. Literatür verileri dikkate alındığında hastaların hastaneye geç başvurdukları ve bundan dolayı tedavi başlangıcının kısmen aksamış olduğu söylenebilir.

Günümüzde amfoterisin B mukormikozun sistemik tedavisinde altın standart haline gelmiştir. Tedavide amfoterisin B kullanımından önce mukormikozda hayatta kalım oranı sadece %6 iken, amfoterisin B sonrası bu oran dramatik bir artış gösterip %60’lara kadar yükselmiştir.^10,11,12 Liposomal amfoterisin B kan beyin bariyerinden geçişinin daha iyi olması nedeniyle tedavide birinci seçenek olarak değerlendirilmektedir.^11,13 Sistemik tedavide kullanılabilen bir başka ilaç posokonazoldur. Avrupada yapılan geniş bir çalışmada flukonazolün etkisiz, itrakonazolün kısmi etkili, posakonazolun ise etkili olduğu saptanmıştır.^{14,15,16,17,18} Hastalarımızda amfoterisin B tedavisi tamamlandıktan sonra oral posakonazol idame antifungal tedavi olarak tercih edildi.

Mukormikozis tedavisinde nekrotik dokuların debridmanı tedavinin çok önemli bir aşamasıdır. Çalışmamıza dahil olan olguların tümüne nekrotik alanların cerrahi debridmanı, gerekli olgularda endoskopik maksillektomi ve sert damak rezeksiyonu uygulanırken, iki olguya da ekzenterasyon cerrahisi yapıldı. Ekzenterasyon uygulanan iki hasta da ağır orbital mukormikoz invazyonu ve total görme kaybı olan hastalar idi. Mukor yükünün azaltılması, serebral tutulumun önlenmesi ve hastalığın fatal progresyonunun engellenmesi için bu hastalarda ekzenterasyon yapılması zorunlu görüldü. Diğer iki hastada orbitaya uzanım olmasına rağmen iyi görsel potansiyel ve tedaviye olumlu yanıt nedeniyle yakın takip, medikal tedavi ve bölgesel amfoterisin B irrigasyonu tercih edildi.

Mukormikozisinin vasküler obstrüksiyon oluşturması nedeniyle ilaçların etkilenen dokulara ulaşmasında zorluk yaşanabilmektedir. Bu nedenle cerrahi ve sistemik tedavinin yanısıra ilgili enfekte alanların lokal olarak amfoterisin B ile irrigasyonu tedavide kullanılmaktadır. Seif ve ark.¹⁹ 7 mukormikoz olgusuna sistemik tedavi ve cerrahinin yanısıra lokal amfoterisin B irrigasyonu uygulamış, 6 hastada fungal progresyonun durduğu veya regrese olduğunu, sadece 1 hastada ekzenterasyon yapıldığını bildirmişlerdir. Kaya ve ark.’nın²⁰ çok merkezli çalışmasında diğer standart tedavi uygulamaları yanında 4 hastaya lokal olarak amfoterisin B ile irrigasyon yapıldığını, ancak bu hastaların tümünün kaybedildiğini bildirilmiştir. Songu ve ark.’nın²¹ yayınladığı 3 olguluk seride sistemik tedavi yanısıra debridman ve lokal amfoterisin B irrigasyonu uygulanmış, fungal enfeksiyon yayılımı başarıyla durdurulmuş ve hiçbir hastada ekzenterasyon gerekmemiştir. Konuk ve ark.’nın²² her ikisi de kaybedilen 2 olgusunda lokal irrigasyon yapılmadığı; Özay ve ark.’nın²³ 2 olgusundan birinde ise lokal irrigasyonun kullanıldığı bildirilmektedir. Çalışmamızda dört hastanın üçüne lokal amfoterisin B ile irrigasyon uygulandı. Lokal irrigasyon bir hastada ekzenterasyon sonrası sokete doğrudan uygulanarak soketin iyileşmesinde etkili olurken, diğer iki hastada ise maksiller sinüs yoluyla uygulanmış ve orbita enfeksiyonun kaybolmasına katkıda bulunmuştur.

Mukormikozis gibi yüksek mortaliteli bir enfeksiyonun orbitayı tutması halinde ekzenterasyon kararının verilmesi gerekebilmektedir. Bu zor kararın verilmesinde hastanın görsel potansiyeli kadar hastalığın diğer dokulara olan uzanım yoğunluğu ve oluşturduğu hayati tehdit de dikkate alınmalıdır. Globun korunması planlandığında sistemik tedavi ve lokal debridmana ek olarak irrigasyon şeklinde lokal antifungal tedavi uygulanabilir. Lokal olarak dokulara antifungal ajanın ulaştırılması faydalı olmakla beraber, hastaların genel durumu, hastalığın seyri ve tedaviye yanıt yakından izlenmeli ve hayatı tehdit eder şekilde enfeksiyonun ilerlemesi halinde ekzenterasyondan kaçınılmamalıdır.

Konsept: Şeyda Karadeniz Uğurlu, Sedat Selim, Aylin Kopar, Murat Songu Dizayn: Şeyda Karadeniz Uğurlu, Sedat Selim, Aylin Kopar, Murat Songu Veri Toplama veya İşleme: Sedat Selim Analiz veya Yorumlama: Şeyda Karadeniz Uğurlu Literatür Arama: Sedat Selim Yazan: Şeyda Karadeniz Uğurlu, Sedat Selim Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir. Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıklarını bildirmişlerdir