ÖZET

Prematüre retinopatisi (PR) prematüre bebeklerde görülen, gelişmekte olan retina vasküler yapılanmasında patolojik gelişim ile seyreden ve prematür doğmuş bebeklerde görme kaybına neden olan vasküler hastalıktır. Prematüre retinopatisi multifaktoriyel bir hastalık olup mikrovasküler dejenerasyon ile başlayıp neovaskülarizasyona ilerleyerek çeşitli evreleri geçerek retina dekolmanına kadar gidebilir. Günümüzde PR tedavisinde uygulanmakta olan ablasyon tedavisi (kriyokoagülasyon ve/veya laserfotokoagülasyon) sınırlı etkili kalabilmektdir ve uzun vadede başarılı tedaviye rağmen geç komplikasyonlar gelişebilmektedir. Prematüre retinopatisinin patofizyolojisinden yola çıkarak daha az destüktif ve bugüne kadar kullanılan tedavi yöntemlerinden daha güvenilir tedavi yöntemleri aranmakta ve geliştirilmektedir. Anti VEGF (vasküler endotelyal büyüme faktörü) tedavisi ümit vaad edicidir. Bunun yanında nutritif ω-3 lipid destek tedavisi ümit vericidir. Hedef, prematüre retinopatisine neden olan ve patolojik retinal anjiogenezin gelişmesinde involve olan regülatör faktörleri belirlemek ve PR destruktif tedavi evresini engelleyecek yeni preventif tedavi yaklaşımları geliştirmektir.

Giriş

Prematüre retinopatisi gelişmiş ülkelerde çocukluk çağının önemli körlük nedenidir.1 PR ilk kez “TERRY” tarafından 1942’de “İmmatür retinada gelişen, proliferatif vitreoretinopati” ve “Retrolental Fibroplazi” olarak tarif edilmiştir.2 PR nin oksijen ile ilişkisi 1951 de Chambell tarafından, daha sonra patofizyolojik anlamda 1954 yılında Ashton ve ark. tarfından ele alınmıştır ve PR immatür/ prematür infantları etkileyen, patolojik düzeyde retinal vaskülarizasyon, lokal iskemi ile seyreden ve tam körlükle sonuçlanabilen vasküler hastalık olarak tanımlanmıştır.3,4 Prematüre retinopatisi mulitifaktöryel bir hastalık olmakla birlikte düşük doğum ağırlığı, PR' de düşün doğum haftası ve oksijen disregülasyonu en önemli risk faktörlerini oluşturmaktadır.5 Uluslararası geçerli olan etkin tarama, sınıflandırma ve tedavi kriterlerinin uygulanmasına rağmen, daha küçük ve daha düşük doğum ağrılıklı bebeklerin yaşatılır hale gelmesi ve arka kutup yerleşimli agresif prematüre retinopatisi vakalarının artmasıyla mevcut olan destruktif tedavi yöntemleri tatmin edici olmamaktadır.6,7 Bu anlamda Hedef PR sinin patofizyolojisini açıklayan, prematüre retinopatisine neden olan ve patolojik retinal anjiogenezin gelişmesinde involve olan regülatör faktörleri belirlemek ve PR destruktif tedavi evresini engelleyecek yeni preventif tedavi yaklaşımları geliştirmektir.8 

Patofizyoloji

Retinal damarlar anne karnında 16. gestasyonal haftada gelişmeye başlar, 36. gestasyonel haftada nazal ora serrataya ve 40. gestasyonel haftada temporal ora serrataya ulaşır. Prematür infantlarda periferik retina avaskülerdir.9 Retinal vasküler gelişim iki fazda gerçekleşir. Erken faz: vaskülogenez ve geç faz: anjiogenez. Vaskülogenez 5-21 gestasyonel haftalarda gerçekleşirken bu dönemde hyaloid arterden köken alan primitif, mezenşimal spindle hücreler (astrosit, angioblast) fetal sinir lifi tabakasını işgal ederek “sentrifugal” ora serrataya doğru göç ederler ve bu göç sırasında endotel hücrelerine farklılaşarak pritif vasküler yapıyı oluştururlar.10 Retinal vasküler gelişim çeşitli hayvan modellerinde incelenmiştir.11-14 Vakülogenezde oluşan primitif vasküler yapı hayvan modelinde detaylı ve güvenilir incelenmiş ve gösterilmiştir.15 Vaskülogenes hipoksiden bağımsız, VEGF ve diğer sitokinlerin (tümör nekroz faktörü (TNF), interlökinler (IL) gibi) salınımına bağlı gerçekleşir. Vaskülogenezden anjiogeneze geçiş içiçe gerçekleşmektedir. Anjiogenez 18-40. gestasyonel haftalarda gerçekleşirken santral retinada kapiller yüzeyel - derin pleksusun ve periferik kapiller oluşumu görülür ve fotoreseptör aktivasyonu ile nöral doku gelişimi fizyolojik hipoksiye ve VEGF, IGF-I (insulin-like growth faktor-I), angiopoetin, Tie-2 gibi anjiojenik faktörlerlerin fizyolojik düzeyde salgılanmasına neden olur.11 Retinal anjiogenes C57Bl/6 fare retinal anjiyogenes modeli-normoksi koşullarında detaylı ve güvenilir gösterilmiştir.16 Normal in utero koşullarında kan satürasyonu % 70 ve parsiyel oksijen basıncı (PaO2) 30 mmHg dır. Anne karnında 3. trimesterde maternal/plasental kaynaklı IGF-I yüksektir ve bebekte oküler kaynaklı olan VEGF aktivasyonu sağlar. IGF-I in koruyucu ve düzenleyici etkisi önemlidir. IGF-I endotel proliferasyonu için gerekli olan VEGF endükte Akt ve ERK1/2 mitojen aktive protein kinaz kontrolü yapar, VEGF-bağımlı endotelyal gelişmeyi dengeler. p44/42 mitogen-activated protein kinase VEGF tarafından aktive edilir ve IGF-I reseptörünü regüle eder. Oda koşullarında kan satürasyonu %100 ve PaO2: 60-100 mmHg dır. Prematüre doğan bebek için bu koşullar relatif hiperoksi oluşturmaktadır.17-19

Yaşam savaşı veren prematür infant ek oksijen tedavisi/ mekanik ventilasyona tabi tutulduğunda prematüre bebek için yüksek oksiyen basıncı ve hiperoksi, oksijenin toksik etkisini beraberinde getirmektedir. Yüksek oksijen basıncı, relatif/ toksik hiperoksi, hiperkapni, cyclooxygenase (COX) aktivitesinin yüksek olması, prostaglandin, nitrik oksid (NO) gibi inflamatuvar ajanların seviyesinin yüksek olması, koroidal/ retinal kan akımının artmasına, kan akımı otoregülasyon gelişiminin baskılanmasına neden olmaktadır.20-22 Toksik oksijenin ektikisi ile Faz-I olarak tarif edilen vazoobliteratif faz gerçekleşir. Vazoobliterasyona yanıt olarak dokuda oluşan hipoksi Faz-II olarak adlandırılan neovaskülarizasyon ile seyreden vazoproliferatif fazı oluşturur. Faz-I ve Faz-II nin oluşumunda birçok faktörün yanında oksijen bağımlı faktör VEGF ve maternal kaynaklı Faktör IGF-I önemli rol oynamaktadır.18-19

Faz-I

Vazoobliyerasyonu kapsayan hiperoksinin belirleyici olduğu Faz-I 30-32. gestasyonel haftalarda gerçekleşmektedir. Faz-I hipoksik/ iskemik retinada vasküler vazoobliterasyonu içerir. Hiperoksiye yanıt olarak serbest radikaller, reaktif oksijen ürünleri (ROS) endotel hasarına neden olurlar. Reaktif oksijen ürünlerinin artışı ROS un peroksidasyon ürünlerinin özellikle tromboksan A2, platelelet-activating factor (PAF) ve lisofosfatik asid (LPA) gibi faktörlerin artmasına ve prematüre bebekte majör antioksidatif sistemde etkili ajanların (hemoksigenaz-I Cu-Zn süperoksid dismutaz, kaltalaz, vitamin C ve E ve glutadion peroksidaz gibi) azalmasına neden olmaktadır ve vasküler yapının hiperoksiye verdiği yanıt, vazokonstriksiyon ortaya çıkmaktadır. Hiperoksik ortamda vazoanijogenik faktörler (VEGF, eritropoetin, Hypoxia inducible factor (HIF) gibi) baskılanmaktadır. VEGF eksikliğinde vasküler endotelyal apoptosis artmaktadır. Vazokonstrisiyon ve Vazoobliterasyon sonucunda dokuda hipoksi ortaya çıkmaktadır.23,28

Oksijen bağımlı faktörlerin yanında Faz-I de maternal regüle faktörler IGF-I, IGFB3 (IGF-I bağlayan protein) , ω-3 lipidleri eksiktir ve vasküler yoğunluk gelişimi, vasküler dallanma gelişimi ve nöral retinal gelişim baskılanmıştır. Faz-I de oluşan oksijen bağımlı ve maternal regüle faktörlerin denge kaybı TNF-α gibi endotel/ sitotoksik faktörlerin çok fazla üretilmesine neden olmaktadır. Faz-I de vasküler yapılanma duraksamaktadır.29,30 Oksijen endükte retinopati (OIR) C57BL/6 fare modelinde hiperoksik ortamda PR nin Faz-I dönemi detaylı ve güvenilir incelenmiştir ve vasküler yapının vazokonstriksiyon ve vazoobliterasyon ile birlikte vasküler yapılanmanın duraksadığı gösterilmiştir.16 OIR modelinde fareye eksojen rekombinant IGF-I verildiğinde, IGF-I seviyesinin artmasına, kilo alımına, matürasyonun hızlanmasına ve OIR nin daha az gelişmesine neden olduğu gösterilmiştir. Farede elde edilen bu veriler IGF-I substitusyonu ile PR gelişimin baskılanabileceği fikri desteklenmişitir. Prematüre bebekte erken dönemde plazma frozen IGF-I infuzyonu verilmesi veya intravenöz rhIGF-I ve fhIGF-BP-3 rekombinant protein kompleksi vererek serum IGF-I in gestasyonel haftaya uygun olan in utero seviyesine arttırılması prospektif randomize klinik çalışmalarda planlanmıştır.31-33

OIR modelinde PR patofizyolojisinde semaphorinlerin hipoksi-hiperoksi geçiş döneminde rol oynadığı gösterilmiştir. Ekspresyonu nöroglial dokuda gerçekleşen semaphorinler retinal vasküler ve nöronal gelişimde önemli rol almakatadırlar. Özellikle klas 3 semaphorin (Sema3) endotelyal ve tümör hücre yaşamında, prolifrasyonunda, apoptosis ve migrasyonda anahtar regülatör olduğu kabul edilmektedir.34 Semaphorinlerin PR nin pathofizyolojisindeki önemi incelenmiştir. Hipoksiye yanıt olarak retinal nöronların, yeni damar ve hipoksik retinal dokuda neovaskülarizasyon oluşumunda kimyasal bariyer oluşturan Sema3 salgılandığı gösterilmiş.35 Sema3 rejenerasyonunda proinflamatuvar sitokin IL-1ß etkilidir. Nöron kaynaklı Sema3E OIR modelinde intravitreal enjekte edildiğinde ekstraretinal proliferasyon baskılanırken intraretinal normal vasküler rejenerasyon etkilenmemiştir. Bu bilgiler ışığında semaphorinlerin PR patofizyolojsinde önemli olduğu düşünülmektedir.36

Faz-II

Vazooblitere hipoksik/ iskemik retinada gerekli olan oksijen seviyelerine ve nutritif maddelere ulaşmak amaçlı metabolik eksikliği gidermek için 32-34. gestasyonel haftalarda PR vazoproliferativ evresi olarak tarif edilen Faz-II gelişmektedir.37 Oksijen endükte retinopati (OIR) C57BL/6 fare modelinde relatif hipoksik ortamda PR nin Faz-II dönemi detaylı ve güvenilir incelenmiştir.16,38 Faz-II de patolojik hipoksiye bağlı VEGF Eritropoetin, angiopotin, FBGF (fibroblast growth factor), PDGF (platelet derived growth factor) gibi anjiojenik faktörlerin salgılanması artmıştır.39 Hipoksik ortamda VEGF ve eritropoetin ekspresyonunu aktive eden HIF-1α/HIF-2α artmaktadır ve retinal neovaskülarizasyon desteklenmektedir. Weidemann ve ark. çalışmasında OIR modelinde astrosit kökenli VEGF sekresyonu daha çok HIF-2α tarafından regüle edildiği bildirilmektedir.40,41

Intermedier enerji metaboliti olan succinatın ve ATP metabolizmasında üretilen adenosinin anjiojenik faktörlerin ekspresyonunda önemli rol aldığı OIR hayvan modelinde gösterilmiştir.42 Succinat ve adenosin seviyeleri hipoksik ortamda artar, G-proteine bağlanarak GPR91 reseptörünü aktive ederek vazoproliferasyonu endüklerler.41,42 GPR91 reseptörünün ekspresyonu retinal ganglion hücreleri tarafından sağlanmaktadır ve GPR91, VEGF ve angiopoetin-1/ -2 gibi anjiojenik faktörlerinin ekspresyonunu desteklerken antianjiojenik trombospondin-1 ekspresyonunu baskılamaktadır. Hipoksi endükte nöronal metabolik değişikliklerin kontrolü, succinat gibi intermedier metabolitlerin regülasyonu, PR gibi iskemik doku hasarı içeren patolojilerde yeni tedavi gelişimleri için yol gösterici olabilir.43

PR Faz-II gelişiminde inflamatuvar mediatörleri önem kazanmıştır. PR gelişen gözlerde postnatal 0-3. günde sistemik interlökin (IL)-6 ve C-reaktif protein seviyelerinin yüksek, nörotrofin-4 ve IL-17 seviyelerinin düşük seyrettiği, postnatal 7-21. gün IL-18 seviyelerinin yüksek olduğu görülmüştür.44 PR olgularında intravitreal 27 sitokin seviyesi taranmış ve özellikle IL-6, IL-7, IL-10, IL-15, eotaksin, FBGF, granulocyte colony-stimulating factor, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, interferon-γ-inducible frotein-10, COX gibi faktörlerin seviyeleri yüksek bulunmuştur. Ayrıca COX-2’nin iskemik retinopatide Prostaglandin-2 üzerinden preretinal neovaskülarizasyonun gelişmesine katkıda bulunduğu gösterilmiştir.45-47

Dokosaheksaenoik asit (DHA) ve eikosapentaenoik asit (EPA) gibi ω-3 lipidlerinin trigliseridleri azaltma, nöral dokuyuda kapsayan sitoproteksiyon, oksidatif stres azaltma, inflamasyon baskılama gibi olumlu biyolojik yaptırımları olduğu bildirilmiştir.48,49 Vücutta en yüksek DHA konsantrasyonu retinada görülmüştür.50 Prematür/immatür doğan bebeklerde ω-3 lipid eksikliği bulunmaktadır ve DHA ve EPA substitusyonu ile görme keskinliğinin arttığı bildirilmiştir.51 ω-3 lipidlerinin PR ve OIR üzerinde olumlu etkileri gösterilmiştir. Fareler postnatal 1. günden itibaren ω-3 lipid desteği ile beslendiğinde oksijen endükte vazoobliterasyon ve vazoproliferasyonun azaldığı gözlemlenmiştir.52 ω-3 lipid desteği sitoprotektif ve anti-inflamatuvar metabolitlerin, özellikle TNF-α supresyonunu sağlayan nöroprotectinlerin ve resolvinlerin oluşumuna neden olmaktadır. Ayrıca DHA metaboliti olan 4-hydroxy-DHA nın VEGF ten bağımsız vazoproliferasyonu baskıladığı bildirilmiştir.53 Bu tür hayvan çalışmaları sayesinde , prematürlere ω-3 substitusyonu uygulandığında ciddi PR gelişiminin baskılandığı görülmüştür.54 DAH/EPA substitusyonu PR ye karşı koruyucu özellikleri taşısada, geniş klinik prospektif randomize çalışmalara halen ihtiyaç vardır.55

PR Faz-I döneminde materval/plasental kaynaklı IGF-I eksikliği PR gelişiminde etkinliğini gösterirken Faz-II de 34. gestasyonel haftada IGF-I seviyelerinin organ ve sistem matürasyonu ile arttığı tespit edilmiştir. Proliferatif retinopati, Faz-II PR, büyüme hormonu antagonisti ekpresyonuna sahip olan transjenik farede veya normal farede somatostatin analoğu verilerek büyüme hormonu salınımı baskılandığında, ciddi boyutlarda baskılanmıştır. Neovaskülarizasyonun büyüme hormonu (GH) etkisi ile baskılanması IGF-I in inhibisyonu ile gerçekleşir; sistemik IGF-I verildiğinde farede tekrar neovaskülarizasyon geliştiği gösterilmiştir. GH ve IGF-I inhibisyonu esnasında, hipoksi endükte VEGF üretiminin etkilenmemesi, fizyolojik koşullarda IGF-I etkisinin direk VEGF bağımlı olmadığını düşündürmektedir. PR fare modelinde IGF-I reseptör antagonisti verildiğinde VEGF seviyeleri etkilenmeksizin neovaskülarizasyonun baskılandığı görülmüştür.56,19

IGF-I retinal neovaskülarizasyonu kısmen VEGF in p44/42 MAPK aktivasyon kontrolü ile regüle etmektedir. Bu etkileşim IGF-I ve VEGF reseptörleri arasında hiyerarşik etkileşim düzenin belirtisidir. VEGF endükte vazoproliferasyon için gerekli olan VEGF stimulasyonu IGF-I reseptör etkisi ile gerçekleşir.

Bu çalışmalar IGF-I in kontrol edici güce sahip olduğunu VEGF tek başına retinal anjiogenesi indükleyemiyeceğini düşündürmektedir.56,57

PR de genetik yatkınlık özellikle VEGF, IGF-I reseptörü, Norrie hastalığı, angiopoetin-2, TNF-α gibi faktörlerde genetik polimorfizm ve PR ile ilişkisi incelenmiş ve VEGF-634G/C polimorfizm PR ile ilşkili bulunmuştur. Diğer faktörlerde PR ile bir asosiasyon görülmemiştir. Genetik polimorfizmin ve/veya genitik mutasyonların PR gelişiminde önemli rol oynadığı düşünülmedir ve çalışmalar genetik polimorfizm ve candidate gene arayışları sürmektedir.58-64

Sonuç

Prematüre retinopatisi takibi için halen uluslararası geçerli olan tarama kriterleri uygulanmakta ve göz muayeneleri 1500g altı doğum ağırlığı veya 32 ve altında gestasyonel haftada doğan tüm bebeklerde uyglanmaktadır.65-67 PR tedavisinde uygulanmakta olan ablasyon tedavisi altın standart oluşturmaktadır.6 Prematüre retinopatisinin ilerlemesi engellenememiş olgularda skleral çökertme, vitrektomi gibi cerrahi tedavi yöntemleri uygulanmaktadır.68

Bebeğin PR geliştirme profilini daha erken saptamak için yeni PR takip protokol çalışmaları sürdürülmektedir.69-72 Halen "off-label" statüsünü koruyan anti-VEGF ajan bevacizumabın kullanıldığı ve ROP olgu serilerinde uygulanıp ümitlendirici sonuçlar elde edilen çalışmaların yanında BEAT-ROP çalışmasının ilk verilerine göre PR Evre3 Zon-1 olgularında bevacizumab tedavisi laser fotokoagülasyona göre daha üstün gibi görünmektedir.73 Ancak anti-VEGF uygulamasının yeni gelişen göz ve bünyede uzun vadede özellikle nörovasküler gelişimde güvenilirliğinin ve etkinliğinin kanıtlanması gerekmektedir.74-76 Intravitreal anti-VEGF tedavisinin yanında farmakolojik tedavi olarak IGF-1 ve/veya ω3-yağ asitlerinin sistemik olarak verilmesi düşünülmekte ve etki/yan etki profili analizleri için prospektif randomize çalışmalar sürdürülmektedir (Clinical Trials Identifier NCT01096784, Insulin-Like Growth Factor I (IGF-I) in the Prevention of Complications of Preterm Birth, Faz II, Faz III çalışması), (Evaluation of Omegaven™ Parenteral Nutrition in Patients With TPN-Induced Cholestasis, Use of Omega-3 Fat Emulsion (Omegaven) in Infants With Parenteral Nutrition Associated Liver Disease, Parenteral Nutrition Associated Liver Disease: Early Markers and Therapy With Enteral Omega-3 Supplementation, NCT00826020, Faz II çalışmsı). Hedef PR nin patofizyolojisine yönelik çalışmalardan edinilen bilgiler ışığında PR için preventif yöntemler geliştirmektir.