ÖZET

Tartışma:

Bu çalışma, pterjiyum eksizyonu sonrası topikal siklosporin A %0,05 kullanımının pterjiyum nüksünü önlemede etkin ve güvenilir olduğunu göstermektedir.

Sonuçlar:

Topikal siklosporin A %0,05 ile tedavi edilen grupta 2 (%10,0) hastada, kontrol grubunda ise 8 (%40,0) hastada nüks görüldü. İki grup arasındaki bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p=0,028). Kontrol grubunun nüks görülme rölatif riski tedavi grubundan 2 (%95 Cl: 1,16-3,42) kat fazla olarak saptandı. Tedavi grubunda 2 hastada nüks görülmüş olup ortalama nüks süresi 7,50±0,7 ay; kontrol grubunda ise 8 hastada nüks görülmüş olup ortalama süre 4,25±1,03 ay olarak saptandı. Tedavi grubunda bir yıllık nükssüz sağkalım hızı % 87,5±8,3, ortalama nükssüz sağkalım süresi 11,50±0,33 ay; kontrol grubunda ise aynı değerler sırasıyla %60,0±11,0, 8,90±0,86 ay olarak bulundu. Nükssüz sağkalım süreleri arasında anlamlı farklılık görüldü (Log rank: 5,74; p: 0,017; p<0,05).

Gereç ve Yöntem

Haziran 2008-Mayıs 2009 tarihleri arasında primer nazal pterjiyum tanısı alan 40 hasta çalıflmaya dahil edildi. Yirmi hasta tedavi grubu, di¤er 20 hasta kontrol grubu olacak flekilde iki gruba ayrıldı. Yara yeri epitelizasyonu tamamlandıktan sonra postoperatif 7. gün, tedavi grubuna günde 2 kez topikal siklosporin A % 0,05 bafllandı. Kornea üzerinde 0,5 mm’den fazla fibrovasküler büyüme nüks olarak de¤erlendirildi. ‹statistiksel analizler için NCSS 2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı

Amaç:

Primer pterjiyum cerrahisinden sonra pterjiyum nüksünü önlemek için postoperatif topikal siklosporin A %0,05 (Restasis®, Allergan Pharmaceutical) kullanımının etkinliğini ve güvenilirliğini araştırmak.

Giriş

Pterjiyum, konjonktivanın kornea üzerine fibrovasküler uzanım göstermesi ile karakterize, dejeneratif ve proliferatif bir oküler yüzey hastalığıdır. Tabanı bulber konjonktivada, tepesi korneada olan bir üçgen şeklinde ve daima interpalpebral aralıkta izlenir. Çoğunlukla nazal yerleşimlidir ve horizontal uzanma eğilimindedir, ancak bazen hem nazal hem temporalde veya yalnız temporalde de görülebilir (1). Etyopatogenezi halen tam olarak aydınlatılamayan pterjiyumun sıcak, güneşli ve tropikal ülkelerde görülme sıklığı diğer bölgelerle karşılaştırıldığında çok daha fazladır. Ekvatorun 37 derece kuzeyi ve güneyinde kalan bölgeleri içine alan bir "pterjiyum kuşağı" ndan bahsedilmektedir (2). Pterjiyumun görülme sıklığı yaşla birlikte artar (3,4). Bildirilen diğer etyolojik faktörler arasında lakrimal yetersizlik, mikrobik veya viral enfeksiyonlar, büyüme faktörleri, kalıtım ve hücresel immünite yer almaktadır (5-10).

Pterjiyumun tedavisi daima cerrahidir (1). Nüks, pterjiyum cerrahisi sonrası en sık görülen komplikasyondur. Çıplak sklera tekniği, basit konjonktival kapama gibi klasik teknikleri modifiye etme ve bu metotlara alternatif teknikler geliştirme arayışı, pterjiyum tedavisindeki en büyük problem olan nüks gelişmesini önlemeye yöneliktir. Konjonktival flep kaydırma, konjonktival otogreft, konjonktival limbal otogreft, amniyotik membran transplantasyonu, lamellar keratoplasti, excimer lazer ve cerrahi tedavilerle kombine uygulanan intraoperatif ya da postoperatif mitomisin C, intraoperatif 5-florourasil, thiotepa, radyoterapi gibi tedaviler yeni cerrahi teknikler arasındadır (11-18).

Bir mantardan izole edilen siklosporin A (CsA), yardımcı ve sitotoksik T lenfositlerin etkisini ve sitokin sentezini inhibe ederek immünsupresif ve antiinflamatuvar etkiye neden olur (19). Siklosporin A, psöriazis, romatoid artrit gibi inflamatuvar hastalıklarda, organ reddini önlemek için transplantasyonlarda immunsupresif ajan olarak kullanılmaktadır (20). Topikal CsA, vernal keratokonjonktivit, kornea ülseri, herpetik stromal keratit, keratoplasti gibi birçok oküler yüzey patolojisinde kullanılmaktadır (21-24).

Bu çalışmanın amacı, konjonktival otogreft tekniği ile ameliyat olmuş primer pterjiyumu olan hastalarda topikal CsA kullanımının etkinliğini araştırmak ve pterjiyum nüksü insidansını tedavi ve kontrol grupları arasında karşılaştırmaktır.

Gereç ve Yöntem

Haziran 2008-Mayıs 2009 tarihleri arasında primer nazal pterjiyum tanısı alan 40 hasta çalışma kapsamına alındı. Hastalara preoperatif detaylı oftalmolojik muayene yapıldı. Korneaya 2 mm’den daha fazla invaze olan, primer, hiperemik nazal pterjiyumu olan hastalar çalışmaya dahil edildi. Nüks ya da atrofik pterjiyumu olanlar; sistemik hastalığı, kapak ya da oküler hastalığı bulunanlar; sistemik ya da topikal tedavi alanlar çalışma kapsamı dışında bırakıldı.

Hastalar aynı cerrah tarafından konjonktival otogreft tekniği ile ameliyat edildi. Tüm hastalara da uygun saha temizliğini takiben kapak ekartörü yerleştirildi, topikal anestezik (%0,5 proparacain hidroklorür, Alcaine®) damlatıldı. Ameliyata pterjiyumun eksizyonu ile başlandı. Pterjiyum dokusuna subkonjonktival lokal anestezik (lidokain hidroklorür +%2 epinefrin, Jetokain®) enjekte edildi. Daha sonra pterjiyumun başı bisturi (Beaver No. 64) bıçağı ile korneadan diseke edilerek ayrıldı. Pterjiyum başı diseke edildikten sonra pterjiyum gövdesi, altındaki skleral yataktan disseke edildi. Bundan sonra pterjiyum dokusu devamlılık gösterdiği bulber konjonktivadan Westcott tenotomi makasıyla eksize edildi. Islak saha koteriyle hemostaz sağlandıktan sonra korneal ve limbal yüzey bisturi ile kazınarak ya da elmas burr ile düzeltilmeye çalışıldı. Aynı gözün superior temporal kadranından konjonktivanın diseksiyonunu kolaylaştırmak için subkonjonktival alana insulin iğnesiyle lidokain hidroklorür +%2 epinefrin (Jetokain®) verildi. Skleral açıklığı örtecek büyüklükteki konjonktival doku, Tenon kapsülü ve limbal dokuyu içermeyecek şekilde künt diseksiyonla ayrılıp eksize edildi. Alınan konjonktiva grefti, anatomik uzanım doğrultusu değiştirilmeden, epitel yüz üste, limbal taraf limbusa gelecek şekilde açık sklera dokusu üzerine kaydırıldı. Greft 8/0 Vicryl® ile çevre konjonktivaya, bir miktar episkleradan da geçecek şekilde sütüre edildi.

Ameliyattan sonra, bütün gözler 24 saat kapatıldı. Postoperatif 1. günden itibaren tüm hastalar 1 ay boyunca günde dört kez topikal antibiyotik (Ofloksasin %3, Exocin®), topikal steroid (Florometolon %0,1, FML®) ve suni gözyaşı (Polivinil Alkol+Povidon, Refresh®) ile tedavi edildi. Hastalar cerrahiden sonra 1., 7., 15. ve 30. gün muayene edildi. Daha sonra aylık takibe alındı. Hastaların maksimum takip süresi 12 (6-12) aydı.

Pterjiyum cerrahisi geçiren 40 hasta; 20 hasta tedavi grubu ve diğer 20 hasta kontrol grubu olacak şekilde iki gruba ayrıldı. Gruplar arası hasta dağılımı yaş, cinsiyet ve çevresel faktörler gözönüne alınarak yapıldı. Yara yeri epitelizasyonu tamamlandıktan sonra postoperatif 7. gün, tedavi grubuna günde 2 kez topikal siklosporin A %0,05 (Restasis®, Allergan Pharmaceutical) başlandı. Tedaviye 6 ay devam edildi. Kontrol grubuna ilave tedavi yapılmadı. Kontrollerde pterjiyum nüksü, ortaya çıkan komplikasyonlar ve yan etkiler incelendi. Kornea üzerinde 0,5 mm’den fazla fibrovasküler büyüme nüks olarak değerlendirildi.

Çalışmamızda elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için NCSS 2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı.

Sonuçlar

Çalışmaya 40 hasta dahil edildi (20 hasta tedavi grubu, 20 hasta kontrol grubu). Hastaların ortalama yaşı; tedavi grubunda 52,9±10,73 (36-70) yıl, kontrol grubunda 52,75±10,79 (35-70) yıl idi. İki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark görülmedi (p<0,05). Hastaların ortalama takip süresi, tedavi grubunda 9,85±1,77 ay, kontrol grubunda 9,05±1,79 ay idi. Takip süresi açısından da iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p<0,05). Tedavi grubunda hastaların 10’u (%50,0) kadın, 10’u (%50,0) erkek; kontrol grubunda hastaların 12’si (%60,0) kadın, 8’i (%40,0) erkekti. Cinsiyet dağılımı açısından iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p<0,05) (Tablo 1).

Erken postoperatif dönemde iki grupta da ağrı, fotofobi, lakrimasyon, gözde yabancı cisim hissi görüldü.

Topikal siklosporin A %0,05 ile tedavi edilen 20 hastanın 2’sinde (%10,0) pterjiyum nüksü görüldü. Postoperatif tedavi uygulanmayan kontrol grubunda ise 8 (%40,0) hastada pterjiyumun nüks ettiği görüldü (Şekil 1). İki grup arasındaki bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p=0,028) (Tablo 2). Tedavi grubunda nüks anlamlı olarak düşüktü. Kontrol grubunun nüks görülme relatif riski tedavi grubundan 2 (%95 Cl: 1,16-3,42) kat fazla olarak saptandı.

Tedavi grubunda 2 hastada nüks görülmüş olup ortalama nüks süresi 7,50±0,7 ay; kontrol grubunda ise 8 hastada nüks görülmüş olup ortalama süre 4,25±1,03 ay olarak saptandı (Tablo 3). Tedavi grubunda sadece 2 hastada nüks görüldüğünden gruplar arasında süreler açısından istatistiksel olarak değerlendirme yapılamadı.

İncelenen 40 hasta 6 ay ile 12 ay arası takip edildi, takip süresinin medyanı 9 ay olarak saptandı. Tedavi grubunda bir yıllık nükssüz sağkalım hızı %87,5±8,3; kontrol grubunda ise bir yıllık nükssüz sağkalım hızının %60,0±11,0 olduğu görüldü.

Tedavi grubunda 18 hastada (%90) nüks gözlenmediği, 2 hastada nüks gözlendiği, ortalama nükssüz sağkalım süresinin 11,50±0,33 ay olduğu anlaşıldı. Kontrol grubunda ise 12 hastada (%60) nüks gözlenmediği, 8 hastada nüks gözlendiği, ortalama nükssüz sağkalım süresinin 8,90±0,86 ay olduğu anlaşıldı. Nükssüz sağkalım süreleri arasında anlamlı farklılık görülmektedir (Log rank: 5,74; p:0,017; p<0,05) (Şekil 2).

Tartışma

Ülkemizin, mevcut iklim koşulları ve çevresel özellikleri bakımından pterjiyum etyopatogenezinde etkili olduğu düşünülen birçok faktörü barındırması nedeniyle pterjiyum, kliniklerimizde sıklıkla rastlanan önemli bir oküler yüzey hastalığıdır. Pterjiyum tedavisinde günümüzdeki rutin yaklaşım cerrahi ile lezyonun eksizyonudur. Operasyon sonrasında hedeflenen, hastanın kızarıklık, sulanma, yanma, batma gibi spesifik olmayan şikayetlerini gidermek, kozmetik olarak kabul edilebilir bir görünüm kazandırmak, görme kalitesini yükseltmek, bakış kısıtlılığı ve diplopi gibi ileri evre komplikasyonlarını düzeltmektir. Başarılı bir pterjiyum cerrahisinin ana hedeflerinden biri de nüksün önlenmesidir. Günümüze kadar nüksle başa çıkabilmenin yollarını bulmak amacıyla çok farklı cerrahi yaklaşımların ortaya konmasına ve mevcut metotların geliştirilmesine rağmen bu konudaki başarı halen kısıtlı kalmaktadır (25). Pterjiyum nüksünde rol oynayan faktörlerin tam olarak bilinememesi ve nüksün kişisel ve çevresel birçok etkenle ilişkili olması, aynı cerrahi teknikle çok farklı sonuçlar alınmasına neden olmaktadır.

Literatürdeki konuyla ilgili son yirmi yılda yapılan çalışmalar incelendiğinde, pterjiyum cerrahisi sonrası görülen nüks oranlarının %0 ile %88 arasında değiştiğini görmekteyiz. Pterjiyum tedavisinde çeşitli cerrahi tekniklerin yanında, yardımcı tedavi yöntemlerinin kullanılması da söz konusudur. Bunlar arasında en sık kullanılan mitomisin C’dir (15). Bu antimetabolit, hücrede DNA sentezini inhibe ederek mitozu ve hücre bölünmesini engeller. Pterjiyum cerrahisinde, subkonjonktival doku proliferasyonuna ve fibrozise neden olan fibroblastik aktiviteyi durdurmak amacıyla kullanılmaktadır. İntraoperatif ya da postoperatif mitomisin C kullanılan pterjiyum eksizyonları ile ilgili yayınlara bakıldığında, nüks oranlarının çok farklı olduğu göze çarpmaktadır. Bazı uygulamalarda nüks oranı %0’lara kadar düşerken (26,27) özellikle çıplak sklera tekniği uygulandığında %40’lara ulaştığını görmekteyiz (28,29).

Pirimidin analoğu olan 5-Florourasil, timidilat sentetazı inhibe ederek fibroblast proliferasyonunu engeller (16). Çıplak sklera üzerine uygulanan bu antimetabolit kullanımı ile ilgili olarak literatürde %11 ve %25 gibi değişen nüks oranları rapor edilmiştir (30). Mitomisin kadar olmasa da lokal irritan yan etkilerinin olması kullanabilirliğini kısıtlamaktadır.

Nitrojen mustardın analoğu olan thiotepa (Triethylene thiophosphoramide) alkilleyici bir ajandır (18). Hızlı çoğalan dokularda mitozu ve bölünmeyi inhibe eder. Pterjiyumun cerrahi olarak çıkarılmasından sonra damla formundan günde 4 kez, 6-8 hafta kullanılır. Bu uygulamadan sonra görülen nüks oranları en düşük %0, en yüksek %28 olarak bildirilmiştir (31,32). Thiotepa, alerjik reaksiyon ve lokal irritasyonların yanında göz kapaklarında siyah pigment depozitlerine ve cildin hiperpigmentasyonuna neden olduğu için günümüzde tercih edilmemektedir (18).

Radyoterapi, yüksek enerjili, beta emisyonlu radyoaktif maddelerin kullanıldığı tedavi şeklidir. Oluşan radyasyon, arteriollerin obliterasyonu ve fibroblast proliferayonunun baskılanması şeklinde bir etkiye neden olur (33). Literatürdeki rekürrens oranları %0 ve %50 arasındadır (33-36). Skleral nekroz, katarakt ve endoftalmi gibi nadir ancak ciddi komplikasyonları olan, pahalı ve ekipmana dayalı, zahmetli bir prosedürdür.

Cerrahinin yanında yardımcı olarak kullanılan bu tedavilerin, nüks oranını azalttığı düşünülse de bu tedavilerin palpebrada hiperpigmentasyon, sklera veya korneada ülser, sekonder glokom, katarakt, üveit, glob perforasyonu gibi ciddi komplikasyonlara yol açtığı bildirilmektedir (32).

CsA, Torulopsis inflatum Gans. adlı bir mantardan izole edilen 11 aminoasidli bir peptiddir. Hücre içi sitokin sentezini inhibe eder (özellikle IL-2, IL-3, IL-4, G-CSF ve TNF). Aynı zamanda yardımcı ve sitotoksik T lenfositlerinin etkisini de inhibe eder ve dolayısıyla immün yanıtın efferent evresini etkiler.

Ayrıca CsA, proinflamatuvar sitokinlerin yapımını da azaltarak antiinflamatuvar bir etki de gösterir. Mast hücrelerinden mediatör salınımının ve sitokin kaskadının inhibisyonuyla alerjik reaksiyonu da iyileştirir (19). Topikal CsA’nın kornea greftindeki kullanımına ait 1985’teki ilk yayından itibaren (37), oküler yüzeyin birçok inflamatuvar veya immunolojik patolojilerinde, keratokonjonktivitis siccada, kornea ülserlerinde topikal CsA kullanımıyla ilgili birçok çalışma yapılmıştır (38-40).

Bazı çalışmalarda pterjiyumun etyolojik faktörleri arasında inflamasyon ve immünite tanımlanmıştır (10,41-43). Beden ve arkadaşları, eksize edilen pterjiyumun epitel ve subepitel dokusunda T-CD4 ve T-CD8 lenfositlerinde anlamlı bir infiltrasyon ve HLA DR ekspresyonunda bir artış gözlemlemişlerdir (42). Pinkerton ve arkadaşları (10) ve Joachim-Velogianni ve arkadaşları (43), pterjiyum etyolojisinde immunitenin oynadığı role ait benzer sonuçlar bildirmişlerdir.

Bu sonuçlara rağmen, pterjiyum tedavisinde topikal CsA’nın etkinliğine dair çok az sayıda çalışma yayınlanmıştır. Bu çalışmalardan birinde Wu ve Chen (44), pterjiyumu olan 50 hastada postoperatif nükslerin önlenmesinde CsA’nın ve thiotepanın etkinliğini karşılaştırmıştır. On aylık bir takipten sonra, nüks oranı CsA kullanılan grupta %5 ve thiotepa kullanılan grupta %10 bulunmuştur. Yakın zamandaki bir başka çalışmada, Hercules ve arkadaşları (45), CsA %0,05’in Tenon kapsülü kültüründe fibroblast proliferasyonunu inhibe ettiğini göstermişlerdir.

Bizim çalışmamızda topikal CsA ile tedavi edilen grupta pterjiyum nüksü %10,0, kontrol grubunda %40,0 bulunmuştur. Tedavi grubunda nüksün azalması istatistiksel olarak anlamlıdır. CsA kullanılan hastalarda, damlatma sonrasında geçici yanma şikayeti haricinde ciddi bir komplikasyon görülmemiştir. Yayınlarda da kuru göz tedavisinde kullanılan %0,05-0,2’lik topikal CsA’nın güvenli ve iyi tolere edilibilir bir tedavi olduğu bildirilmiştir (46-48).

Bu çalışma, primer pterjiyum eksizyonu sonrası topikal siklosporin A %0,05 kullanımının pterjiyum nüksünü önlemede etkin ve güvenilir olduğunu göstermektedir. Bunun yanında buradaki örneklem boyutunun küçük olması nedeniyle, bu sonuçlar daha fazla sayıda hastanın yer aldığı ve daha uzun sürede gerçekleştirilen çalışmalar ile teyit edilmelidir.